IGF-bindende Proteine (IGFBP)

Die IGF-bindenden Proteine (IGFBP) sind eine Familie hochaffiner Bindungs- und Transportproteine für insulinähnliche Wachstumsfaktoren, vor allem IGF-1 und IGF-2. Sie regulieren Transport, Halbwertszeit, Gewebeverfügbarkeit und Rezeptorzugänglichkeit der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren. In der klinischen Labordiagnostik (Untersuchung von Körperproben im Labor) ist vor allem IGFBP-3 relevant, insbesondere als ergänzender Parameter der Wachstumshormon-IGF-1-Achse bei Wachstumsstörungen (Störungen des Körperwachstums) im Kindes- und Jugendalter sowie bei ausgewählten Fragestellungen des Wachstumshormonmangels (Mangel an Wachstumshormon) [1-5].

IGFBP-3 ist das quantitativ wichtigste zirkulierende IGF-bindende Protein. Der überwiegende Anteil von IGF-1 und IGF-2 zirkuliert als ternärer Komplex (Verbindung aus drei Bestandteilen) aus IGF, IGFBP-3 oder IGFBP-5 und acid-labile subunit. Dadurch wird die Halbwertszeit von IGF-1 deutlich verlängert. IGFBP-1 bis IGFBP-6 unterscheiden sich hinsichtlich Syntheseort (Bildungsort), Regulation, IGF-Affinität, Proteolyseempfindlichkeit (Empfindlichkeit gegen Eiweißabbau) und zusätzlicher IGF-unabhängiger Signalwirkungen [1, 2].

IGFBP-3 ist kein alleiniger Screeningparameter für Wachstumshormonmangel, Akromegalie (krankhafte Vergrößerung von Körperteilen durch zu viel Wachstumshormon) oder andere endokrine Erkrankungen (hormonelle Erkrankungen). Die Interpretation muss immer im Zusammenhang mit Auxologie (Lehre vom Wachstum), Pubertätsstatus (Stand der Geschlechtsreife), IGF-1, Wachstumshormon-Stimulationstests beziehungsweise Suppressionstests, Leberfunktion, Nierenfunktion, Ernährungsstatus und Begleiterkrankungen erfolgen [3-6].

Synonyme

• Insulin-like Growth Factor Binding Proteins
• IGF-Bindungsproteine
• IGFBP-1 bis IGFBP-6
• IGF-bindende Proteine
• Somatomedin-bindende Proteine

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
  • Standardmaterial für IGFBP-3
• Plasma
  • Nur bei methodenspezifischer Vorgabe des Labors
• Spezialmaterial
  • Bei IGFBP-1 bis IGFBP-6 abhängig von Assay, Fragestellung und Laborvorgabe

Vorbereitung des Patienten

• IGFBP-3
  • Keine zwingende Nüchternblutabnahme erforderlich
  • Abnahme möglichst unter standardisierten Bedingungen, insbesondere bei Verlaufskontrollen
• IGFBP-1
  • Nüchternabnahme erforderlich, wenn eine metabolische Fragestellung untersucht wird
  • Interpretation nur unter Berücksichtigung von Insulin, Glucose, Fastendauer und Diabetesstatus
• Kinder und Jugendliche
  • Interpretation nur mit alters-, geschlechts- und pubertätsadjustierten Referenzbereichen beziehungsweise Standard Deviation Score
• Verlaufskontrollen
  • Möglichst identisches Labor und identisches Messverfahren verwenden

Störfaktoren

• Alter, Geschlecht und Pubertätsstatus
  • Besonders relevant bei IGFBP-3 im Kindes- und Jugendalter
• Messmethode
  • Immunoassays können methodenabhängig unterschiedliche Referenzbereiche und systematische Abweichungen zeigen
• Ernährungsstatus
  • Malnutrition (Mangelernährung), Fasten, chronische Unterversorgung und inflammatorische Kachexie (entzündlich bedingte Auszehrung) können die IGF-1-/IGFBP-Achse verändern
• Leberfunktion
  • Verminderte hepatische Syntheseleistung (verminderte Bildungsleistung der Leber) kann IGFBP-3 erniedrigen
• Nierenfunktion
  • Chronische Niereninsuffizienz (dauerhafte Nierenschwäche) kann die IGF-1-/IGFBP-Achse verändern und die Interpretation erschweren
• Akute und chronische systemische Erkrankungen
  • Entzündungen, schwere Infektionen, Sepsis (Blutvergiftung), Tumorkachexie (tumorbedingte Auszehrung) und kritische Erkrankungen können zu nicht wachstumshormonabhängigen Veränderungen führen
• Medikamente und Hormone
  • Wachstumshormontherapie, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, orale Estrogene, Sexualsteroide und Insulintherapie können die Werte beeinflussen
• Schwangerschaft
  • Veränderte IGF-/IGFBP-Regulation, zusätzliche Schwangerschaftsproteasen (eiweißspaltende Enzyme in der Schwangerschaft) und veränderte Bindungsproteinmuster
• Präanalytik
  • Hämolyse, Lipämie, wiederholtes Einfrieren/Auftauen und nicht validierte Lagerungsbedingungen können methodenabhängig interferieren

Methode

• Immunoassay
  • Häufigste Routinemethode für IGFBP-3
• Chemilumineszenz-Immunoassay beziehungsweise elektrochemilumineszenter Immunoassay
  • Automatisierte Verfahren mit labor- und herstellerspezifischen Referenzbereichen
• Enzyme-linked Immunosorbent Assay
  • Vor allem bei Spezialparametern und Forschungsfragestellungen
• Immunoradiometrischer Assay
  • Historisch und in einzelnen Referenzdatensätzen verwendet

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Indikationen 

• Abklärung von Wachstumsstörungen im Kindes- und Jugendalter
  • Ergänzend zu Körperlänge, Wachstumsgeschwindigkeit, Zielgröße, Knochenalter, Pubertätsstadium, IGF-1 und klinischem Befund
• Verdacht auf Wachstumshormonmangel im Kindes- und Jugendalter
  • IGFBP-3 als Zusatzparameter, insbesondere wenn IGF-1 allein schwer interpretierbar ist
  • Ein normaler IGFBP-3-Wert schließt einen Wachstumshormonmangel nicht sicher aus
• Verlaufskontrolle unter Wachstumshormontherapie
  • Ergänzend zu IGF-1, Wachstum, klinischer Wirkung und Nebenwirkungsmonitoring
• Abklärung schwer interpretierbarer IGF-1-Konstellationen
  • Insbesondere bei chronischer Erkrankung, Malnutrition, Lebererkrankung, Niereninsuffizienz oder Pubertätsvariabilität
• Akromegalie beziehungsweise Wachstumshormonexzess (Wachstumshormonüberschuss)
  • IGFBP-3 kann erhöht sein, ist aber nicht der bevorzugte diagnostische Leitparameter; vorrangig sind IGF-1 und Wachstumshormon-Suppression im oralen Glucosetoleranztest
• Spezial- und Forschungsfragestellungen
  • IGFBP-1 bei metabolischer Regulation, Fasten-/Insulin-Konstellationen und experimentellen Fragestellungen
  • IGFBP-2, IGFBP-4, IGFBP-5 und IGFBP-6 bei onkologischen, kardiometabolischen und gewebebiologischen Fragestellungen ohne etablierte allgemeine Routinediagnostik

Interpretation

Erhöhte Werte

• IGFBP-3 erhöht
  • Wachstumshormonexzess beziehungsweise Akromegalie möglich
  • Pubertät und Phasen hoher Wachstumshormon-/IGF-1-Aktivität
  • Wachstumshormontherapie
  • Methodenabhängige oder altersabhängige Fehlinterpretation bei Verwendung ungeeigneter Referenzbereiche
• IGFBP-1 erhöht
  • Fasten, niedrige Insulinwirkung, schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) oder katabole Stoffwechsellage (abbauende Stoffwechsellage) möglich
  • Interpretation nur zusammen mit Glucose, Insulin und Fastendauer
• IGFBP-2 erhöht
  • Beschrieben bei katabolen Zuständen, Malnutrition, chronischer Erkrankung und verschiedenen Tumorerkrankungen
  • Keine etablierte allgemeine Tumormarker-Indikation

Erniedrigte Werte

• IGFBP-3 erniedrigt
  • Wachstumshormonmangel möglich, insbesondere bei Kindern mit Wachstumsstörung und niedrigem IGF-1
  • Schwere Lebererkrankung mit verminderter Syntheseleistung
  • Malnutrition, chronische systemische Erkrankung oder inflammatorische Kachexie
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) oder andere endokrine Störungen der Wachstumshormon-IGF-1-Achse
  • Einzelwert nicht beweisend; dynamische Wachstumshormon-Diagnostik kann erforderlich sein
• IGFBP-1 erniedrigt
  • Hyperinsulinämie (zu hoher Insulinspiegel), Insulinresistenz (verminderte Insulinwirkung) oder metabolisches Syndrom (Stoffwechsel-Syndrom) möglich
  • Keine ausreichende Spezifität als alleiniger Diagnostikparameter

Spezifische Konstellationen

• IGFBP-3 niedrig und IGF-1 niedrig
  • Vereinbar mit Wachstumshormonmangel, schwerer chronischer Erkrankung, Malnutrition, Lebererkrankung oder unzureichender pubertäts-/altersbezogener Referenzierung
• IGFBP-3 normal bei klinischem Verdacht auf Wachstumshormonmangel
  • Wachstumshormonmangel nicht ausgeschlossen; weitere Abklärung nach Auxologie, IGF-1 und dynamischer Testung
• IGFBP-3 hoch und IGF-1 hoch
  • Hinweis auf Wachstumshormonexzess oder Therapieeffekt; Akromegalie-Diagnostik erfordert IGF-1-Bewertung und Wachstumshormon-Suppressionstest
• IGFBP-1 hoch bei niedriger Insulinwirkung
  • Hinweis auf katabole oder insulinopenische Stoffwechsellage (Stoffwechsellage mit zu wenig Insulinwirkung), nicht krankheitsspezifisch

Weiterführende Diagnostik

• Bei Wachstumsstörung im Kindes- und Jugendalter
  • IGF-1 mit alters-, geschlechts- und pubertätsadjustierter Bewertung
  • TSH, fT4
  • Kleines Blutbild, Differentialblutbild
  • Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) beziehungsweise BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
  • Elektrolyte – Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
  • Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C beziehungsweise Kreatinin-Clearance
  • Zöliakie-Screening mit Transglutaminase-Antikörpern beziehungsweise Endomysium-Antikörpern sowie Gesamt-IgA
  • Knochenalterbestimmung
  • Wachstumshormon-Stimulationstest bei begründetem klinischem Verdacht
  • Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypothalamus-Hypophysen-Region bei gesichertem Wachstumshormonmangel oder Hinweis auf zentrale Ursache
• Bei Verdacht auf Akromegalie
  • IGF-1 alters- und geschlechtsadjustiert
  • Oraler Glucosetoleranztest mit Wachstumshormon-Suppression
  • Prolaktin und weitere Hypophysenachsen je nach Befund
  • Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypophyse
• Bei auffälliger IGFBP-1-Konstellation
  • Nüchternglucose, Insulin, C-Peptid, HbA1c
  • Oraler Glucosetoleranztest bei entsprechender Fragestellung
  • Beurteilung von Fastendauer, Ernährungssituation, Körpergewicht und Medikamenten
• Bei Verdacht auf sekundäre IGF-/IGFBP-Veränderung
  • Leberdiagnostik, Nierendiagnostik, Schilddrüsendiagnostik, Entzündungsdiagnostik und Ernährungsstatus
  • Überprüfung von Glucocorticoidtherapie, Estrogentherapie, Wachstumshormontherapie und weiterer endokriner Medikation

Literatur

1. Baxter RC. Signaling Pathways of the Insulin-like Growth Factor Binding Proteins. Endocr Rev. 2023;44(5):753-778. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad008
2. Huang R, Wei R, Li G. Challenges of insulin-like growth factor-1 testing. Crit Rev Clin Lab Sci. 2024;61(5):388-403. https://doi.org/10.1080/10408363.2024.2306804
3. Jo Y, Kim JH, Lee J, Kim EY, Lee J, Kim J et al.: Establishment of IGF-1 and IGFBP-3 continuous reference percentiles from data of healthy children using three kinds of immunoassay systems. Heliyon. 2024;10(18):e38245. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e38245
4. Shah R, Kaur P, Soni A, Singh P, Sharma A, Dutta P et al.: Normative data for insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 and their determinants in healthy adult males from India: the INDIIGo study. Sci Rep. 2025;15:25235. https://doi.org/10.1038/s41598-025-25235-6
5. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, Fleseriu M, Mortini P, Strasburger C et al.: Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024;27(1):7-22. https://doi.org/10.1007/s11102-023-01360-1
6. Bidlingmaier M, Biller BMK, Clemmons D, Jørgensen JOL, Nishioka H, Takahashi Y. Guidance for the treatment of adult growth hormone deficiency with somapacitan, a long-acting growth hormone preparation. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1040046. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1040046

Leitlinien

1. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM et al.: American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-1232. https://doi.org/10.4158/GL-2019-0405