Glucagon

Glucagon ist ein Peptidhormon (Eiweißhormon) aus 29 Aminosäuren (Eiweißbausteinen), das überwiegend in den Alphazellen (hormonbildenden Zellen) der Langerhans-Inseln (hormonbildenden Zellgruppen) des Pankreas (Bauchspeicheldrüse) gebildet wird. Es ist ein zentraler Regulator der hepatischen (leberbezogenen) Glucosebereitstellung und wirkt im Glucose- und Energiestoffwechsel (Zucker- und Energiehaushalt) funktionell als Gegenspieler von Insulin. Glucagon steigert vor allem die Glykogenolyse (Abbau von Speicherzucker) und Glukoneogenese (Neubildung von Zucker) in der Leber, fördert die Lipolyse (Fettabbau) und beeinflusst weitere metabolische (stoffwechselbezogene), kardiovaskuläre (Herz und Gefäße betreffende) und gastrointestinale (Magen-Darm-betreffende) Funktionen [1, 2].

Die labordiagnostische Bestimmung von Glucagon wird nicht als allgemeiner Screeningparameter eingesetzt. Klinisch relevant ist sie vor allem bei Verdacht auf ein Glucagonom (glucagonbildender Tumor), bei ausgewählten Fragestellungen der Hypoglykämiediagnostik (Abklärung einer Unterzuckerung), bei Forschungs- beziehungsweise Spezialdiagnostik zur Alphazellfunktion sowie bei der funktionellen Einordnung ausgewählter endokriner (hormoneller) Pankreaserkrankungen [3-7].

Synonyme

• Glucagon
• Pankreasglucagon
• Plasmaglucagon
• GCG-Peptidhormon
• Hyperglykämisierendes Hormon

Das Verfahren

Benötigtes Material

• EDTA-Plasma, bevorzugt aus vorgekühltem EDTA-Röhrchen
• Serum ist für die Routinediagnostik nicht bevorzugt, sofern das Labor nicht ausdrücklich validierte Serumverfahren angibt
• Bei Spezialdiagnostik gegebenenfalls P800-Röhrchen oder EDTA-Plasma mit laborabhängig validierter Proteaseinhibitor-Präanalytik

Vorbereitung des Patienten

• Nüchternblutabnahme nach 8-12 Stunden Nahrungskarenz empfohlen
• Blutabnahme morgens und unter Ruhebedingungen bevorzugt
• Akute Hypoglykämie (Unterzuckerung), Hyperglykämie (Überzuckerung), Infektion (Ansteckung), Stress, körperliche Belastung und vorausgegangene Nahrungsaufnahme dokumentieren
• Begleitmedikation dokumentieren, insbesondere Insulin, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Glucagon-like-peptide-1-Rezeptoragonisten, duale Glucose-dependent-insulinotropic-polypeptide/Glucagon-like-peptide-1-Rezeptoragonisten, Somatostatinanaloga und Glucocorticoide

Störfaktoren

• Verzögerte Probenverarbeitung, fehlende Kühlung und wiederholtes Einfrieren/Auftauen können zu fehlerhaften Messergebnissen führen
• Hämolyse, ausgeprägte Lipämie und ausgeprägter Ikterus können laborabhängig zur Probenablehnung führen
• Glucagon zirkuliert in niedrigen picomolaren Konzentrationen; Sensitivität und Spezifität des Assays sind daher kritisch
• Kreuzreaktionen mit proglucagonabgeleiteten Peptiden, Oxyntomodulin oder weiteren Peptiden der Glucagon-Sekretin-Familie sind methodenabhängig möglich
• Referenzbereiche und Entscheidungsgrenzen sind nicht zwischen Radioimmunoassay, Enzyme-linked Immunosorbent Assay und Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie austauschbar

Methode

• Radioimmunoassay
• Enzyme-linked Immunosorbent Assay
• Sandwich-Immunoassay
• Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie in spezialisierten Laboren
• Die Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie kann analytisch spezifischer sein, ist jedoch für die Routineversorgung noch nicht flächendeckend standardisiert verfügbar

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Für die klinische Interpretation ist der vom durchführenden Labor angegebene Referenzbereich maßgeblich.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Verdacht auf Glucagonom beziehungsweise Glucagonom-Syndrom, insbesondere bei nekrolytischem migratorischem Erythem (wandernder Hautausschlag mit Gewebsuntergang), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Gewichtsverlust, Anämie (Blutarmut), Hypoaminoacidämie (verminderte Aminosäuren im Blut), Diarrhoe (Durchfall), Stomatitis (Mundschleimhautentzündung) oder Thromboembolien (Gefäßverschlüsse durch Blutgerinnsel)
• Differentialdiagnostik funktioneller pankreatischer neuroendokriner Tumoren (hormonaktiver Tumoren des Nervenhormonsystems)
• Ausgewählte Hypoglykämiediagnostik, insbesondere im Rahmen einer strukturierten endokrinologischen (hormonmedizinischen) Abklärung mit Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Beta-Hydroxybutyrat, Sulfonylharnstoff-/Glinid-Screening und gegebenenfalls Glucagon-Stimulation
• Beurteilung der Alphazellfunktion bei ausgewählten wissenschaftlichen oder spezialisierten diabetologischen Fragestellungen
• Verlaufskontrolle bei gesichertem Glucagonom, wenn der Ausgangswert pathologisch (krankhaft) erhöht war und derselbe Assay verwendet wird

Interpretation

Erhöhte Werte

• Glucagonom beziehungsweise Glucagonom-Syndrom, meist mit deutlich erhöhten Nüchternwerten
• Diabetes mellitus Typ 2 mit inadäquater postprandialer Glucagonsuppression beziehungsweise relativer Hyperglucagonämie
• Diabetes mellitus Typ 1 bei gestörter Gegenregulation, wobei die Interpretation abhängig von Krankheitsdauer, Stoffwechsellage und Insulintherapie ist
• Akute Hypoglykämie als physiologische Gegenregulationsantwort, sofern die Alphazellfunktion erhalten ist
• Akuter Stress, schwere Erkrankung, Sepsis, körperliche Belastung oder Katecholaminaktivierung
• Fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder Lebererkrankung, wobei methodische und metabolische Einflüsse zu berücksichtigen sind
• Ausgewählte proglucagonproduzierende Tumoren oder intestinale proglucagonabgeleitete Peptide mit möglicher assayabhängiger Kreuzreaktion

Erniedrigte Werte

• Zustand nach Pankreatektomie oder ausgeprägtem pankreatischem Gewebsverlust
• Fortgeschrittene chronische Pankreatitis mit endokriner Pankreasinsuffizienz
• Länger bestehender Diabetes mellitus Typ 1 mit gestörter Glucagon-Gegenregulation bei Hypoglykämie
• Somatostatinanaloga oder andere supprimierende Einflüsse auf die endokrine Pankreassekretion
• Präanalytisch falsch niedrige Werte bei verzögerter Probenverarbeitung oder ungeeigneter Lagerung

Spezifische Konstellationen

• Glucagonom
  • Die Diagnose beruht nicht allein auf einem erhöhten Glucagonwert, sondern auf der Kombination aus klinischem Syndrom, deutlich erhöhtem Nüchtern-Plasmaglucagon und Tumorlokalisation
  • Werte > 500 pg/ml sind diagnostisch relevant; Werte > 1.000 pg/ml sind bei passender Klinik hochverdächtig
• Hypoglykämieabklärung
  • Die Abklärung sollte nur bei dokumentierter Whipple-Trias erfolgen
  • Die zentrale Laborabklärung umfasst während der Hypoglykämie Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Beta-Hydroxybutyrat und Sulfonylharnstoff-/Glinid-Screening; die Glucagonmessung ersetzt diese Diagnostik nicht
  • Beim überwachten Fastentest kann der Glucoseanstieg nach intravenöser Glucagongabe zur Differenzierung insulinvermittelter Hypoglykämien beitragen
• Postbariatrische Hypoglykämie
  • Die Diagnose ist primär klinisch und glucosebasiert; isolierte Glucagonwerte sind hierfür nicht diagnostisch
  • Oraler Glukosetoleranztest ist zur Abklärung postprandialer Hypoglykämien nach bariatrischer Operation nicht bevorzugt

Weiterführende Diagnostik

• Bei Verdacht auf Glucagonom
  • Nüchtern-Plasmaglucagon mit strenger Präanalytik und Wiederholungsmessung im selben Labor
  • Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin
  • Aminosäurenprofil, insbesondere Hypoaminoacidämie
  • Chromogranin A nur unter Beachtung eingeschränkter Spezifität und Störfaktoren, insbesondere Protonenpumpeninhibitoren und Niereninsuffizienz
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
  • Nierenparameter – Kreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Harnstoff
  • Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Endosonographie (Ultraschall von innen) und Somatostatinrezeptor-Bildgebung (Darstellung bestimmter Hormon-Andockstellen), insbesondere Gallium-68-DOTATATE-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie
• Bei Hypoglykämieabklärung
  • Dokumentation der Whipple-Trias
  • Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Beta-Hydroxybutyrat während der Hypoglykämie
  • Sulfonylharnstoff-/Glinid-Screening
  • Cortisol, gegebenenfalls adrenocorticotropes Hormon
  • Insulinantikörper bei Verdacht auf autoimmune Insulin-Hypoglykämie
  • Überwachter Fastentest bis 72 h oder standardisierter Mixed-Meal-Test je nach klinischem Muster
• Bei diabetologischer Spezialdiagnostik
  • Glucoseprofile beziehungsweise kontinuierliche Glucosemessung
  • Insulin, C-Peptid und gegebenenfalls Proinsulin
  • Standardisierte Mahlzeiten- oder Stimulationstests nur in spezialisierten Zentren

Klinische Hinweise

• Glucagon ist kein Routineparameter zur allgemeinen Diabetesdiagnostik und kein Screeningparameter bei unspezifischen Beschwerden.
• Ein einzelner Glucagonwert ist wegen ausgeprägter Präanalytik- und Assayabhängigkeit nur eingeschränkt interpretierbar.
• Bei Verdacht auf Glucagonom ist ein deutlich erhöhter Nüchternwert zusammen mit typischer Klinik und Bildgebung entscheidend; milde Erhöhungen sind unspezifisch.
• Bei Hypoglykämien steht die strukturierte Abklärung während der dokumentierten Hypoglykämie im Vordergrund; Glucagon ist hierbei kein Ersatz für Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Beta-Hydroxybutyrat und Medikamentenscreening.
• Für Verlaufskontrollen sollte möglichst derselbe Assay im selben Labor verwendet werden.
• Die alte pauschale Angabe „< 200 pg/ml“ ist als allgemeiner Normwert zu unscharf und sollte durch labor- und methodenspezifische Referenzbereiche ersetzt werden.

Literatur

1. Kitamura T. Glucagon: Physiological and Pharmacological Functions and Pathophysiological Significance in Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab (Seoul). 2024;39(1):33-39. https://doi.org/10.3803/EnM.2024.1911
2. Holst JJ, Wewer Albrechtsen NJ. Methods and Guidelines for Measurement of Glucagon in Plasma. Int J Mol Sci. 2019;20(21):5416. https://doi.org/10.3390/ijms20215416
3. Rasmussen C, Richter MM, Jensen NJ, Heinz N, Hartmann B, Holst JJ et al.: Preanalytical impact on the accuracy of measurements of glucagon, GLP-1 and GIP in clinical trials. Scand J Clin Lab Invest. 2023;83(8):591-598. https://doi.org/10.1080/00365513.2023.2294470
4. Becker JO, Shijo SK, Huynh HH, Forrest KL, MacCoss MJ, Emrick MA et al.: Quantification of glucagon and oxyntomodulin by protein precipitation-immunoaffinity enrichment-LC-MS/MS. J Mass Spectrom Adv Clin Lab. 2025;36:37-45. https://doi.org/10.1016/j.jmsacl.2025.04.002
5. Hofland J, Falconi M, Christ E, Castaño JP, Faggiano A, Lamarca A et al.: European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for functioning pancreatic neuroendocrine tumour syndromes. J Neuroendocrinol. 2023;35(8):e13318. https://doi.org/10.1111/jne.13318
6. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER et al.: Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-728. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1410
7. Hazlehurst J, Khoo B, Lobstein S, Patel N, Batterham RL, Bhatia V et al.: Society for Endocrinology guidelines for the diagnosis and management of post-bariatric hypoglycaemia. Endocr Connect. 2024;13(5):e230285. https://doi.org/10.1530/EC-23-0285