Fetale Wachstumsrestriktion (FGR) – Medikamentöse Therapie

Für eine manifeste fetale Wachstumsrestriktion (bereits bestehende krankhafte Einschränkung des Wachstums des ungeborenen Kindes) (FGR) steht keine kausale medikamentöse Therapie zur Verfügung, mit der die zugrunde liegende Plazentafunktionsstörung (Funktionsstörung des Mutterkuchens) behoben oder das fetale Wachstum zuverlässig wiederhergestellt werden kann. Die Pharmakotherapie dient ausschließlich der Reduktion frühgeburtsbedingter neonataler Komplikationen (Komplikationen beim Neugeborenen), der fetalen Neuroprotektion (Schutz des Nervensystems des ungeborenen Kindes) und der Behandlung maternaler Begleiterkrankungen (Begleiterkrankungen der Mutter). Die definitive Therapie bei drohender fetaler oder maternaler Dekompensation (Versagen der kindlichen oder mütterlichen Ausgleichsmechanismen) ist die zeitgerechte Entbindung [LL1].

Therapieziel

• Reduktion frühgeburtsbedingter neonataler Morbidität und Mortalität (Erkrankungshäufigkeit und Sterblichkeit beim Neugeborenen)
• Fetale Neuroprotektion bei unmittelbar drohender sehr früher Geburt
• Behandlung maternaler Begleiterkrankungen, insbesondere einer arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) oder Präeklampsie (schwangerschaftsbedingte Erkrankung mit Bluthochdruck und möglicher Organbeteiligung)
• Vermeidung nicht wirksamer oder potentiell schädlicher medikamentöser Maßnahmen
• Optimierung des Zeitpunkts einer medizinisch indizierten Entbindung ohne Verzögerung einer notwendigen Entbindung

Therapieempfehlungen

• Eine kausale medikamentöse Behandlung der manifesten FGR oder chronischen Plazentainsuffizienz (anhaltend unzureichende Funktion des Mutterkuchens) existiert nicht [LL1].
• Die medikamentösen Maßnahmen ersetzen weder die fetale Überwachung noch die indikationsgerechte Entbindung.
• Antenatale Kortikosteroide sollen zwischen 24+0 und 34+0 Schwangerschaftswochen einmalig gegeben werden, wenn eine Geburt innerhalb der folgenden sieben Tage wahrscheinlich ist [1-3, LL1, LL2].
• Zwischen 22+0 und 23+6 Schwangerschaftswochen ist die Indikation zur antenatalen Kortikosteroidgabe nach interdisziplinärer Beratung, individueller Prognoseeinschätzung und bei geplantem aktivem neonatalem Vorgehen zu stellen [LL2].
• Eine routinemäßige Kortikosteroidgabe ab 34+0 Schwangerschaftswochen allein aufgrund einer FGR wird nicht empfohlen. Eine Anwendung kann sich aus einer anderen geburtshilflichen Indikation ergeben [2, LL1, LL2].
• Magnesiumsulfat kann zur fetalen Neuroprotektion gegeben werden, wenn vor 32+0 Schwangerschaftswochen innerhalb der folgenden Stunden mit der Geburt zu rechnen ist [4, LL1, LL2].
• Eine maternale Hypertonie oder Präeklampsie soll unabhängig von der FGR nach der Leitlinie für hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft behandelt werden. Die antihypertensive Behandlung dient der Vermeidung maternaler Komplikationen und nicht der Verbesserung des fetalen Wachstums [LL1, LL3].
• Eine medizinisch indizierte Entbindung darf weder zum Abschluss einer Kortikosteroidgabe noch zur Durchführung einer vollständigen Magnesiumsulfat-Behandlung verzögert werden [LL1, LL2].

Hauptindikationen

• Drohende Frühgeburt bzw. medizinisch indizierte vorzeitige Entbindung bei FGR – antenatale Kortikosteroide
• Unmittelbar erwartete Geburt vor 32+0 Schwangerschaftswochen – Magnesiumsulfat zur fetalen Neuroprotektion
• Arterielle Hypertonie oder Präeklampsie – antihypertensive Therapie aus maternaler Indikation

Antenatale Kortikosteroide

Wirkweise

• Bindung an intrazelluläre Glukokortikoidrezeptoren (Bindungsstellen für Glukokortikoide innerhalb der Zellen) und Beschleunigung der strukturellen sowie funktionellen Organreifung
• Steigerung der pulmonalen Surfactant-Synthese (Bildung eines oberflächenaktiven Stoffes in der Lunge) und Verbesserung der neonatalen Lungenfunktion
• Reduktion des Risikos für Atemnotsyndrom, intraventrikuläre Blutung (Blutung in die Hirnkammern), nekrotisierende Enterokolitis (schwere entzündliche Darmerkrankung mit Gewebeschädigung) sowie perinatale und neonatale Mortalität (Sterblichkeit im Zeitraum um die Geburt und beim Neugeborenen) bei drohender Frühgeburt [1, LL1, LL2]

Indikationen

• FGR zwischen 24+0 und 34+0 Schwangerschaftswochen, wenn eine Geburt innerhalb der folgenden sieben Tage wahrscheinlich ist [LL1]
• Zwischen 22+0 und 23+6 Schwangerschaftswochen nur nach individueller interdisziplinärer Entscheidung, Prognoseeinschätzung und bei geplantem aktivem neonatalem Vorgehen [LL2]

Kontraindikationen

• Keine FGR-spezifische absolute Kontraindikation bei eindeutig bestehender Frühgeburtsindikation
• Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung bei schwerer maternaler systemischer Infektion, klinischem Verdacht auf intraamniale Infektion (Infektion innerhalb der Fruchthöhle) oder schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus
• Keine Anwendung, wenn eine Frühgeburt innerhalb von sieben Tagen nicht wahrscheinlich ist
• Keine Verzögerung einer aus maternaler oder fetaler Indikation notwendigen Entbindung

Dosierung

• Betamethason – 2-mal 12 mg intramuskulär im Abstand von 24 Stunden
• Dexamethason – 4-mal 6 mg intramuskulär im Abstand von 12 Stunden
• Routinemäßige serielle Wiederholungszyklen sollen nicht durchgeführt werden. Ein erneuter Zyklus ist ausschließlich nach individueller Indikationsstellung entsprechend der Frühgeburtsleitlinie zu erwägen [1, LL2].

Hinweise

• Der größte Nutzen wird bei einer Geburt 24 Stunden bis sieben Tage nach Beginn der Behandlung erwartet.
• Auch eine unvollständige Behandlung kann bei unmittelbar bevorstehender Geburt einen Nutzen haben.
• Betamethason kann vorübergehend die fetale Herzfrequenzvariabilität (Schwankungsbreite der kindlichen Herzfrequenz) sowie die fetalen Körper- und Atembewegungen vermindern. Diese Veränderungen bilden sich üblicherweise innerhalb von 72 Stunden zurück und müssen bei der Interpretation von Kardiotokographie und Ultraschall berücksichtigt werden [3, LL1].
• Bei Diabetes mellitus sind engmaschige Glukosekontrollen und gegebenenfalls eine vorübergehende Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich.

Nebenwirkungen

• Vorübergehende maternale Hyperglykämie (erhöhter Blutzucker der Mutter)
• Vorübergehende Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutkörperchen)
• Schlafstörungen, Unruhe oder Flush
• Vorübergehende Veränderung fetaler Überwachungsparameter
• Bei wiederholten Behandlungszyklen mögliche Beeinträchtigung des fetalen Wachstums – daher keine routinemäßigen seriellen Wiederholungen

Magnesiumsulfat zur fetalen Neuroprotektion

Wirkweise

• Der neuroprotektive Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt.
• Diskutiert werden eine Stabilisierung neuronaler Zellmembranen (Zellhüllen von Nervenzellen), eine Modulation der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren, eine Verminderung exzitotoxischer Zellschäden (Zellschäden durch übermäßige Erregung von Nervenzellen) sowie entzündungshemmende und zerebrovaskuläre Effekte (Wirkungen auf die Blutgefäße des Gehirns).
• Die antenatale Anwendung reduziert bei sehr früher Frühgeburt das Risiko einer infantilen Zerebralparese (frühkindlichen Bewegungs- und Haltungsstörung durch Hirnschädigung) [4, LL1, LL2].

Indikationen

• Erwartete Geburt vor 32+0 Schwangerschaftswochen innerhalb der folgenden Stunden – unabhängig davon, ob die Geburt spontan oder medizinisch indiziert ist [LL1, LL2]
• FGR ist keine eigenständige Indikation; entscheidend ist das Gestationsalter (Schwangerschaftsalter) bei unmittelbar erwarteter Geburt.

Kontraindikationen

• Myasthenia gravis (Autoimmunerkrankung mit ausgeprägter Muskelschwäche)
• Schwerer atrioventrikulärer Block (schwere Störung der elektrischen Erregungsleitung im Herzen)
• Schwere respiratorische Insuffizienz (schwere unzureichende Atemfunktion)
• Schwere Niereninsuffizienz (schwere Einschränkung der Nierenfunktion) oder Oligurie (stark verminderte Urinausscheidung) – nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung, Dosisanpassung und engmaschiger Überwachung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Magnesiumsulfat

Dosierung

• Initialdosis – 4 g intravenös über 15-30 Minuten
• Erhaltungsdosis – 1 g/Stunde intravenös bis zur Geburt, längstens 12 Stunden
• Bei nicht eingetretener Geburt nach Beendigung der Infusion keine routinemäßige Fortsetzung oder Wiederholung ohne erneute fachärztliche Indikationsprüfung

Hinweise

• Die Gabe soll möglichst vor der Geburt begonnen werden; auch bei kürzerer Expositionszeit darf eine notwendige Entbindung nicht verzögert werden.
• Kontrolle von Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung, Bewusstseinslage, Muskeleigenreflexen (körpereigenen Muskelreflexen), Urinausscheidung und Nierenfunktion
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Kumulations- und Intoxikationsrisiko.
• Bei klinischen Zeichen einer Magnesiumintoxikation (Magnesiumvergiftung) Infusion sofort beenden.
• Calciumgluconat ist als Antidot bereitzuhalten.
• Magnesiumsulfat dient in dieser Indikation nicht der Tokolyse (Wehenhemmung) und verbessert nicht das fetale Wachstum.

Nebenwirkungen

• Wärmegefühl, Flush, Übelkeit und Erbrechen
• Kopfschmerzen, Müdigkeit und Muskelschwäche
• Hypotonie (niedriger Blutdruck)
• Abschwächung oder Verlust der Muskeleigenreflexe
• Bei Überdosierung Atemdepression (verminderte Atmung), Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand

Antihypertensive Therapie bei maternaler Hypertonie oder Präeklampsie

Wirkweise

• Alpha-Methyldopa – zentral wirksamer Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist mit Reduktion des sympathischen Gefäßtonus (Spannungszustands der Blutgefäße durch das sympathische Nervensystem)
• Nifedipin – Blockade spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanäle mit arterieller Vasodilatation (Erweiterung der Arterien)
• Metoprolol – selektive Blockade kardialer Beta-1-Adrenozeptoren
• Labetalol – kombinierte Blockade von Alpha-1- und Beta-Adrenozeptoren

Indikationen

• Anhaltender Blutdruck von mindestens 140/90 mmHg bei chronischer Hypertonie, Gestationshypertonie (in der Schwangerschaft neu auftretender Bluthochdruck) oder Präeklampsie entsprechend der individuellen maternalen Situation [LL3]
• Schwere Hypertonie mit einem anhaltenden Blutdruck von mindestens 160 mmHg systolisch und/oder mindestens 110 mmHg diastolisch – unverzügliche stationäre Behandlung nach dem Notfallprotokoll der HES-Leitlinie [LL3]
• Die Therapie erfolgt ausschließlich aus maternaler Indikation; sie ist keine Behandlung der FGR.

Kontraindikationen

• Nifedipin – schwere Hypotonie oder relevante Aortenstenose (Verengung der Hauptschlagaderklappe)
• Alpha-Methyldopa – aktive Lebererkrankung, schwere Depression oder vorausgegangene methyldopainduzierte Leberfunktionsstörung
• Metoprolol und Labetalol – höhergradiger atrioventrikulärer Block, ausgeprägte Bradykardie (zu langsamer Herzschlag) oder dekompensierte Herzinsuffizienz (schwere Herzschwäche mit Versagen der Ausgleichsmechanismen)
• Labetalol – zusätzlich schlecht eingestelltes Asthma bronchiale oder relevante bronchospastische Erkrankung (Erkrankung mit krampfartiger Verengung der Bronchien)
• Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren wie Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker und Aliskiren sind für die antihypertensive Therapie in der Schwangerschaft nicht geeignet; im zweiten und dritten Trimenon sind sie kontraindiziert [LL3].

Dosierung

• Individuelle Titration unter engmaschiger Blutdruckkontrolle
• Angestrebter mittlerer Blutdruck etwa 135/85 mmHg, sofern keine klinischen Gründe für ein abweichendes individuelles Ziel bestehen [LL3]
• Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie ist eine Kombination geeigneter Wirkstoffgruppen häufig sinnvoller als die vollständige Ausschöpfung einer Einzelsubstanz.
• Die Akuttherapie einer schweren Hypertonie soll stationär und nach dem hierfür vorgesehenen HES-Protokoll erfolgen.

Hinweise

• Eine übermäßige oder abrupte Blutdrucksenkung ist zu vermeiden, da sie die uteroplazentare Perfusion (Durchblutung von Gebärmutter und Mutterkuchen) beeinträchtigen und eine akute fetale Beeinträchtigung verursachen kann.
• Bei vorbestehender FGR soll die Indikation für einen Betablocker besonders sorgfältig gestellt und das fetale Wachstum engmaschig kontrolliert werden.
• Die antihypertensive Behandlung vermindert maternale Komplikationen, führt aber nicht zu einer Wiederherstellung des fetalen Wachstums [LL1, LL3].

Nebenwirkungen

• Alpha-Methyldopa – Müdigkeit, Mundtrockenheit, depressive Symptome, orthostatische Beschwerden (Beschwerden durch Blutdruckabfall beim Aufstehen) und selten Leberfunktionsstörungen
• Nifedipin – Kopfschmerzen, Flush, Palpitationen (wahrnehmbares Herzklopfen), periphere Ödeme (Wassereinlagerungen an Armen oder Beinen) und Hypotonie
• Metoprolol und Labetalol – Bradykardie, Hypotonie, Müdigkeit und bronchospastische Reaktionen (krampfartige Verengungen der Bronchien)
• Betablocker – mögliche fetale Wachstumsbeeinträchtigung sowie neonatale Bradykardie (zu langsamer Herzschlag des Neugeborenen) und Hypoglykämie (Unterzuckerung)

Nicht empfohlene medikamentöse Maßnahmen bei manifester FGR

• Sildenafil
• Routinemäßige maternale Sauerstoffgabe bei normoxämischer Schwangerer (Schwangerer mit normalem Sauerstoffgehalt im Blut) mit dem Ziel, das fetale Wachstum oder die fetale Oxygenierung (Sauerstoffversorgung des ungeborenen Kindes) zu verbessern
• Plasmavolumenexpansion
• Betamimetika zur Wachstumsförderung
• Progesteron zur Behandlung der FGR
• Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure nach Manifestation der FGR mit dem Ziel einer nachträglichen Wachstumsverbesserung
• Niedermolekulares Heparin ohne zusätzliche thromboseprophylaktische oder antikoagulative Indikation (Indikation zur Vorbeugung oder Behandlung von Blutgerinnseln)
• Stickstoffmonoxid-Donatoren oder andere Vasodilatatoren zur Behandlung einer manifesten FGR
• Antihypertensiva allein mit dem Ziel, das fetale Wachstum zu verbessern
• Spezielle Diäten, Vitamine, Mineralstoffe oder andere Nahrungsergänzungsmittel zur Behandlung einer manifesten FGR

Für diese Maßnahmen ist kein klinisch relevanter Nutzen hinsichtlich einer Wiederherstellung des fetalen Wachstums oder einer Verbesserung des perinatalen Ergebnisses (Ergebnisses im Zeitraum um die Geburt) nachgewiesen [LL1].

Abgrenzung präventiver und experimenteller Verfahren

• Acetylsalicylsäure – bei erhöhtem Risiko für eine uteroplazentare Dysfunktion (Funktionsstörung zwischen Gebärmutter und Mutterkuchen) kann bis spätestens 16+0 Schwangerschaftswochen eine prophylaktische Gabe von 150 mg täglich begonnen werden. Dies ist eine Präventionsmaßnahme und keine Therapie einer bereits manifesten FGR [LL1, LL3].
• Pentaerythrityltetranitrat – wurde zur Prävention einer FGR bei Risikoschwangerschaften untersucht. Eine aktuelle Metaanalyse zeigte keine signifikante Reduktion von FGR oder perinataler Mortalität. PETN ist keine etablierte Behandlung einer manifesten FGR und soll nicht routinemäßig eingesetzt werden [5, LL1].
• Plazentagerichtete Arzneimittelträgersysteme sowie gen- oder zellbasierte Therapien befinden sich im präklinischen oder frühen klinischen Entwicklungsstadium. Sie sind nicht Bestandteil der klinischen Standardtherapie und sollen ausschließlich innerhalb genehmigter Studienprotokolle angewendet werden [6].

Abkürzungen

• APS – Antiphospholipid-Syndrom
• ASS – Acetylsalicylsäure
• AWMF – Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• DGGG – Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
• FGR – Fetal Growth Restriction
• HES – Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft
• LL – Leitlinie
• OEGGG – Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
• PETN – Pentaerythrityltetranitrat
• SGGG – Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
• SSW – Schwangerschaftswoche

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur

1. McGoldrick E, Stewart F, Parker R et al.: Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2020;(12):CD004454. doi: 10.1002/14651858.CD004454.pub4
2. Tosto V, Scala C, Fratelli N et al.: Antenatal Corticosteroids in Early and Late Fetal Growth Restriction. J Clin Med 2025;14(14):4876. doi: 10.3390/jcm14144876
3. Fratelli N, Prefumo F, Wolf H et al.: Effects of Antenatal Betamethasone on Fetal Doppler Indices and Short Term Fetal Heart Rate Variation in Early Growth Restricted Fetuses. Ultraschall Med 2021;42(1):56-64. doi: 10.1055/a-0972-1098
4. Shepherd ES, Goldsmith S, Doyle LW et al.: Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2024;(5):CD004661. doi: 10.1002/14651858.CD004661.pub4
5. Heda A, Deshwali A, Heda S et al.: Pentaerithrityl tetranitrate (PETN) for prevention of fetal growth restriction in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X 2024;24:100350. doi: 10.1016/j.eurox.2024.100350
6. Cui J, Yang Z, Ma R et al.: Placenta-targeted Treatment Strategies for Preeclampsia and Fetal Growth Restriction: An Opportunity and Major Challenge. Stem Cell Rev Rep 2024;20(6):1501-1511. doi: 10.1007/s12015-024-10739-x

Leitlinien

1. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: S2k-Leitlinie: Fetale Wachstumsrestriktion. AWMF-Registernummer 015-080, Version 2.1, Stand: Oktober 2024. Langfassung [LL1]
2. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: S2k-Leitlinie: Prävention und Therapie der Frühgeburt. AWMF-Registernummer 015-025, Version 5.0, Stand: 1. Oktober 2022, gültig bis 30. September 2026, in Überarbeitung. Langfassung [LL2]
3. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: S2k-Leitlinie: Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft: Diagnostik und Therapie. AWMF-Registernummer 015-018, Version 7.0, Stand: Juli 2024. Langfassung [LL3]