Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei den nachfolgenden Ausführungen ist zu beachten:  Die Atherosklerose darf nicht als Systemerkrankung verstanden werden, da die Ausprägung sehr unterschiedlich ist und bestimmte anatomische Regionen (z. B. Arteria thoracica interna (A. mammaria)) praktisch immer ausgespart werden.

Kleine Läsionen (Verletzung), die bereits im jugendlichen Alter in der Arterienwand vorliegen können, bilden den symptomfreien Anfang der Atherosklerose.

An erster Stelle steht ein Endothelzellschaden (sogenannte endotheliale Dysfunktion; Endothel = zum Gefäßlumen hin gerichteten Zellen der innersten Wandschicht) durch ein erhöhtes Angebot an oxidiertem LDL, (Low Density Lipoprotein; deutsch: Lipoprotein niederer Dichte) insbesondere durch kleine, dichte LDL-Partikel ("small dense LDL"). Die weiteren Schritte der Atherogenese (Entstehung der Arterienverkalkung) sind:

• Anlagerung von Monozyten (gehören zu den weißen Blutkörperchen; Vorläufer der Makrophagen, die als „Fresszellen“ eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen) und Thrombozyten (Blutplättchen; Blutbestandteile, die zur Gerinnung des Blutes wichtig sind) an das dysfunktionale Endothel (Zellschicht an der Innenseite der Blutgefäße mit gestörter Funktion)
• Einwanderung von Monozyten und Thrombozyten in die Intima (innerste Schicht der Gefäßwand)
• Monozyten werden zu Makrophagen und nehmen LDL-Partikel auf
• Aus den Makrophagen entstehen Schaumzellen (foam-cells), die sich in Intima und Media (mittlere Schicht der Arterien, je nach Gefäßtyp, aus einer mehr oder weniger ausgeprägten Muskelschicht bestehend) einlagern und zu Entzündungsreaktionen führen (→ Fettstreifen; fatty streaks)
• Endothelzellen und Monozyten produzieren vermehrt Zytokine und Wachstumsfaktoren (→ Proliferation von glatten Muskelzellen der Media)
• Migration der glatten Muskelzellen in die Intima und Synthese von Kollagen und Proteoglykane (extrazelluläre Matrix; Extrazellularmatrix, Interzellularsubstanz, EZM, ECM) führt zur Entstehung fibröser Plaques (krankhafte Ablagerungen an den Gefäßwänden).
• Untergang von Schaumzellen in den fibrösen Plaques (→ Freisetzung von Lipiden und Cholesterin); durch Ca2+-Einlagerung entstehen Cholesterinkristalle
• Die Media ist im Endstadium von dem oben genannten Prozess komplett betroffen und verliert damit seine Elastizität

Besonders gefährlich sind instabile Plaques, deren Ruptur zu einem akuten Gefäßverschluss führen kann (z. B. Myokardinfarkt/Herzinfarkt). 

In der Pathogenese steht aktuell die Adventitia (Gewebe, welches das Gefäß nach außen hin umgibt) im Mittelpunkt der Forschung. Dieses ist sinnvoll, weil nur so der differenzielle Befall einzelner Stromgebiete verständlich wird. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt in der Atherosklerose-Forschung ist die Untersuchung mikrobiologischer Ursachen einer Atherosklerose.
Fragen die nach Antworten suchen sind: Was bewirkt eine Infektion mit den Vasa vasorum (kleinste Arterien und Venen, die man in der Wand größerer Blutgefäße findet) und warum werden sie geschädigt? Warum werden bei einer lokalisierten Infektion fokusferne Gefäße wie die Aorta (Hauptschlagader) betroffen? Wie können Umweltnoxen, Infektionen und andere Faktoren denselben Schädigungsmechanismus auslösen [8]?

Haverich, Direktor der Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, in Hannover an der MHH, stellt die bisherige Lehrmeinung in Frage und vertritt die Ansicht, dass die Fettablagerungen, die sogenannten Plaques, nicht aus dem Blut kommen, sondern Überreste abgestorbener Zellen der Gefäßwand sind. Dieses sieht er verursacht durch Entzündungsreaktionen, die durch Viren, Bakterien und Feinstaub entstehen, die zum Verschluss der Vasa vasorum und damit zum Absterben der Tunica media (Media; mittlere Wandschicht eines Gefäßes/Muskelschicht) führen. Damit verliefe die Atherosklerose der Adventitia (Gewebe, welches das Gefäß nach außen hin umgibt) über die Außenwand der Arterien in die Media und Intima. Sie wäre so eine mikrovaskuläre Erkrankung der Adventitia und Plaques wären das Ergebnis von Reparaturprozessen des Immunsystems [10].
Hinweis dazu: Forscher der Oxford Universität haben herausgefunden, dass die Entzündungsreaktionen in den Blutgefäßen Auswirkungen auf das perivaskuläre ("um die Gefäße herum") Fettgewebes haben. Sie messen dieses mittels einer Variante der Computertomographie und bestimmen damit den „Fat attenuation index“ oder FAI. Im Gegensatz zum Koronarkalk-Index, der die Folge der Atherosklerose anzeigt, könnte der FAI frühe Schädigungen erkennen [12].

Ein Konsensuspapier der Europäischen Arteriosklerose-Gesellschaft weist darauf hin, dass das „low density lipoprotein“ (LDL) und weitere cholesterinhaltige Lipoproteine direkt an der Entstehung und dem Fortschreiten der Atherosklerose beteiligt ist. Des Weiteren geben die Autoren zu bedenken, dass die experimentell induzierte Erhöhung des Plasma-LDL und anderer apoB-haltiger Lipoproteine in allen untersuchten Säugetierspezies zur Gefäßverkalkung führe. Die Tatsache, dass eine LDL-Cholesterinsenkung, die durch die Medikation erreicht wird, proportional dem kardiovaskuläre Risiko ist, spricht für eine Kausalität [11].

Manifestation der peripheren Atherosklerose (modifiziert nach [13])

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Familiengeschichte – Koronare Herzkrankheit (KHK) oder Myokardinfarkt (Herzinfarkt) in enger Verwandtschaftsbeziehung (1. Grades) – insbesondere bei Erkrankung der Männer vor dem 55. Lebensjahr beziehungsweise bei Frauen vor dem 65. Lebensjahr
• Lebensalter – zunehmendes Alter
• Prämature Menopause (vorzeitige Menopause; vor dem 40. Lebensjahr) – signifikante Assoziation zwischen Koronare Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) sowie Insulten (Schlaganfälle): Risikoeinstieg bei Frauen mit weißer Hautfarbe um 28 % (Hazard Ratio [HR] 1,28), bei den Afroamerikanerinnen um 24% (HR 1,24) [19].

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Fehl- und Überernährung, z. B. zu hohe Kalorienzufuhr und fettreiche Ernährung (hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren)
  • Übermäßiger Konsum von rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege → Anstieg des biogenen Amins TMAO (Trimethylaminoxid) um das 3-Fache [16]; Patienten mit der höchsten Konzentrationen (oberstes Viertel) erkrankten oder starben in den Folgejahren 2,5-fach häufiger an Myokardinfarkt oder Apoplex [15]
    Hinweis: Das im roten Fleisch vorhandene Carnitin wird im Darm von Bakterien zu Trimethylamin verstoffwechselt, das nach der Resorption in der Leber in Trimethylaminoxid (TMAO) umgewandelt wird.
  • Übermäßiger Salzkonsum: Ein Anstieg der Natriumausscheidung von 1.000 mg (entspricht ca. 2,5 g Kochsalz) ging in einer Studie mit einem signifikant um 3 %, 4 % bzw. 4 % höheren Risiko für Karotisplaque (Plaque in der großen Halsschlagader), einem höheren CAC-Score (Coronary Artery Calcification) bzw. Koronarstenosen (Verengung von Herzkranzgefäßen) einher [22].
    Die WHO empfiehlt eine Höchstmenge von 5 g Kochsalz täglich für Erwachsene und 2 g täglich für Kinder.
    
  • Zuckergesüßte kohlensäurehaltige Getränke (≥ 1.000 ml/Woche); häufiger Koronarkalk (CAC-Score > 0) im Kardio-CT als bei vergleichbaren Personen, die auf Limonade weitgehend verzichten [9]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag) → Hypertriglyzeridämie (erhöhte Triglyzeridwerte im Blut)
  • Tabak (Rauchen [1, 2], Passivrauchen [7]) – Rauchen ist einer der zentralen Risikofaktoren für die Atherosklerose und damit für alle kardiovaskuläre Erkrankungen; Passivrauchen: Kinder, deren Eltern rauchen, haben im Erwachsenenalter ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von atherosklerotischer Plaque [7]
• Drogenkonsum
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana)? – Eine Langzeitstudie deutet darauf hin, dass nicht der Cannabiskonsum, sondern der Tabakrauch Hauptauslöser der Atherosklerose ist [14]
• Körperliche Aktivität
  
  • Bewegungsmangel
  • Intensiver Ausdauersport von „lifelong master endurance athletes“ (definiert als ≥ 8 h Cycling oder Triathlon bzw. ≥ 6 h Running pro Woche mit Beginn vor dem 30. Lebensjahr) versus Kontrollgruppe: Mindestens eine Plaque hatten 63 % der „lifelong athletes“, 57 % der „late-onset athletes“ und 50 % in der Kontrollgruppe [23].
• Psycho-soziale Situation
  
  • Psychische Belastung
  • Stress
• Schlafqualität
  • Schlafdauer: ≤ 6 Stunden versus 7-8 Stunden Schlaf (+27 % erhöhtes Risiko für die Bildung von Plaques an den Gefäßen) [17]
  • Unregelmäßiger Schlaf (unterschiedlich lang bzw. unterschiedliche Zeiten des Einschlafens) [20]:
    • Variation der Schlafdauer um mehr als 2 Stunden: 1,12-fach höhere Wahrscheinlichkeit von Plaques in der Halsschlagader und 1,91-mal häufiger anomale Resultate beim Knöchel-Arm-Index (< 0,9).
    • unregelmäßigen Einschlafzeiten, die im Wochenverlauf um mehr als 90 Minuten variierten: 1,43-mal häufiger hohe Calcium-Scores als diejenigen, die immer etwa um die gleiche Zeit (Variation < 30 Minuten) einschliefen.
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; vermehrtes Bauchfett wirkt stark atherogen und fördert inflammatorische Prozesse ("Entzündungsprozesse")
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.
  Für postmenopausale Frauen ist der Taille-Hüft-Quotient ein besserer Prädiktor für die subklinische Atherosklerose als Body-Mass-Index oder Taillenumfang [6]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
• Asthma bronchiale  – Personen mit persistierendem Asthma bronchiale haben ein fast doppelt so hohes Risiko für atherosklerotische Plaques in den Karotiden, wie Personen ohne Asthma [21]
• Depression
• Diabetes mellitus (Insulinresistenz)
• Hyperlipidämie/Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung) – Hypercholesterinämie; Hypertriglyzeridämie
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) – diese geht im Regelfall mit einem erhöhten Cholesterin-Serumspiegel einher; auch die latente (subklinische) Hypothyreose ist ein Risikofaktor für die Atherosklerose [3]
• Insomnie (Schlafstörungen) – aktigraphisch (nichtinvasives Verfahren zur Untersuchung menschlicher Aktivitäts- und Ruhezyklen) festgestellte Schlaffragmentierung (Weckreaktionen (Arousals) in Nicht-REM-Schlafphasen) korrelierte direkt und signifikant sowohl mit dem Kalk-Score im Herz-CT als auch mit der Zahl der Neutrophilen (neutrophile Granulozyten; spezialisierte Immunzellen, die zu den Leukozyten (weiße Blutkörperchen) gehören). Eine Mediationsanalyse konnte zeigen, dass Schlafunterbrechungen sich nicht direkt, sondern vermittelt durch den Neutrophilenanstieg auf den Kalk-Score auswirkten [18].
• Metabolisches Syndrom
• Osteoporose [4] – signifikanter Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit (KHK): dieses erklärt sich durch die Tatsache, dass die sogenannten Osteoklasten (Knochen-abbauende Zellen) – ebenso die Sklerose (Verkalkung) der Arterien stimulieren. 
• Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparates)
• Steatosis hepatis (Fettleber)
• Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation")/chronische Inflammation – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Apolipoprotein E – Genotyp 4 (ApoE4)
• CRP (C-reaktives Protein) bzw. hs-CRP (high-sensitivity (hochsensitives) CRP)
• Cholesterin – Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin
• Fibrinogen
• Hyperhomocysteinämie
• Lipoprotein (a)
• Nüchterninsulin
• Triglyceride

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Luftschadstoffe: Feinstaub

Weitere Ursachen

• Infektionen:
  
  • Chlamydia pneumonia
  • Cytomegalie-Virus (CMV) [5]
  • Porphyromonas gingivalis (Parodontitis-Keim)
• Chronische Infektionen – beispielsweise Urogenitaltrakt, Respirationstrakt

Das gleichzeitige Vorhandensein mehrerer Risiken/Ursachen potenziert das Atherosklerose-Risiko.

Literatur

1. Deutsches Krebsforschungszentrum. Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
2. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
3. Hak AE, Pols HA, Visser TJ et al.: Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000 (15. Februar); 132: 270-8
4. Nawroth P, Pirzer R, Fohr B, Schilling T, Ziegler R, Bierhaus A, Christian Kasperk C: Osteoporose und koronare Herzkrankheit – zwei Seiten der gleichen Münze? Osteoporosis and Cardiovascular Disease – Two Sides of the Same Coin? Medizinische Klinik Volume 98, Number 8, 437-446, doi: 10.1007/s00063-003-1283-8
5. Reinhardt B et al.: Human cytomegalovirus infection impairs endothelial cell chemotaxis by disturbing VEGF signaling and actin-polymerization. Cardiovasc Res (2014) doi: 10.1093/cvr/cvu204
6. Lee HJ et al.: Waist-to-hip ratio is better at predicting subclinical atherosclerosis than body mass index and waist circumference in postmenopausal women. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.12.015
7. West HW et al.: Exposure to parental smoking in childhood is associated with increased risk of carotid atherosclerotic plaque in adulthood: the cardiovascular risk in young Finns study. Circulation. 2015 Apr 7;131(14):1239-46. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013485. Epub 2015 Mar 23. 
8. Haverich A, Kreipe HH: Ursachenforschung Arteriosklerose: Warum wir die KHK nicht verstehen. Dtsch Arztebl 2016; 113(10): A-426 / B-358 / C-358 
9. Chun S et al.: Sugar-sweetened Carbonated Beverage Consumption and Coronary Artery Calcification in Asymptomatic Men and Women. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2016.03.018
10. Haverich A: A Surgeon’s View on the Pathogenesis of Atherosclerosis. Circulation. 2017;135:205-207. doi https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025407 Originally published January 16, 2017
11. Ference BA, Ginsburg HN, Graham I et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
12. Antonopoulos AS et al.: Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Science Translational Medicine 12 Jul 2017: Vol. 9, Issue 398, eaal2658 doi: 10.1126/scitranslmed.aal2658
13. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. European Heart Journal 2017; doi:10.1093/eurheartj/ehx095
14. Auer R et al.: Lifetime marijuana use and subclinical atherosclerosis: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Addiction Voume 113, Issue 5 May 2018 pages 845-856 https://doi.org/10.1111/add.14110
15. Tang WHW et al.: Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2013; 368:1575-1584 doi: 10.1056/NEJMoa1109400
16. Wang Z et al.: Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. European Heart Journal, ehy799, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy799 Published: 10 December 2018
17. Ordovás J et al.: Association of Sleep Duration and Quality With Subclinical Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology Volume 73, Issue 2, January 2019. http://www.onlinejacc.org/content/73/2/134.abstract
18. Vallat R et al.: Broken sleep predicts hardened blood vessels. PLOS Biology June 4, 2020 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000726
19. Freaney PM et al.: Premature Menopause and 10-Year Risk Prediction of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. Published online September 15, 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.3490
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23. De Bosscher R, Dausin C, Claus P et al.: Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023 Mar 6:ehad152. https://​doi.​org/​10.​1093/​eurheartj/​ehad152