GAD-Antikörper (Glutamatdecarboxylase-Ak)

Die GAD-Antikörper (Glutamatdecarboxylase-Ak) sind Autoantikörper gegen die Glutamatdecarboxylase (Enzym), insbesondere gegen die Isoform GAD65. Die Glutamatdecarboxylase katalysiert die Umwandlung von Glutamat zu γ-Aminobuttersäure (GABA), einem inhibitorischen Neurotransmitter (Botenstoff) des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark). In der klinischen Labordiagnostik werden GAD-Antikörper vor allem zur Erkennung eines autoimmun bedingten Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und latentem Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter (LADA), sowie bei ausgewählten neurologischen Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems) eingesetzt.

Synonyme

• Anti-GAD
• Anti-GAD65
• GAD65-Antikörper
• Glutamatdecarboxylase-Antikörper
• Glutamic acid decarboxylase antibodies
• GADA

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• Bei neurologischer Fragestellung zusätzlich Liquor cerebrospinalis (Nervenwasser) und Parallelserum, insbesondere bei Verdacht auf intrathekale Antikörpersynthese

Vorbereitung des Patienten

• Keine spezielle Vorbereitung erforderlich
• Eine Nüchternblutabnahme ist für die Bestimmung der GAD-Antikörper nicht erforderlich.
• Bei kombinierter diabetologischer Diagnostik mit Glucose, C-Peptid oder oralem Glukosetoleranztest kann eine standardisierte nüchterne beziehungsweise definierte postprandiale Blutentnahme erforderlich sein.
• Vor der Interpretation sollten eine laufende Immunglobulintherapie, Plasmapherese (Blutplasmaaustausch), Immunadsorption (Antikörperentfernung aus dem Blut) oder immunsuppressive Therapie (das Immunsystem dämpfende Behandlung) dokumentiert werden.

Störfaktoren

• Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), Lipämie (Fetttrübung des Blutes) oder Ikterus (Gelbsucht) können abhängig vom Analysensystem die Messung beeinflussen.
• Heterophile Antikörper, Rheumafaktoren oder unspezifische Bindungseffekte können immunologische Testsysteme stören.
• Hohe Biotinaufnahme kann bei biotin-streptavidinbasierten Immunoassays zu methodenabhängigen Interferenzen führen.
• Niedrig-positive GAD-Antikörper können bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-Phänotyp (Erscheinungsbild), anderen Autoimmunerkrankungen oder auch ohne klinisch manifeste Autoimmunerkrankung vorkommen; sie sind daher immer im klinischen Kontext zu bewerten.
• Ein einzelner niedrig-positiver Inselzell-Autoantikörper besitzt eine geringere prädiktive Aussagekraft als der Nachweis mehrerer Inselzell-Autoantikörper.
• Bei neurologischen Erkrankungen sind sehr hohe Serumtiter (Antikörperkonzentrationen), Liquorpositivität und intrathekale Synthese klinisch deutlich relevanter als niedrig-positive Serumgrenzwerte.
• Unterschiedliche Testsysteme, Kalibratoren, Antigene, Cut-offs und Einheiten führen zu eingeschränkter Vergleichbarkeit zwischen Laboren.

Methode

• Radiobindungsassay (RBA), historisch häufiges Referenzverfahren in der Inselzell-Autoantikörperdiagnostik
• Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)
• Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA)
• Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay oder andere automatisierte Immunoassays, abhängig vom Labor
• Line Immunoassay oder Immunoblot, vor allem als ergänzende oder multiparametrische Autoantikörperdiagnostik
• Die Befundbewertung muss immer methoden- und laborbezogen erfolgen; insbesondere Cut-offs für Diabetesdiagnostik und neurologische Fragestellungen sind nicht austauschbar.

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Indikationen

• Abklärung eines Verdachts auf Diabetes mellitus Typ 1
• Differentialdiagnostik bei unklarer Diabetesform, insbesondere Abgrenzung von autoimmun bedingtem Diabetes mellitus gegenüber Diabetes mellitus Typ 2 oder monogenem Diabetes (erblich bedingte Zuckerkrankheit)
• Abklärung eines latenten Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter (LADA), insbesondere bei Erwachsenen mit zunächst nicht insulinpflichtigem Diabetes, schlankem Habitus (Körperbau), rasch nachlassender Betazellfunktion oder zusätzlicher Autoimmunität
• Risikostratifizierung bei Verwandten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder bei Screeningkonstellationen, jedoch nur im Rahmen strukturierter Programme und zusammen mit weiteren Inselzell-Autoantikörpern
• Einordnung präsymptomatischer Stadien des Diabetes mellitus Typ 1 bei positiver Inselzell-Autoantikörperdiagnostik
• Autoimmunitätsabklärung bei insulinpflichtigem Diabetes unklarer Klassifikation
• Verdacht auf Stiff-Person-Syndrom oder Stiff-Person-Spektrum-Erkrankung
• Verdacht auf GAD65-assoziierte autoimmune cerebelläre Ataxie (Koordinationsstörung)
• Verdacht auf GAD65-assoziierte limbische Enzephalitis (Gehirnentzündung) oder Epilepsie (Anfallsleiden), wenn Klinik, Magnetresonanztomographie, Elektroenzephalographie und Liquordiagnostik dafür sprechen

Interpretation

Erhöhte Werte

• Hinweis auf Inselzell-Autoimmunität bei Diabetes mellitus Typ 1
• Hinweis auf latenten Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter (LADA), insbesondere bei adultem Diabetes mit initial fehlender Insulinpflicht und später progredientem Insulinbedarf
• Erhöhtes Progressionsrisiko zu klinischem Diabetes mellitus Typ 1 bei Nachweis mehrerer Inselzell-Autoantikörper, insbesondere in Kombination mit IA-2-Antikörpern, ZnT8-Antikörpern, Insulin-Autoantikörpern oder Inselzell-Antikörpern
• Möglicher Befund bei Stiff-Person-Syndrom, GAD65-assoziierter cerebellärer Ataxie, limbischer Enzephalitis oder autoimmuner Epilepsie
• Bei neurologischen Erkrankungen sprechen hohe Antikörpertiter, Liquorpositivität, intrathekale Synthese und passende Klinik stärker für eine krankheitsrelevante GAD65-Autoimmunität als niedrig-positive Serumwerte.

Erniedrigte Werte

• Negative GAD-Antikörper schließen einen Diabetes mellitus Typ 1 nicht sicher aus, da andere Inselzell-Autoantikörper positiv sein können oder im Verlauf negativ werden können.
• Bei fortbestehendem klinischem Verdacht auf autoimmunen Diabetes sollten weitere Inselzell-Autoantikörper und die Betazellfunktion beurteilt werden.
• Bei neurologischem Verdacht schließt ein negativer Serum-GAD65-Antikörperbefund eine Autoimmunenzephalitis oder andere Autoimmunerkrankungen nicht generell aus; die weitere Diagnostik richtet sich nach dem klinischen Syndrom.

Spezifische Konstellationen

• Diabetes mellitus Typ 1
  • GAD-Antikörper sind ein etablierter Marker der Inselzell-Autoimmunität.
  • Die diagnostische Aussagekraft steigt durch Kombination mit IA-2-Antikörpern, ZnT8-Antikörpern, Insulin-Autoantikörpern und Inselzell-Antikörpern.
  • Mehrfach-positive Inselzell-Autoantikörper sprechen für ein hohes Progressionsrisiko zu einem klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1.
• Latenter Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter (LADA)
  • Typisch ist ein Erwachsenenalter bei Diagnosestellung, initial meist fehlende Insulinpflicht und Nachweis mindestens eines Inselzell-Autoantikörpers, häufig GAD-Antikörper.
  • Die C-Peptid-Konzentration dient zur Einschätzung der endogenen Insulinsekretion und zur Therapieplanung.
  • Ein niedriger oder rasch fallender C-Peptid-Wert spricht für eine relevante Betazelldysfunktion und zunehmende Insulinbedürftigkeit.
• Niedrig-positive Einzelbefunde
  • Ein isoliert niedrig-positiver GAD-Antikörperbefund kann falsch positiv oder klinisch unspezifisch sein.
  • Bei grenzwertigem Befund sind Wiederholungsmessung, Bestätigung mit einem unabhängigen Testsystem und ergänzende Autoantikörperdiagnostik sinnvoll.
• Neurologische GAD65-Autoimmunität
  • Stiff-Person-Syndrom, cerebelläre Ataxie, limbische Enzephalitis und autoimmune Epilepsie gehören zum Spektrum GAD65-assoziierter neurologischer Erkrankungen.
  • Die Diagnose darf nicht allein aus einem positiven Serumantikörper abgeleitet werden.
  • Liquordiagnostik, Nachweis intrathekaler Synthese, Magnetresonanztomographie, Elektroenzephalographie und klinischer Phänotyp sind für die Zuordnung entscheidend.

Weiterführende Diagnostik

• IA-2-Antikörper
• ZnT8-Antikörper
• Insulin-Autoantikörper, insbesondere vor Beginn einer Insulintherapie und vor allem bei Kindern
• Inselzell-Antikörper
• C-Peptid nüchtern oder stimuliert zur Beurteilung der endogenen Insulinsekretion
• Nüchternglucose, Gelegenheitsglucose, oraler Glukosetoleranztest und HbA1c zur Beurteilung der glykämischen Situation
• Ketonurie, Blutketone oder β-Hydroxybutyrat bei Verdacht auf Ketose oder diabetische Ketoazidose
• HLA-Risikotypisierung nur in ausgewählten Screening-, Forschungs- oder Spezialfragestellungen
• Autoimmunitätsdiagnostik bei assoziierten Autoimmunerkrankungen, insbesondere TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Schilddrüsenantikörper, Transglutaminase-Antikörper und Gesamt-IgA bei klinischem Verdacht
• Liquordiagnostik mit Zellzahl, Eiweiß, oligoklonalen Banden, GAD65-Antikörpern im Liquor und Antikörperindex bei neurologischer Fragestellung
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns beziehungsweise Rückenmarks bei neurologischem Syndrom
• Elektroenzephalographie bei epileptischen Anfällen oder Verdacht auf limbische Enzephalitis
• Neuroimmunologische Autoantikörperdiagnostik, abhängig vom klinischen Syndrom, insbesondere bei Verdacht auf Autoimmunenzephalitis

Literatur

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Leitlinien

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