Fetale Wachstumsrestriktion (FGR) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die fetale Wachstumsrestriktion (krankhaft vermindertes Wachstum des ungeborenen Kindes) (FGR) ist der gemeinsame klinische Phänotyp (beobachtbares Erscheinungsbild) unterschiedlicher maternaler (mütterlicher), uteroplazentarer (Gebärmutter und Mutterkuchen betreffender) und fetaler (das ungeborene Kind betreffender) Erkrankungen. Häufigster Mechanismus ist eine plazentare Dysfunktion (Funktionsstörung des Mutterkuchens) mit unzureichender Versorgung des Fetus (ungeborenes Kind) mit Sauerstoff und Nährstoffen. Genetische Erkrankungen, Fehlbildungen oder Infektionen können das fetale Wachstum auch unmittelbar beeinträchtigen [1, 2, LL1-3].

Abgrenzung zur akuten Plazentainsuffizienz (plötzlich auftretende unzureichende Funktion des Mutterkuchens) – die FGR entsteht infolge eines länger anhaltenden oder wiederholt auftretenden pathologischen Prozesses, durch den der Fetus sein genetisch vorgegebenes Wachstumspotential nicht erreicht. Eine ausschließlich akut einsetzende fetale Hypoxie (Sauerstoffmangel des ungeborenen Kindes) bzw. Asphyxie (schwerer Sauerstoffmangel) ohne vorausgehende Wachstumsbeeinträchtigung stellt keine FGR dar. Eine partielle oder rezidivierende Plazentalösung (teilweise oder wiederholt auftretende Ablösung des Mutterkuchens) kann dagegen durch eine länger anhaltende Beeinträchtigung der uteroplazentaren Versorgung zur FGR beitragen [1, LL1].

• Pathophysiologischer Ablauf bei plazentar bedingter FGR [1, 2, LL1-3]
  • Gestörte Plazentation (gestörte Entwicklung des Mutterkuchens) – bei einem wesentlichen Teil der plazentaren FGR unzureichende Invasion des extravillösen Trophoblasten (unzureichendes Eindringen bestimmter Zellen des Mutterkuchens) und unvollständige Umwandlung der maternalen Spiralarterien (mütterlichen spiralförmigen Gebärmutterarterien) in weitlumige Gefäße mit niedrigem Strömungswiderstand
  • Uteroplazentare Minderperfusion (verminderte Durchblutung von Gebärmutter und Mutterkuchen) – persistierend hoher Gefäßwiderstand sowie intermittierende Perfusion (unterbrochene Durchblutung) mit Ischämie-Reperfusions-Schäden (Gewebeschäden durch wiederholte Minderdurchblutung und anschließende Wiederdurchblutung), oxidativem Stress und trophoblastärer Dysfunktion (Funktionsstörung von Zellen des Mutterkuchens)
  • Plazentare Strukturveränderungen – verminderte Ausbildung und Vaskularisierung (Gefäßversorgung) der terminalen Zotten (Endäste der Plazentazotten), maternale oder fetale vaskuläre Malperfusion (krankhaft gestörte Gefäßdurchblutung), Infarkte (Gewebeuntergänge durch Durchblutungsstörung), Thromben (Blutgerinnsel) und vermehrte Fibrinablagerungen; dadurch Abnahme der funktionellen Austauschfläche
  • Plazentare Transport- und endokrine Dysfunktion (Störung der Transport- und Hormonfunktion des Mutterkuchens) – gestörter Transport von Sauerstoff, Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren sowie Beeinträchtigung wachstumsregulierender Signalwege, insbesondere des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Systems und des mechanistic target of rapamycin (mTOR)
  • Verminderter Sauerstoff- und Nährstofftransport – Verlangsamung des fetalen Wachstums, häufig zunächst erkennbar an einer verminderten Zunahme des Abdomenumfangs (Bauchumfangs) und des geschätzten fetalen Gewichts
  • Fetale Kreislaufadaptation (Anpassung des kindlichen Blutkreislaufs) – Umverteilung des Herzzeitvolumens (vom Herzen pro Minute gepumpte Blutmenge) zugunsten von Gehirn, Herz und Nebennieren bei verminderter Perfusion unter anderem von Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt); die zerebrale Vasodilatation (Erweiterung der Hirngefäße) kann dopplersonographisch als verminderter Widerstand der Arteria cerebri media (mittlere Hirnarterie) bzw. erniedrigte cerebroplazentare Ratio (Verhältnis zwischen Hirn- und Plazentadurchblutung) erkennbar werden. Die sogenannte Zentralisation (Umverteilung des Blutflusses zugunsten lebenswichtiger Organe) ist eine Kompensationsreaktion, gewährleistet jedoch keinen vollständigen Schutz des Gehirns.
  • Fortschreitende plazentare Insuffizienz bei schwerer früher FGR – zunehmender Widerstand im fetoplazentaren Gefäßbett (Gefäßsystem zwischen ungeborenem Kind und Mutterkuchen) mit vermindertem, fehlendem oder reversiertem enddiastolischem Fluss (umgekehrtem Blutfluss am Ende der Entspannungsphase des Herzens) in der Arteria umbilicalis (Nabelarterie); im weiteren Verlauf können kardiale Belastung (Belastung des Herzens), venöse Dopplerauffälligkeiten, metabolische Azidämie (stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes), pathologische Herzfrequenzmuster und intrauteriner Fruchttod (Tod des ungeborenen Kindes im Mutterleib) auftreten.
  • Besonderheit der späten FGR – die plazentaren Veränderungen können geringer ausgeprägt sein; ein unauffälliger Dopplerbefund der Arteria umbilicalis schließt eine plazentare Dysfunktion nicht aus. Wachstumsabfall und zerebrale Umverteilung (Umverteilung des Blutflusses zugunsten des Gehirns) können im Vordergrund stehen.
• Nicht primär plazentare FGR [2, 3, LL1-3]
  • Fetale Chromosomenstörungen (Störungen der Erbanlagen auf den Chromosomen), Kopienzahlvarianten (Veränderungen der Anzahl bestimmter Erbgutabschnitte), monogene Erkrankungen (durch Veränderung eines einzelnen Gens verursachte Erkrankungen), Imprinting-Störungen (Störungen der elternabhängigen Genaktivität), Fehlbildungen oder intrauterine Infektionen (Infektionen im Mutterleib) können Zellproliferation (Zellvermehrung), Organentwicklung und fetalen Stoffwechsel direkt beeinträchtigen. Eine zusätzliche plazentare Beteiligung ist möglich.

Ätiologie (Ursachen)

Die Ätiologie ist multifaktoriell; mehrere Ursachen können gleichzeitig vorliegen. Risikoassoziationen sind nicht mit einer im Einzelfall nachgewiesenen Kausalität gleichzusetzen [1, LL1].

• Uteroplazentare Ursachen [1, 2, LL1]
  • Gestörte Plazentation mit unzureichender Trophoblastinvasion (Eindringen von Zellen des Mutterkuchens) und unvollständigem Remodelling der Spiralarterien (Umbau der spiralförmigen Gebärmutterarterien)
  • Maternale vaskuläre Malperfusion (krankhaft gestörte mütterliche Gefäßdurchblutung) mit plazentaren Infarkten, Thromben, Hämatomen (Blutergüssen) oder ausgeprägter Fibrinablagerung
  • Fetale vaskuläre Malperfusion (krankhaft gestörte kindliche Gefäßdurchblutung) mit vermindertem oder unterbrochenem Blutfluss in den fetalen Plazentagefäßen, insbesondere bei thrombotischen Gefäßverschlüssen (Gefäßverschlüssen durch Blutgerinnsel) oder anhaltender Beeinträchtigung des Nabelschnurflusses
  • Partielle oder rezidivierende Plazentalösung mit länger anhaltender Beeinträchtigung der uteroplazentaren Versorgung
  • Fehlentwicklung der Chorionzotten (Zotten des Mutterkuchens) bzw. verminderte plazentare Austauschfläche
  • Chronische entzündliche Plazentaläsionen (anhaltende entzündliche Veränderungen des Mutterkuchens), insbesondere Villitis unklarer Ätiologie (Entzündung der Plazentazotten unbekannter Ursache) und chronische histiozytäre Intervillositis (anhaltende Entzündung der Räume zwischen den Plazentazotten)
  • Plazentare Tumoren (Tumoren des Mutterkuchens), insbesondere hämodynamisch relevante Chorioangiome (Gefäßtumoren des Mutterkuchens)
  • Nabelschnuranomalien (Fehlbildungen der Nabelschnur), insbesondere velamentöse Nabelschnurinsertion (Ansatz der Nabelschnur an den Eihäuten statt direkt am Mutterkuchen) und singuläre Nabelschnurarterie (nur eine statt zwei Nabelarterien)
  • Auf die Plazenta begrenzter Mosaizismus (genetisch unterschiedliche Zelllinien nur im Mutterkuchen), insbesondere Typ III
• Maternale Ursachen [1, 2, LL1]
  • Chronische arterielle Hypertonie (dauerhafter Bluthochdruck)
  • Chronische Nierenerkrankungen
  • Diabetes mellitus mit vaskulären Komplikationen (Gefäßkomplikationen)
  • Systemischer Lupus erythematodes (entzündliche Autoimmunerkrankung) und Antiphospholipid-Syndrom (Autoimmunerkrankung mit erhöhter Neigung zu Blutgerinnseln)
  • Zyanotische Herzerkrankungen (Herzerkrankungen mit Sauerstoffmangel und bläulicher Hautverfärbung), schwere chronische Atemwegserkrankungen oder andere Erkrankungen mit verminderter maternaler Oxygenierung (Sauerstoffversorgung der Mutter)
  • Schwere Anämie (Blutarmut)
  • Assoziierte maternale hämodynamische Fehladaptation (Fehlanpassung des mütterlichen Kreislaufs) mit erhöhtem peripherem Gefäßwiderstand und vermindertem Herzzeitvolumen; ob sie die FGR unmittelbar verursacht oder Bestandteil eines gemeinsamen pathophysiologischen Prozesses ist, ist nicht abschließend geklärt [2].
• Fetale und genetische Ursachen [2, 3, LL1-3]
  • Chromosomenstörungen, insbesondere Trisomie 18 (dreifaches Vorliegen des Chromosoms 18), Trisomie 13 (dreifaches Vorliegen des Chromosoms 13) und Triploidie (dreifacher Chromosomensatz)
  • Pathogene Kopienzahlvarianten (krankheitsverursachende Veränderungen der Anzahl von Erbgutabschnitten), monogene Erkrankungen und Imprinting-Störungen
  • Syndromale Erkrankungen (Erkrankungen mit typischer Kombination mehrerer Merkmale) und strukturelle Fehlbildungen
• Infektiöse Ursachen [2, LL1-3]
  • Zytomegalievirus-Infektion
  • Toxoplasmose
  • Röteln
  • Varizella-Zoster-Virus-Infektion
  • Syphilis
  • Malaria bei entsprechender Expositions- oder Reiseanamnese
  • Die Wachstumsstörung kann durch direkte fetale Schädigung sowie durch Villitis, Vaskulitis (Gefäßentzündung) oder eine Beeinträchtigung der plazentaren Transportfunktion entstehen.
• Schwangerschaftsassoziierte Ursachen [1, LL1]
  • Präeklampsie (schwangerschaftsbedingte Erkrankung mit Bluthochdruck und möglicher Organbeteiligung) und Gestationshypertonie (in der Schwangerschaft neu auftretender Bluthochdruck) – FGR und hypertensive Schwangerschaftserkrankungen können unterschiedliche Manifestationen einer gemeinsamen plazentaren Dysfunktion darstellen.
  • Mehrlingsschwangerschaft – begrenzte bzw. ungleich verteilte Plazentamasse; bei monochorialen Schwangerschaften (Mehrlingsschwangerschaften mit gemeinsamem Mutterkuchen) zusätzlich unausgeglichene Gefäßanastomosen (Gefäßverbindungen) und ungleiche Plazentagebiete
• Biographische und anamnestische Risikofaktoren [1, LL1]
  • FGR bzw. Small-for-Gestational-Age-Neugeborenes (für das Schwangerschaftsalter zu kleines Neugeborenes) in einer vorausgegangenen Schwangerschaft
  • Hypertensive Erkrankung oder intrauteriner Fruchttod in einer vorausgegangenen Schwangerschaft
  • Maternales Alter ab 35 Jahren, insbesondere über 40 Jahre
  • Nulliparität (noch keine vorausgegangene Geburt)
  • Sehr niedriger oder hoher präkonzeptioneller Body-Mass-Index (BMI)
  • Niedriger sozioökonomischer Status – Risikoassoziation, keine eigenständige biologische Ursache
  • Maternale und paternale Körpergröße, Körpergewicht und ethnische Herkunft beeinflussen die physiologisch zu erwartende fetale Größe. Sie können eine konstitutionell geringe Größe (erblich beziehungsweise körperbaubedingt geringe Größe) erklären, sind jedoch für sich genommen keine Ursachen einer FGR.
• Verhaltensbedingte Risikofaktoren [1, LL1]
  • Tabakrauchen und andere Formen der Nikotinexposition
  • Alkoholmissbrauch
  • Drogenkonsum, insbesondere Kokain und Amphetamine
  • Schwere Mangelernährung, ausgeprägtes präkonzeptionelles Untergewicht oder unzureichende Gewichtszunahme während der Schwangerschaft
• Medikamentöse Einflüsse und Risikoassoziationen [2, LL1]
  • Embryo- oder fetotoxische Arzneimittel sowie einzelne Zytostatika, Immunsuppressiva und Betablocker können substanz-, dosis-, indikations- und gestationsaltersabhängig mit einer Beeinträchtigung des fetalen Wachstums assoziiert sein. Die maternale Grunderkrankung ist als mögliche Störgröße zu berücksichtigen.

Abkürzungen

• AWMF – Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• BMI – Body-Mass-Index
• DGGG – Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
• FGR – Fetal Growth Restriction
• FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics
• ISUOG – International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
• LL – Leitlinie
• mTOR – mechanistic target of rapamycin
• OEGGG – Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
• SGGG – Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur

1. Kamphof HD, Posthuma S, Gordijn SJ et al.: Fetal Growth Restriction: Mechanisms, Epidemiology, and Management. Matern Fetal Med 2022;4(3):186-196. doi: 10.1097/FM9.0000000000000161
2. Dall'Asta A, Melito C, Morganelli G et al.: Determinants of placental insufficiency in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2023;61(2):152-157. doi: 10.1002/uog.26111
3. Shi D, Cai L, Sun L: Genetics Etiologies Associated with Fetal Growth Restriction. Matern Fetal Med 2022;4(3):206-209. doi: 10.1097/FM9.0000000000000159

Leitlinien

1. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG), Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG): Fetale Wachstumsrestriktion. S2k-Leitlinie, AWMF-Registernummer 015-080, Stand 01.10.2024, Version 2.1, gültig bis 30.09.2029; Langfassung [LL1]
2. Lees CC, Stampalija T, Baschat AA et al.: ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2020;56(2):298-312. doi: 10.1002/uog.22134 [LL2]
3. Melamed N, Baschat A, Yinon Y et al.: FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) initiative on fetal growth: Best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction. Int J Gynaecol Obstet 2021;152(Suppl 1):3-57. doi: 10.1002/ijgo.13522 [LL3]