Vulvakrebs (Vulvakarzinom) – Ursachen

Pathogenese

Das Vulvakarzinom (Krebs der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane) ist eine vergleichsweise seltene, jedoch klinisch bedeutsame maligne Erkrankung (bösartige Erkrankung) der äußeren weiblichen Genitale (äußeren weiblichen Geschlechtsorgane), die überwiegend Frauen im höheren Lebensalter betrifft. Histologisch (feingeweblich) handelt es sich in etwa 90 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome (Krebserkrankungen der obersten Hautschicht), die aus dem mehrschichtigen Plattenepithel (oberste Hautschicht) der Vulva (äußere weibliche Geschlechtsorgane) hervorgehen. Seltener treten Basalzellkarzinome (heller Hautkrebs), maligne Melanome (schwarzer Hautkrebs), Adenokarzinome (Drüsenkrebs) sowie Sarkome (Tumoren des Binde- und Stützgewebes) auf [1, 2, 3].

Pathogenetisch (bezogen auf die Krankheitsentstehung) werden beim Vulvakarzinom zwei Hauptentstehungswege unterschieden: ein HPV-assoziierter (durch humane Papillomaviren bedingter) und ein HPV-unabhängiger (nicht durch humane Papillomaviren bedingter) Pathomechanismus (Krankheitsmechanismus) [1, 2, 3].

Vorstufen des Vulvakarzinoms: Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) (Krebsvorstufen der Vulva)

• Die Entwicklung eines Vulvakarzinoms erfolgt häufig über präkanzeröse Läsionen (Krebsvorstufen), die als vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) bezeichnet werden. Nach aktueller WHO-orientierter Nomenklatur (an der Weltgesundheitsorganisation orientierte Bezeichnung) werden zwei Hauptformen unterschieden [1, 2, 3]:
  • HSIL der Vulva (HPV-assoziierte VIN, klassische/uVIN) (hochgradige Zellveränderung der Vulva): Tritt häufiger bei jüngeren Frauen auf und ist eng mit Hochrisiko-HPV-Typen (Virusuntertypen mit hohem Krebsrisiko) assoziiert [1, 2,  3].
  • Differenzierte VIN (dVIN) (besondere Form der Krebsvorstufe der Vulva): Meist HPV-negativ, tritt vor allem bei postmenopausalen Frauen (Frauen nach den Wechseljahren) auf und weist ein deutlich höheres Progressionsrisiko (Risiko des Fortschreitens) zum invasiven Karzinom (eingewachsener Krebs) auf [1, 2, 3].

Rolle der humanen Papillomviren (HPV)

• Die HPV-Infektion (Infektion mit humanen Papillomaviren) ist der zentrale pathogenetische Faktor (entscheidender Krankheitsfaktor) beim HPV-assoziierten Vulvakarzinom. Insbesondere Hochrisiko-HPV-Typen wie HPV 16 (dominierend), seltener HPV 18, 31 oder 33, werden in einem Großteil der HSIL-Läsionen (hochgradige Zellveränderungen) der Vulva nachgewiesen [1, 2, 3].
• Persistierende HPV-Infektionen (anhaltende Infektionen mit humanen Papillomaviren) begünstigen die onkogene Transformation (Umwandlung in Krebszellen) über die viralen Onkoproteine E6 und E7 mit funktioneller Inaktivierung zentraler Tumorsuppressorwege (p53, pRb) [1, 2, 3].

HPV-unabhängige Karzinogenese (nicht virusbedingte Krebsentstehung)

• Der HPV-unabhängige Entstehungsweg betrifft vor allem ältere Patientinnen und ist häufig mit chronisch-entzündlichen Dermatosen (lang anhaltenden entzündlichen Hauterkrankungen), insbesondere Lichen sclerosus (chronische entzündliche Hauterkrankung), assoziiert [1, 2, 3].
• Ausgangsläsion (ursprüngliche Gewebeveränderung) ist meist eine differenzierte VIN (dVIN), die histologisch teils diskret imponiert, jedoch ein hohes Risiko für eine rasche Progression (Fortschreiten) zum invasiven Karzinom besitzt [1, 2, 3].
• Molekularbiologisch (auf Ebene der Zell- und Erbsubstanz) stehen bei vielen HPV-unabhängigen Plattenepithelkarzinomen TP53-Veränderungen im Vordergrund, ohne Nachweis einer HPV-Integration (Einbau von Virusmaterial in das Erbgut) [1, 2, 3].

Entwicklung des Plattenepithelkarzinoms der Vulva

• Das invasive Vulvakarzinom (eingewachsener Krebs der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane) entsteht durch die schrittweise Akkumulation (Anhäufung) genetischer und epigenetischer Veränderungen (Veränderungen des Erbguts und seiner Regulation) ausgehend von VIN-Läsionen [1, 2, 3].
• Während HPV-assoziierte Läsionen oft über längere Zeit persistieren (fortbestehen), kann sich aus einer dVIN innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit ein invasives Karzinom entwickeln [1, 2, 3].

Andere Formen des Vulvakarzinoms

• Basalzellkarzinom: Langsam wachsender, lokal destruierender Tumor (örtlich zerstörend wachsender Tumor), meistens HPV-unabhängig [1, 2, 3].
• Malignes Melanom: Entsteht aus vulvären Melanozyten (pigmentbildende Zellen der Vulva); klinisch variabel pigmentiert, potenziell aggressiver Verlauf [1, 2, 3].
• Adenokarzinome: Sehr selten, z. B. aus Bartholin-Drüsen (Drüsen im Scheideneingangsbereich) oder Schweißdrüsen (Drüsen zur Schweißbildung) [1, 2, 3].

Faktoren, die das Fortschreiten begünstigen

• Persistierende HPV-Infektion [1, 2, 3]
• Immunsuppression (Schwächung des Immunsystems) (z. B. HIV, Immunsuppressiva (Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems)) [1, 2, 3]
• Chronisch-entzündliche Vulvaerkrankungen (lang anhaltende entzündliche Erkrankungen der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane) (v. a. Lichen sclerosus) [1, 2, 3]
• Nikotinabusus (starker Tabakkonsum) (u. a. Förderung der HPV-Persistenz, Immundysregulation (Störung der Immunabwehr)) [2, 3]
• Hohes Lebensalter [1], 2, 3]

Molekulare Veränderungen (klinisch relevante Marker) (Veränderungen auf Ebene der Erbsubstanz)

• HPV-assoziierte Karzinome: funktionelle Dominanz der viralen Onkogene (krebsauslösende Virusgene) (E6/E7), häufige p16-Überexpression; in Meta-Analysen (Zusammenfassungen mehrerer Studien) zeigen HPV-assoziierte Vulvakarzinome teils günstigere onkologische Outcomes (Krankheitsverläufe bei Krebs) [6].
• HPV-unabhängige Karzinome: häufige TP53-Veränderungen, höhere genomische Instabilität (größere Unstetigkeit des Erbguts); klinisch oft assoziiert mit dVIN/Lichen sclerosus [1, 2, 3].

Zusammenfassung

Die Pathogenese (Krankheitsentstehung) des Vulvakarzinoms folgt zwei unterschiedlichen biologischen Wegen: einem HPV-assoziierten Entstehungsmechanismus (virusbedingter Krankheitsweg) über HSIL der Vulva sowie einem HPV-unabhängigen Weg, der meist aus einer differenzierten VIN im Kontext chronischer Dermatosen (lang anhaltender Hauterkrankungen) hervorgeht. Persistierende HPV-Infektionen, Störungen der Zellzykluskontrolle (Störungen der Steuerung von Zellteilungen) und begünstigende Faktoren wie Immunsuppression oder Rauchen beeinflussen die Karzinogenese (Krebsentstehung) [1, 2, 3].

Ätiologie

Biographische Ursachen

• Früher Beginn sexueller Aktivität (v. a. bei HPV-assoziierter Genese (virusbedingter Entstehung)) [2, 3]
• Höheres Lebensalter (v. a. bei HPV-unabhängiger Genese (nicht virusbedingter Entstehung)) [1, 2, 3]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Genussmittelkonsum
  • Tabak – erhöht die HPV-Persistenz und beeinträchtigt die lokale Immunabwehr (Abwehrfunktion vor Ort) [2, 3]
  • Cannabis – mögliche immunmodulatorische Effekte (mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem); belastbare krankheitsspezifische Evidenz (verlässliche wissenschaftliche Belege) für Vulvakarzinom ist begrenzt [2, 3]
• Sexuelle Faktoren
  • Promiskuität (häufig wechselnde Sexualpartner) (assoziiert mit HPV-Exposition (Kontakt mit humanen Papillomaviren)) [2, 3]
  • Ungeschützter Geschlechtsverkehr (assoziiert mit HPV-Exposition) [2, 3]
• Hygienefaktoren
  • Unzureichende oder übertriebene Intimhygiene (Barrierestörung/Irritation (Störung der Schutzbarriere/Reizung)) [1, 2, 3]

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur 

1. Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P et al.; European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer - Update 2023. Int J Gynecol Cancer. 2023. https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004486
2. Abu-Rustum NR, Yashar CM, Arend R et al.: Vulvar Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(2):117-135. https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0013
3. Morrison J, Baldwin P, Hanna L et al.: British Gynaecological Cancer Society (BGCS) vulval cancer guidelines: An update on recommendations for practice 2023. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:210-238. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.11.013
4. Koual M, Benoit L, Nguyen-Xuan HT et al.: Diagnostic value of indocyanine green fluorescence guided sentinel lymph node biopsy in vulvar cancer: A systematic review. Gynecol Oncol. 2021;161(2):436-441. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.01.031
5. Schwab R, Schiestl LJ, Cascant Ortolano L et al.: Efficacy of pembrolizumab in advanced cancer of the vulva: a systematic review and single-arm meta-analysis. Front Oncol. 2024. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1352975
6. Li W et al.: Review effects of radiation treatment on HPV-related vulvar cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2024. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1400047
7. Maiorano MFP, Loizzi V, Cormio G, Maiorano BA.: Immunotherapy and Advanced Vulvar Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Survival and Safety Outcomes. Cancers (Basel). 2025;17(14):2392. https://doi.org/10.3390/cancers17142392

Leitlinien 

1. S2k-Leitlinie: Vulvakarzinom und seine Vorstufen, Diagnostik und Therapie (AWMF: Registernummer 015-059OL) November 2015 (in Überarbeitung) Langfassung
2. ESGO Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer – Update 2023.Kurzfassung (Guideline-Portal): https://guidelines.esgo.org/vulvar-cancer/ Langfassung (Journal-Guideline, Volltext über DOI): https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004486
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (JNCCN Paper): Vulvar Cancer, Version 3.2024. Kurzfassung: https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0013 Langfassung (NCCN Guidelines, ggf. zugangsbeschränkt): https://www.nccn.org/guidelines
4. BGCS vulval cancer guidelines: An update on recommendations for practice 2023 (publiziert 2024). Kurzfassung (BGCS Übersicht): https://www.bgcs.org.uk/professionals/guidelines-for-recent-publications/ Langfassung (Journal-Paper, Volltext über DOI): https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.11.013