Freies Cortisol im 24-Stunden-Urin

Freies Cortisol im 24-Stunden-Urin ist ein diagnostisch bedeutsamer Laborparameter zur Erfassung der nicht proteingebundenen (nicht an Eiweiß gebundenen), renal (über die Nieren) ausgeschiedenen Cortisolmenge. Die Bestimmung spiegelt die integrierte Cortisolfreisetzung über 24 Stunden wider und wird vorrangig zur biochemischen Abklärung (laborchemischen Untersuchung) eines Hypercortisolismus (Cortisolüberschusses) beziehungsweise Cushing-Syndroms (Erkrankung durch Cortisolüberschuss) eingesetzt [1-4, LL1-LL2].

Synonyme

• 24-Stunden-Urin-Cortisol
• Freies Cortisol im Sammelurin
• Urinary Free Cortisol (UFC)
• 24-h urinary free cortisol

Das Verfahren

Benötigtes Material

• 24-Stunden-Sammelurin, vollständig gesammelt, mit dokumentiertem Gesamtvolumen
• Ggf. Aliquot aus dem homogenisierten Sammelurin
• Parallelbestimmung von Kreatinin im 24-Stunden-Urin zur Plausibilitätskontrolle der Sammelvollständigkeit

Vorbereitung des Patienten

• Sammelbeginn morgens nach vollständiger Blasenentleerung; diese erste Urinportion wird verworfen.
• Danach Sammlung sämtlicher Urinportionen über 24 Stunden einschließlich der ersten Morgenurinportion am Folgetag.
• Keine spezifische diätetische Vorbereitung erforderlich.
• Normale Trinkmenge einhalten; sehr hohe Flüssigkeitszufuhr kann die Cortisolausscheidung erhöhen und zu falsch erhöhten Befunden beitragen.
• Exogene Glucocorticoide (von außen zugeführte Cortisonhormone), einschließlich oraler (über den Mund eingenommener), inhalativer (eingeatmeter), topischer (örtlich angewendeter), intraartikulärer (in ein Gelenk gespritzter) oder rektaler (über den Enddarm angewendeter) Präparate, müssen vor der Diagnostik erfasst werden; ein Absetzen darf nur nach ärztlicher Rücksprache erfolgen.
• Bei Verdacht auf zyklischen (phasenweise auftretenden) oder intermittierenden (wiederholt unterbrochen auftretenden) Hypercortisolismus sind wiederholte Messungen erforderlich.

Störfaktoren

• Präanalytische Störfaktoren
  • Unvollständige 24-Stunden-Urinsammlung als häufigste Fehlerquelle
  • Überlange oder zu kurze Sammeldauer
  • Fehlende Angabe des Sammelvolumens
  • Sehr hohe Trinkmenge bzw. sehr hohes Urinvolumen
  • Niereninsuffizienz (Nierenfunktionsschwäche) mit verminderter glomerulärer Filtration (verminderter Filterleistung der Nierenkörperchen), insbesondere bei stärker eingeschränkter Nierenfunktion, mit Risiko falsch niedriger Werte
  • Akute schwere Erkrankung, Operation, Trauma (Verletzung), Schmerz, ausgeprägter psychischer Stress oder intensive körperliche Belastung
  • Alkoholabhängigkeit, schwere depressive Episode (schwere Krankheitsphase einer Depression), schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) oder schwere Adipositas (Fettleibigkeit) als mögliche Ursachen eines nichtneoplastischen Hypercortisolismus
  • Schwangerschaft mit physiologisch (natürlicherweise) erhöhter Cortisolproduktion
• Analytische und pharmakologische Störfaktoren
  • Immunoassays können durch Kreuzreaktionen (Mitreaktionen ähnlicher Substanzen) mit Cortisolmetaboliten (Abbauprodukten von Cortisol) oder synthetischen Glucocorticoiden falsch erhöhte Werte liefern.
  • Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie ist analytisch spezifischer als Immunoassays und wird für eine präzise Steroidanalytik (Untersuchung von Steroidhormonen) bevorzugt.
  • Die numerischen Werte von Immunoassays und massenspektrometrischen Verfahren sind nicht direkt austauschbar; methodenspezifische Referenzbereiche sind verbindlich.
  • Exogene Glucocorticoide können endogenes (körpereigenes) Cortisol supprimieren (unterdrücken); einzelne synthetische Glucocorticoide können je nach Methode zusätzlich analytisch interferieren (stören).
  • Orale Östrogene (weibliche Geschlechtshormone) erhöhen vor allem das Cortisol-bindende Globulin (Transporteiweiß für Cortisol) und beeinflussen primär Serum-Gesamtcortisol-basierte Tests; freies Cortisol im Urin ist hiervon deutlich weniger betroffen.

Methode

• Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) als bevorzugte spezifische Methode
• Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, abhängig vom Laborverfahren
• Immunoassays, methodisch verfügbar, aber mit geringerer analytischer Spezifität durch mögliche Kreuzreaktionen
• Ergebnisse müssen immer mit dem jeweiligen Laborreferenzbereich und der verwendeten Methode interpretiert werden.

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden-, alters-, geschlechts- und laborabhängig. Die angegebenen Werte sind beispielhafte Referenzbereiche; verbindlich ist der Referenzbereich des jeweils durchführenden Labors.

Indikationen

• Biochemische Erstabklärung bei klinischem Verdacht auf endogenen Hypercortisolismus beziehungsweise Cushing-Syndrom
• Abklärung bei progressiven (fortschreitenden) und diskriminierenden Cushing-Zeichen, z. B. proximaler Myopathie (Muskelerkrankung körpernaher Muskeln), lividen Striae (bläulich-rötlichen Dehnungsstreifen), rascher Gewichtszunahme mit Stammfettsucht, Plethora (Gesichtsrötung und -fülle), Osteoporose (Knochenschwund) in jungem Alter, therapieresistenter Hypertonie (schwer behandelbarem Bluthochdruck) oder Diabetes mellitus mit cushingoider Klinik
• Abklärung eines zyklischen oder intermittierenden Hypercortisolismus durch wiederholte 24-Stunden-Sammelurine
• Verlaufskontrolle nach Therapie eines Cushing-Syndroms, sofern der Parameter initial pathologisch (krankhaft verändert) war
• Rezidivdiagnostik (Untersuchung auf ein Wiederauftreten) bei behandeltem Morbus Cushing oder adrenalem (von der Nebenniere ausgehendem) Cushing-Syndrom
• Diagnostischer Zusatzparameter bei Nebenniereninzidentalom (zufällig entdecktem Nebennierenbefund), wenn ein klinisch oder laborchemisch relevanter Cortisolüberschuss differentialdiagnostisch zu prüfen ist; der 1-mg-Dexamethason-Hemmtest bleibt hierfür der leitlinienbasierte zentrale Screeningtest.

Interpretation

Erhöhte Werte

• Endogener Hypercortisolismus beziehungsweise Cushing-Syndrom
  • Morbus Cushing, adrenocorticotropes-Hormon-abhängig durch hypophysäres (von der Hirnanhangdrüse ausgehendes) Corticotropinom (ACTH-bildender Tumor der Hirnanhangdrüse)
  • Ektopes adrenocorticotropes-Hormon-Syndrom (ACTH-Bildung außerhalb der Hirnanhangdrüse), z. B. bei neuroendokrinen Tumoren (hormonbildenden Tumoren des Nerven- und Hormonsystems) oder kleinzelligem Bronchialkarzinom (kleinzelligem Lungenkrebs)
  • Cortisolproduzierendes Nebennierenrindenadenom (gutartiger Tumor der Nebennierenrinde)
  • Cortisolproduzierendes Nebennierenrindenkarzinom (bösartiger Tumor der Nebennierenrinde)
  • Bilaterale makronoduläre Nebennierenhyperplasie (beidseitige knotige Vergrößerung der Nebennieren)
  • Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung (knotige Erkrankung der Nebennierenrinde mit Pigmenteinlagerung)
• Nichtneoplastischer beziehungsweise funktioneller Hypercortisolismus
  • Alkoholabhängigkeit
  • Schwere depressive Episode
  • Schwere akute oder chronische Erkrankung
  • Schlecht eingestellter Diabetes mellitus
  • Schwere Adipositas
  • Schwangerschaft
  • Ausgeprägter körperlicher oder psychischer Stress
• Methodische oder präanalytische Ursachen
  • Unvollständige Abgrenzung der Sammelzeit oder zu lange Sammelperiode
  • Sehr hohe Flüssigkeitszufuhr beziehungsweise sehr hohes Urinvolumen
  • Immunoassay-Kreuzreaktionen mit Cortisolmetaboliten oder synthetischen Glucocorticoiden

Erniedrigte Werte

• Niedrige Werte können bei supprimierter endogener Cortisolproduktion nach exogener Glucocorticoidzufuhr auftreten.
• Niedrige Werte können bei primärer (von der Nebenniere ausgehender), sekundärer (von der Hirnanhangdrüse ausgehender) oder tertiärer (vom Zwischenhirn ausgehender) Nebennierenrindeninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennierenrinde) vorkommen, sind hierfür jedoch nicht ausreichend sensitiv (empfindlich) und nicht als diagnostisch führender Test geeignet.
• Bei klinischem Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz sollen morgendliches Serum-Cortisol, Plasma-adrenocorticotropes Hormon und gegebenenfalls ein adrenocorticotropes-Hormon-Stimulationstest verwendet werden.
• Bei relevanter Niereninsuffizienz kann die renale Cortisolausscheidung vermindert sein; dadurch kann ein Hypercortisolismus unterschätzt werden.

Spezifische Konstellationen

• Normale Werte trotz klinischem Verdacht auf Cushing-Syndrom
  • Ein normales freies Cortisol im 24-Stunden-Urin schließt ein mildes, frühes oder zyklisches Cushing-Syndrom nicht sicher aus.
  • Bei hohem klinischem Verdacht sind Wiederholungsmessungen und alternative Erstlinientests erforderlich.
• Leicht erhöhte Werte
  • Leicht erhöhte Werte müssen im klinischen Kontext interpretiert und durch weitere Tests bestätigt werden.
  • Eine isolierte geringgradige Erhöhung ohne typische klinische Zeichen spricht eher für Wiederholung, Methodenkontrolle und Ausschluss funktioneller Ursachen als für unmittelbare Bildgebung.
• Deutlich erhöhte Werte
  • Mehrfach deutlich erhöhte Werte, insbesondere oberhalb des 3-fachen oberen Referenzwerts, sprechen bei passender Klinik stark für einen relevanten Hypercortisolismus.
  • Die weitere Differenzierung erfolgt über adrenocorticotropes Hormon, Dexamethason-Hemmtests und Bildgebung (bildgebende Untersuchung).
• Zyklischer Hypercortisolismus
  • Bei episodischer Symptomatik (anfallsweise auftretenden Beschwerden) sind mehrere zeitlich getrennte 24-Stunden-Sammelurine oder wiederholte Mitternachts-Speichelcortisolmessungen erforderlich.

Weiterführende Diagnostik

• Wiederholung der 24-Stunden-Urin-Cortisolmessung, vorzugsweise mindestens zweimal, bei grenzwertigem oder klinisch diskordantem (nicht zusammenpassendem) Befund
• Mitternachts-Cortisol im Speichel, vorzugsweise wiederholt
• 1-mg-Dexamethason-Hemmtest über Nacht
• 2-mg-Dexamethason-Hemmtest über 48 Stunden bei ausgewählten Fragestellungen
• Serum-Cortisol und Plasma-adrenocorticotropes Hormon zur Einordnung adrenocorticotropes-Hormon-abhängiger und adrenocorticotropes-Hormon-unabhängiger Formen
• Dexamethason-Spiegel bei unplausiblem Dexamethason-Hemmtest, sofern verfügbar
• Dehydroepiandrosteron-Sulfat bei adrenalem Kontext, insbesondere bei Nebenniereninzidentalom
• Basisdiagnostik der Komorbiditäten (Begleiterkrankungen) bei Hypercortisolismus, insbesondere Blutdruck, Nüchternglucose, HbA1c, Lipidprofil, Elektrolyte, insbesondere Kalium, sowie Osteoporosediagnostik bei entsprechender Indikation
• Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) bei adrenocorticotropes-Hormon-abhängigem Hypercortisolismus
• Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) der Nebennieren bei adrenocorticotropes-Hormon-unabhängigem Hypercortisolismus
• Sinus-petrosus-inferior-Katheterisierung (Katheteruntersuchung venöser Blutleiter an der Schädelbasis) bei unklarer Differenzierung zwischen hypophysärer und ektoper adrenocorticotropes-Hormon-Sekretion (Hormonabgabe)
• Bei Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz nicht freies Cortisol im 24-Stunden-Urin als Primärtest verwenden, sondern morgendliches Serum-Cortisol, Plasma-adrenocorticotropes Hormon und gegebenenfalls adrenocorticotropes-Hormon-Stimulationstest.

Literatur

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Leitlinien

1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR et al.: Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00235-7
2. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM et al.: The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. https://doi.org/10.1210/jc.2008-0125
3. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, Tabarin A, Sahdev A, Newell-Price J et al.: European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2023;189(1):G1-G42. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad066