Pregnenolon

Pregnenolon ist ein neuroaktives Steroid (hormonähnlicher Botenstoff) und ein zentrales Zwischenprodukt der Steroidbiosynthese (Bildung von Steroidhormonen). Es entsteht aus Cholesterin (Blutfett) durch die mitochondriale Cholesterin-Seitenketten-Spaltung (Umwandlung von Cholesterin in den Zellkraftwerken) über das Enzym CYP11A1 (Eiweißstoff CYP11A1) und dient als Ausgangssubstrat für die Synthese (Bildung) von Glucocorticoiden (Stresshormonen), Mineralocorticoiden (Salzhaushaltshormonen), Androgenen (männlichen Geschlechtshormonen), Estrogenen (weiblichen Geschlechtshormonen) und Progesteron (Gelbkörperhormon). In der klinischen Labordiagnostik (Laboruntersuchung) wird Pregnenolon vor allem als Spezialparameter im Rahmen eines multiparametrischen Steroidprofils (Untersuchung mehrerer Steroidhormone) zur Abklärung seltener Steroidbiosynthesestörungen (Störungen der Bildung von Steroidhormonen) eingesetzt.

Synonyme

• 3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on
• Pregn-5-en-3β-ol-20-on
• Δ5-Pregnenolon
• Steroidvorläufer

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• EDTA-Plasma oder Heparin-Plasma, sofern vom jeweiligen Labor validiert
• Gefrorenes Probenmaterial bei Versand in ein Speziallabor, abhängig von den präanalytischen Vorgaben des Labors

Vorbereitung des Patienten

• Morgendliche Blutentnahme empfohlen, insbesondere bei kombinierter Steroidanalytik
• Nüchternblutabnahme sinnvoll bei gleichzeitiger Bestimmung weiterer endokriner (hormoneller) oder metabolischer (stoffwechselbezogener) Parameter
• Zeitpunkt der Blutentnahme bei Frauen möglichst unter Berücksichtigung von Zyklusphase, Schwangerschaft, hormoneller Kontrazeption (hormoneller Verhütung) oder Hormontherapie dokumentieren
• Laufende Glucocorticoid-, Mineralocorticoid-, Sexualsteroid- oder Antiepileptika-Therapie (Behandlung mit Medikamenten gegen epileptische Anfälle) dokumentieren
• Bei ACTH-Stimulationstest standardisierte Blutentnahme vor und nach ACTH-Gabe gemäß Laborprotokoll

Störfaktoren

• Präanalytische Störfaktoren
  • Unzureichende Probenkühlung oder verzögerter Versand
  • Mehrfache Auftau- und Einfrierzyklen
  • Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen) und Lipämie (Fetttrübung), abhängig vom Messsystem
  • Falsches Probenmaterial oder fehlende Trennung von Serum/Plasma nach Zentrifugation (Trennung durch Schleudern)
  • Fehlende Angabe von Alter, Geschlecht, Zyklusphase, Schwangerschaft oder hormoneller Medikation (Einnahme von Hormonmedikamenten)
• Analytische und pharmakologische Störfaktoren
  • Immunoassays (antikörperbasierte Labortests) können durch Kreuzreaktionen (Mitreaktionen) mit strukturell verwandten Steroiden beeinflusst werden.
  • Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (Messverfahren zur genauen Stoffbestimmung) ist wegen höherer analytischer Spezifität (Messgenauigkeit für den gesuchten Stoff) gegenüber Immunoassays zu bevorzugen.
  • Exogene Glucocorticoide (von außen zugeführte Stresshormone) können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (Regelkreis zwischen Zwischenhirn, Hirnanhangsdrüse und Nebennierenrinde) supprimieren und dadurch Pregnenolon sowie nachgeschaltete Steroide vermindern.
  • ACTH-Gabe kann Pregnenolon stimulieren; deshalb sind basale und stimulierte Werte getrennt zu interpretieren.
  • Antiepileptika, Steroidbiosynthese-Inhibitoren (Hemmstoffe der Steroidhormonbildung) und hormonelle Therapien können Steroidprofile verändern.
  • Exogene Pregnenolon-Einnahme kann die Messwerte verfälschen und muss vor der Befundinterpretation dokumentiert werden.

Methode

• Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie, bevorzugt im Rahmen eines multiparametrischen Steroidprofils
• Immunoassay nur eingeschränkt geeignet, da methodenspezifische Kreuzreaktionen und Unterschiede der Kalibration (Eichung des Messverfahrens) klinisch relevant sein können
• Bewertung immer mit alters-, geschlechts-, methoden- und laborbezogenen Referenzbereichen

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Diagnostik bei Verdacht auf seltene Formen der kongenitalen adrenalen Hyperplasie (angeborene Vergrößerung der Nebennierenrinde), insbesondere 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-2-Mangel
• Differentialdiagnostik (Abklärung möglicher Ursachen) unklarer Steroidbiosynthesestörungen im Rahmen eines multiparametrischen Steroidprofils
• Abklärung bei unklarer Virilisierung (Vermännlichung), Störung der Geschlechtsentwicklung, Pseudopubertas praecox (vorgetäuschte vorzeitige Pubertät) oder Pubertas praecox (vorzeitige Pubertät) bei entsprechendem klinischen Verdacht
• Ergänzende Diagnostik bei unklarer Nebennierenrindeninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennierenrinde), wenn ein sehr früher Defekt der Steroidbiosynthese differentialdiagnostisch zu prüfen ist
• ACTH-Stimulationstest bei Verdacht auf partielle Enzymdefekte (teilweise Störungen von Eiweißstoffen) der Steroidbiosynthese
• Verlaufskontrolle in spezialisierten Zentren bei gesicherter seltener Steroidbiosynthesestörung

Interpretation

Erhöhte Werte

• 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-2-Mangel
  • Typischerweise erhöhte Δ5-Steroide, insbesondere Pregnenolon, 17-Hydroxypregnenolon und Dehydroepiandrosteron, bei vermindertem oder relativ vermindertem Übergang zu Δ4-Steroiden
  • Diagnostisch wichtiger als Pregnenolon allein sind 17-Hydroxypregnenolon sowie Verhältniswerte wie 17-Hydroxypregnenolon/Cortisol oder Δ5-/Δ4-Steroid-Ratios.
• ACTH-Stimulation
  • Physiologischer oder überschießender Anstieg möglich, abhängig von Nebennierenrindenreserve (Leistungsreserve der Nebennierenrinde) und Enzymaktivität
  • Bewertung nur im Vergleich zu basalem Wert und laborvalidierten Stimulationsprofilen
• Seltene Steroidbiosynthesestörungen
  • Bei CYP17A1-Defekten, POR-Defekten oder kombinierten Enzymstörungen (Störungen mehrerer Eiweißstoffe) können Pregnenolon und verwandte Vorstufen im Steroidprofil auffällig sein.
  • Die Einzelbestimmung von Pregnenolon ist hierfür nicht ausreichend; entscheidend ist das gesamte Steroidmuster.
• Nebennierentumoren
  • Einzelne adrenokortikale Tumoren (Tumoren der Nebennierenrinde) können atypische Steroidvorstufen produzieren.
  • Pregnenolon allein ist kein geeigneter Tumormarker (Hinweisstoff für Tumoren); bei Verdacht ist ein erweitertes Steroidprofil mit bildgebender und endokrinologischer Abklärung erforderlich.

Erniedrigte Werte

• Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz
  • Verminderte adrenale Steroidproduktion (verminderte Hormonbildung in der Nebenniere) möglich, jedoch ist Pregnenolon nicht der Leittest zur Diagnosesicherung.
  • Primärdiagnostik erfolgt über morgendliches Cortisol, ACTH und gegebenenfalls ACTH-Stimulationstest.
• Sekundäre oder tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz
  • Verminderte ACTH-Stimulation kann zu verminderten adrenalen Steroidvorstufen führen.
  • Die Bewertung muss im Kontext von ACTH, Cortisol und klinischer Situation erfolgen.
• Glucocorticoidinduzierte Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
  • Systemische oder relevante nichtsystemische Glucocorticoidexposition (Kontakt mit Glucocorticoiden) kann Pregnenolon und nachgeschaltete Steroide vermindern.
  • Pregnenolon ist hierfür kein Standardtest; die leitliniengerechte Diagnostik stützt sich primär auf morgendliches Cortisol und klinische Risikokonstellation.
• Sehr frühe Defekte der Steroidogenese
  • Bei STAR- oder CYP11A1-Defekten können Pregnenolon und nachgeschaltete Steroide vermindert sein.
  • Diese Konstellationen sind selten und erfordern Spezialdiagnostik einschließlich Genetik (Erbgutdiagnostik).

Spezifische Konstellationen

• Pregnenolon versus 17-Hydroxypregnenolon
  • Für die Diagnostik des 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-2-Mangels ist 17-Hydroxypregnenolon meist aussagekräftiger als Pregnenolon allein.
  • Pregnenolon sollte daher bevorzugt als Bestandteil eines Steroidprofils interpretiert werden.
• 21-Hydroxylase-Mangel
  • Leitparameter sind 17-Hydroxyprogesteron und 21-Desoxycortisol; Pregnenolon ist hierfür kein primärer diagnostischer Marker.
• 11β-Hydroxylase-Mangel
  • Leitparameter sind 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron; Pregnenolon ist hierfür kein primärer diagnostischer Marker.
• Supplementierung mit Pregnenolon
  • Eine nicht ärztlich indizierte Pregnenolon-Supplementierung kann Laborwerte verfälschen und sollte vor Interpretation dokumentiert werden.
  • Für eine routinemäßige therapeutische Steuerung anhand von Pregnenolonwerten besteht außerhalb spezieller endokrinologischer Fragestellungen keine ausreichende Evidenz.

Weiterführende Diagnostik

• Multiparametrisches Steroidprofil im Serum/Plasma mittels Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie
• 17-Hydroxypregnenolon
• 17-Hydroxyprogesteron
• 21-Desoxycortisol
• 11-Desoxycortisol
• 11-Desoxycorticosteron
• Progesteron
• Dehydroepiandrosteron und Dehydroepiandrosteron-Sulfat
• Androstendion
• Testosteron
• Cortisol
• ACTH
• Aldosteron und Renin bei Verdacht auf Mineralocorticoidstörung
• ACTH-Stimulationstest bei Verdacht auf partielle Enzymdefekte oder Nebennierenrindeninsuffizienz
• Genetische Diagnostik bei Verdacht auf kongenitale Steroidbiosynthesestörungen, insbesondere HSD3B2, CYP21A2, CYP11B1, CYP17A1, POR, STAR und CYP11A1
• Abdomensonographie (Ultraschall der Bauchorgane) oder Schnittbildgebung der Nebennieren bei Verdacht auf Nebennierentumor, abhängig von klinischer Konstellation und Hormonprofil

Literatur

1. Eisenhofer G, Peitzsch M, Kaden D, Langton K, Pamporaki C, Masjkur J et al.: Reference intervals for plasma concentrations of adrenal steroids measured by LC-MS/MS: Impact of gender, age, oral contraceptives, body mass index and blood pressure status. Clin Chim Acta. 2017;470:115-124. https://doi.org/10.1016/j.cca.2017.05.002
2. French D. Clinical utility of laboratory developed mass spectrometry assays for steroid hormone testing. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2023;28:13-19. https://doi.org/10.1016/j.jmsacl.2023.01.006
3. Shim J, Ahn CH, Park SS, Noh J, Lee CL, Lee SW, et al. Multiplexed Serum Steroid Profiling Reveals Metabolic Signatures of Subtypes in Congenital Adrenal Hyperplasia. J Endocr Soc. 2024;8(1):bvad155. https://doi.org/10.1210/jendso/bvad155
4. Gurpinar Tosun B, Acar S, Atay Z, Turan S, Bereket A. Rare forms of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2024;101(4):371-385. https://doi.org/10.1111/cen.15009

Leitlinien

1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP et al.: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865
2. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD et al.: Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1710
3. Beuschlein F, Else T, Bancos I, Hahner S, Hamidi O, van Hulsteijn L, Husebye ES et al.: European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: Diagnosis and Therapy of Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency. Eur J Endocrinol. 2024;190(5):G25-G51. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvae029