Tiefe Venenthrombose – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Entstehung der tiefen Beinvenenthrombose (TBVT) (Blutgerinnsel in den tiefen Beinvenen) wird durch drei Hauptfaktoren beschrieben, die als Virchow-Trias (Drei-Hauptursachen der Thromboseentstehung) bezeichnet werden:

• Endothelveränderungen (Schädigung der Gefäßinnenwand): Endothelveränderungen sind eine der zentralen Ursachen für die Thrombusentstehung. Das Endothel kann durch verschiedene Faktoren geschädigt werden. Dazu gehören:
  • Atherosklerose (Gefäßverkalkung): Fettablagerungen in den Gefäßwänden verursachen Schäden, die zur Thrombenbildung führen können.
  • Entzündungen (Entzündungsreaktionen): Gefäßentzündungen, wie sie bei Autoimmunerkrankungen oder Infektionen vorkommen, schädigen das Endothel und begünstigen so die Thrombusentstehung.
  • Traumata (Verletzungen): Direktes Trauma der Gefäße, wie bei Verletzungen oder Operationen, führt zu endothelialen Läsionen und aktiviert die Gerinnungskaskade.
  • Operationen (chirurgische Eingriffe): Besonders große orthopädische oder urologische Eingriffe (z. B. Hüft- oder Prostataoperationen) erhöhen das Risiko einer Endothelschädigung.
• Veränderte Strömungsgeschwindigkeit des Blutes (Stase) (Blutstau): Eine verlangsamte oder gestörte Blutzirkulation fördert die Thrombusbildung, da Blut in den Gefäßen „stehen bleibt“. Dies kann auftreten durch:
  • Immobilisation (Bewegungsmangel): Bettruhe nach Operationen oder Langstreckenflüge, bei denen die Beweglichkeit eingeschränkt ist, führen zu einer Stase.
  • Lokale Abflussbehinderungen (Behinderung des Blutabflusses): Dies kann durch Tumoren oder externe Druckausübung (z. B. durch Gipsverbände oder Kompression) verursacht werden.
  • Varizen (Krampfadern): Hier kommt es aufgrund der erweiterten Venen zu einer Beeinträchtigung des Blutflusses, was eine Thrombosebildung begünstigt.
  • Postthrombotisches Syndrom (PTS) (Folgebeschwerden nach Thrombose): Chronische Venenstauung, die nach einer tiefen Beinvenenthrombose (TBVT) auftreten kann und zu einer fortwährenden Beeinträchtigung des Blutflusses führt.
  • Herzinsuffizienz (Herzschwäche): Verminderte Pumpleistung des Herzens führt zu einem Rückstau und damit zur Stase in den peripheren Venen.
• Veränderungen in der Blutzusammensetzung (Hyperkoagulabilität) (erhöhte Blutgerinnbarkeit): Eine erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes kann durch angeborene oder erworbene Veränderungen der Blutgerinnung hervorgerufen werden. Dies umfasst:
  • Hereditäre Thrombophilien (erblich bedingte Gerinnungsneigung):
    • Genetische Veränderungen wie der Faktor-V-Leiden-Mutation oder Prothrombin-Mutation erhöhen die Gerinnbarkeit des Blutes.
    • Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel: Diese Proteine regulieren die Blutgerinnung. Ein Mangel führt zu einer verstärkten Thromboseneigung.
  • Erworbene Thrombophilien (erworben bedingte Gerinnungsneigung):
    • Antiphospholipid-Syndrom (APS) (Autoimmun-Gerinnungsstörung): Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen körpereigene Phospholipide gebildet werden, die die Blutgerinnung fördern.
  • Erhöhte Blutviskosität (zähes Blut):
    • Bei Erkrankungen wie Polycythaemia vera (PV) (Blutbildungsstörung mit erhöhter Zellzahl) und Multiplem Myelom (MM) (Knochenmarkkrebs) kommt es zu einer erhöhten Zellzahl im Blut, was die Viskosität und damit das Thromboserisiko erhöht.

Lokalisation der Venenthrombosen

Die meisten Venenthrombosen entstehen in den Beinen (tiefe Beinvenenthrombose, TBVT) (Blutgerinnsel in den tiefen Beinvenen), seltener in den Armen (Armvenenthrombose) (Blutgerinnsel in den tiefen Armvenen). Diese Unterscheidung ist wichtig, da sich die Ursachen und klinischen Folgen unterscheiden können.

• Tiefe Beinvenenthrombose (TBVT): Betrifft meistens die tiefen Venen der unteren Extremitäten. Risikofaktoren sind längere Immobilisation wie bei Bettruhe, längeren Flugreisen oder postoperativem Zustand.
• Venenthrombosen der oberen Extremitäten (TVT-OE) (Thrombose der Armvenen): Diese Thrombosen haben in den vergangenen Jahren zugenommen. Hauptursachen sind die vermehrte Anlage von zentralen Venenkathetern (ZVK) (zentraler Venenkatheter) und Herzschrittmachern (Gerät zur Taktgebung des Herzens). Mehr als die Hälfte der Patienten mit einer TVT-OE haben einen „Fremdkörper im Gefäßsystem“ (Katheter/Schrittmachersonde im Blutgefäß).

Zusammenhang zwischen venösen und arteriellen Thrombosen

Neuere Studien weisen darauf hin, dass Thrombosen in der arteriellen (Arterien) und venösen Strombahn (Venen) gemeinsame Pathologien und Risikofaktoren aufweisen. Einige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, wie:

• Höheres Lebensalter (fortgeschrittenes Alter): Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko für arterielle und venöse Thrombosen.
• Rauchen (Tabakkonsum): Nikotin und andere Stoffe im Zigarettenrauch führen zu Endothelveränderungen und fördern die Thrombusbildung.
• Adipositas (starkes Übergewicht): Übergewicht begünstigt die Entstehung von Gefäßveränderungen und führt zu einer erhöhten Stase im venösen System.

Diese Faktoren gelten sowohl für kardiovaskuläre Erkrankungen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen) als auch für venöse Thromboembolien (VTE) (Blutgerinnsel in Venen mit möglicher Embolie). Das zeigt, dass die Atherosklerose (Gefäßverkalkung) und venöse Thrombosen (Blutgerinnsel in Venen) ähnliche pathophysiologische Mechanismen haben und unter bestimmten Voraussetzungen gemeinsam auftreten können.

Klinische Relevanz

Das Verständnis der Virchow-Trias ist essenziell, um die Pathogenese (Entstehungsmechanismen) von Venenthrombosen zu erkennen und gezielte präventive Maßnahmen (z. B. Thromboseprophylaxe) zu entwickeln. Sowohl prophylaktische Antikoagulation (vorbeugende Blutverdünnung) als auch frühzeitige Mobilisation (frühes Bewegen) spielen eine zentrale Rolle in der Prävention und Therapie der venösen Thromboembolie (VTE).

Ätiologie (Ursachen)

Genmutationen

Nachfolgend werden genetische Ursachen und genetisch definierte Thrombophilien dargestellt, die das Risiko für eine tiefe Venenthrombose (TVT) erhöhen. 

Faktor-V-Leiden-Mutation (F5 R506Q, APC-Resistenz)

• Pathophysiologie und Bedeutung: Bei der Faktor-V-Leiden-Mutation (Genveränderung von Gerinnungsfaktor V) ist die Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C (APC) vermindert (APC-Resistenz). Das fördert eine verlängerte Thrombinbildung und erhöht die venös-thrombotische Neigung. [2, 3]
• Klinische Relevanz: Faktor-V-Leiden ist die häufigste erbliche Thrombophilie (angeborene Gerinnungsneigung) in Europa. Meta-analytische Daten zeigen ein deutlich erhöhtes VTE/TVT-Risiko bei Trägern (mit höherem Risiko bei Homozygotie (doppelte Genanlage) und bei kombinierten Thrombophilien). Für die Rezidivrisikoabschätzung nach VTE ist der Effekt moderat; eine Meta-Analyse fand bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation (einfache Genanlage) eine nur moderat erhöhte Rezidivrate. [2, 3]
• Laborparameter: Funktionell kann eine APC-Resistenz im Gerinnungslabor nachgewiesen werden; der sichere Nachweis erfolgt genetisch (F5-Genvariante R506Q). Die Interpretation muss in den klinischen Kontext (Vortestwahrscheinlichkeit, Auslöser, Familienanamnese) eingebettet werden. [1]
• Weiterführende Hinweise: Leitlinien empfehlen Thrombophilie-Testung nicht routinemäßig bei allen TVT-Patienten, sondern selektiv, wenn das Ergebnis eine Management-Entscheidung verändern kann (z. B. Beratung zu Östrogenexposition, Schwangerschaft, Familienabklärung in ausgewählten Situationen). [1]

Faktor-II-Mutation (F2 G20210A, Prothrombinmutation)

• Pathophysiologie und Bedeutung: Die Prothrombinmutation G20210A (Genveränderung des Prothrombins) ist mit erhöhten Prothrombinspiegeln assoziiert und begünstigt eine Hyperkoagulabilität (erhöhte Blutgerinnbarkeit). [2]
• Klinische Relevanz: Meta-analytische Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für erste VTE/TVT-Ereignisse bei Trägern; für Rezidive ist der Zusammenhang ebenfalls belegt, wobei die Effektstärke im Vergleich zu starken klinischen Faktoren meist geringer ist. Eine aktuelle Meta-Analyse prospektiver Kohorten fand ein erhöhtes Rezidivrisiko bei Trägern der G20210A-Variante (insbesondere bei längerem Follow-up). [2, 4]
• Laborparameter: Genetischer Nachweis der F2-G20210A-Variante; Prothrombin-Aktivität/Spiegel können erhöht sein, sind aber nicht als alleiniger Diagnosenachweis der Genvariante geeignet. [1]
• Weiterführende Hinweise: Wie bei Faktor-V-Leiden gilt: Testung selektiv und nur, wenn Konsequenzen für Beratung oder Management zu erwarten sind. [1]

Antithrombin-Mangel (SERPINC1-assoziiert, hereditär)

• Pathophysiologie und Bedeutung: Antithrombin (körpereigener Gerinnungshemmer) ist ein zentraler natürlicher Inhibitor von Thrombin und Faktor Xa. Hereditäre Antithrombin-Defekte (qualitativ oder quantitativ) gehören zu den klinisch relevantesten Thrombophilien und können ein ausgeprägtes TVT/PE-Risiko bedingen. [2, 5]
• Klinische Relevanz: In großen Zusammenfassungen ist das VTE-Risiko bei Antithrombinmangel erhöht; die Risikospanne ist je nach Mutation/Phänotyp variabel. [2]
• Laborparameter: Leitlinien zur Labordiagnostik empfehlen für das Screening primär einen Antithrombin-Aktivitätsassay; bei erniedrigter Aktivität wird eine Antigenbestimmung und die Abklärung erworbener Ursachen (z. B. akute Thrombose, Heparin, Lebererkrankung) gefordert. Genetische Diagnostik kann zur Klärung/Typisierung sinnvoll sein, ist aber nicht in jeder Situation erforderlich. [5]
• Weiterführende Hinweise: Bei Verdacht auf schweren erblichen Antithrombinmangel (z. B. junge Patienten, starke Familienanamnese, rezidivierende VTE, unprovozierte/proximale TVT) ist eine strukturierte Abklärung in spezialisierten Settings sinnvoll. [1, 5]

Protein-C-Mangel (PROC-assoziiert, hereditär)

• Pathophysiologie und Bedeutung: Protein C (körpereigener Gerinnungshemmer) ist ein Vitamin-K-abhängiger natürlicher Antikoagulans-Mechanismus; aktiviertes Protein C inaktiviert Faktor Va und VIIIa. Hereditäre Defekte (quantitativ/qualitativ) erhöhen das venös-thrombotische Risiko. [2, 6]
• Klinische Relevanz: Meta-analytische Daten zeigen ein erhöhtes VTE/TVT-Risiko; die klinische Ausprägung ist heterogen (Mutation/Phänotyp, Ko-Faktoren, Auslöser). [2]
• Laborparameter: Die ISTH-Empfehlung betont präanalytische Aspekte (z. B. Akutphase/Antikoagulation) und empfiehlt als Screening bevorzugt chromogene Protein-C-Aktivitätsassays; auffällige Befunde sollen wiederholt und im Kontext bewertet werden. [6]
• Weiterführende Hinweise: Thrombophilie-Testung bei Protein-C-Mangel sollte gezielt erfolgen, v. a. wenn Ergebnisse für Familienberatung oder Therapie-/Prophylaxestrategien relevant sind. [1, 6]

Protein-S-Mangel (PROS1-assoziiert, hereditär)

• Pathophysiologie und Bedeutung: Protein S (körpereigener Gerinnungshemmer) ist ein Kofaktor von aktiviertem Protein C. Hereditäre Protein-S-Defekte erhöhen das venös-thrombotische Risiko; die Labordiagnostik ist anspruchsvoll (freies vs. Gesamt-Protein S, Interferenzen). [2, 7]
• Klinische Relevanz: In Meta-Analysen ist ein erhöhtes VTE/TVT-Risiko nachweisbar; die Risikohöhe variiert je nach Defekt und Begleitfaktoren. [2]
• Laborparameter: Die ISTH-Empfehlung hebt die Komplexität der Protein-S-Bestimmung, zahlreiche erworbene Einflussfaktoren (z. B. Schwangerschaft, Östrogene, Entzündung) und die Notwendigkeit verlässlicher Assays hervor; eine Diagnosestellung soll nicht auf einem Einzelwert in ungünstiger Präanalytik beruhen. [7]
• Weiterführende Hinweise: Bei unklaren Protein-S-Konstellationen sind Wiederholungsmessungen außerhalb der Akutphase und unter standardisierten Bedingungen essenziell. [7]

MTHFR-Varianten und Hyperhomocysteinämie (Einordnung)

• Pathophysiologie und Bedeutung: MTHFR-Polymorphismen (Genvarianten) können Homocystein beeinflussen; die klinische Bedeutung für TVT ist jedoch begrenzt und durch viele Confounder (Störfaktoren) (Vitaminstatus, Nierenfunktion) überlagert. [1]
• Klinische Relevanz: Leitlinien zur Thrombophilie-Testung raten in der Regel von einer routinemäßigen MTHFR-Genotypisierung (Gentest) bei der Abklärung einer TVT ab, da das Testergebnis die therapeutischen Konsequenzen, die Präventionsstrategie oder die ärztliche Beratung in der Regel nicht beeinflusst und somit keinen relevanten klinischen Zusatznutzen bietet [1].
• Laborparameter: Falls klinisch begründet, ist Homocystein als Laborparameter (und die Suche nach behandelbaren Ursachen wie Vitaminmangel) relevanter als eine MTHFR-Genotypisierung. [1]

Weiterführende Hinweise

• Genetische Testung: Thrombophilie-Testung (Gerinnungsneigungs-Diagnostik) ist leitliniengemäß selektiv (nicht routinemäßig) und soll nur erfolgen, wenn das Ergebnis Konsequenzen für Therapie, Prophylaxe, Familienberatung oder reproduktionsmedizinische/hormonelle Beratung hat. [1]
• Multifaktorielle TVT: Das TVT-Risiko ergibt sich meist aus dem Zusammenspiel genetischer Faktoren (z. B. F5/F2, Antithrombin/Protein C/S) und erworbener Auslöser (Immobilisation, OP/Trauma, Malignom, Schwangerschaft, Östrogene). Meta-analytische Daten zeigen, dass homozygote oder kombinierte Konstellationen (z. B. Doppelheterozygotie) im Mittel höhere Risiken tragen als einfache Heterozygotie. [2]

Ätiologie (klinisch-praktische Risikofaktoren)

Biographische Ursachen:

• Genetische Belastung: Hereditäre Thrombophilien (F5/F2, Antithrombin-, Protein-C-, Protein-S-Defekte) in Abhängigkeit von Zygotie/Kombination. [1, 2]
• Lebensalter: Risikoanstieg mit zunehmendem Alter.
• Blutgruppe: Nicht-0-Blutgruppen sind mit erhöhtem VTE-Risiko assoziiert (Einordnung in Leitlinien-/Risikokontext). [1]
• Hormonelle Faktoren: Schwangerschaft und Östrogenexposition (Kontrazeption/Hormonersatztherapie) als klinisch relevante Trigger; Beratung/Managementbezug bei selektiver Testung. [1]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Unzureichende Flüssigkeitszufuhr: Führt zu Dehydratation (Flüssigkeitsmangel) und erhöht die Blutgerinnungsneigung.
  • Mikronährstoffmangel (Mangel an Vitaminen/Spurenelementen): Insbesondere Mangel an Vitamin K, Magnesium und Omega-3-Fettsäuren (Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure) kann prothrombotische Milieus begünstigen (klinische Einordnung erforderlich).
• Genussmittelkonsum
  • Tabak (Rauchen): Endothelveränderungen und prothrombotische Effekte.
  • Alkohol: Übermäßiger Konsum kann über Dehydratation/Komorbiditäten prothrombotische Risiken beeinflussen.
• Körperliche Aktivität
  • Langdauernde Immobilität (langes Sitzen ohne Bewegung): Prolongiertes Sitzen (z. B. Langstreckenflüge).
  • Bettlägerigkeit (Bettruhe): Besonders nach Operationen oder schweren Erkrankungen erhöht das Risiko für VTE.
  • Bewegungsmangel: Verstärkt die venöse Stase.
• Psychosoziale Situation
  • Chronischer Stress: Erhöhte Stresshormone (z. B. Cortisol) können prothrombotische Muster mitbeeinflussen.
• Schlafqualität
  • Schlafmangel/Schlafstörungen (Schlafprobleme) als unspezifische Risikomodulatoren im Kontext kardiometabolischer Komorbiditäten (individuelle Einordnung).
• Übergewicht
  • Adipositas (BMI ≥ 30) (starkes Übergewicht): proinflammatorische Prozesse und mechanische Faktoren (Stase/Kompression).

Krankheitsbedingte Ursachen

• Antiphospholipid-Syndrom (APS) (Autoimmun-Gerinnungsstörung): Autoimmunerkrankung; Risiko venöser und/oder arterieller Thrombosen [1]
• Myeloproliferative Neoplasien (Erkrankungen der Blutbildung): prothrombotische Konstellationen bei ET/PV u. a. (klinisch/labordiagnostische Abklärung im Kontext) [2]
• Tumorerkrankungen (Krebserkrankungen): Erhöhtes VTE-Risiko; Managementrelevanz im Gesamtrisikokonzept [1]
• Entzündliche Systemerkrankungen (chronische Entzündungserkrankungen): Endothelaktivierung/Hyperkoagulabilität in Abhängigkeit von Aktivität/Komorbiditäten

Labordiagnosen (Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten)

• Antiphospholipid-Antikörper [1]
• Antithrombin-Aktivität/Antigen (Differenzierung hereditär vs. erworben) [5]
• Protein-C-Aktivität (chromogen bevorzugt; präanalytische Aspekte) [6]
• Protein-S-Diagnostik (freies vs. Gesamt-Protein S; Interferenzen) [7]
• F5/F2-Genetik in selektiven Settings [1]
• Homocystein (bei klinischer Begründung; behandelbare Ursachen im Fokus) [1]

Medikamente

• Hormone (Hormone/ Hormonpräparate): Östrogene/gestagenhaltige Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie als relevante Trigger; Risiko- und Beratungsbezug [1]
• Weitere medikamentöse Konstellationen mit prothrombotischem Risiko im Kontext individueller Komorbidität/Risikoaggregation.

Operationen

• Operationen, insbesondere große orthopädische/urologische Eingriffe, als klinisch relevante Auslöser (Stase/Endothel/Inflammation) [1]

Umweltbelastung – Intoxikationen

• Luftverschmutzung (Feinstaub/NO₂/NOx) als Risikomodulator in populationsbasierten Analysen; klinische Individualisierung erforderlich [1]

Weitere Ursachen

• Trauma/Fraktur/Immobilisation als klassische Trigger (Stase, Endothelschaden).
• Schwangerschaft/Peripartalperiode als Hochrisikophase; selektive Testung/Managementrelevanz [1]

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur 

1. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al.: American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010177
2. Alnor AB, Gils C, Vinholt PJ.: Venous thromboembolism risk in adults with hereditary thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol. 2024;103:4285-4294. https://doi.org/10.1007/s00277-024-05926-2
3. Eppenberger D, Nilius H, Anagnostelis C et al.: Current Knowledge on Factor V Leiden Mutation as a Risk Factor for Recurrent Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:883986. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.883986
4. Wang Z, Wu H et al.: The Association of Prothrombin Gene G20210A Mutation with Recurrent Venous Thromboembolism: Evidence from a Meta-Analysis. Ann Vasc Surg. 2025;110(Pt B):295-305. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2024.06.044
5. Van Cott EM, Orlando C, Moore GW et al.: Recommendations for clinical laboratory testing for antithrombin deficiency: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020;18(1):17-22. https://doi.org/10.1111/jth.14648
6. Cooper PC, Pavlova A, Moore GW et al.: Recommendations for clinical laboratory testing for protein C deficiency, for the subcommittee on plasma coagulation inhibitors of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020;18(2):271-277. https://doi.org/10.1111/jth.14667
7. Marlar RA, Gausman JN, Tsuda H et al.: Recommendations for clinical laboratory testing for protein S deficiency: Communication from the SSC committee plasma coagulation inhibitors of the ISTH. J Thromb Haemost. 2021;19(1):68-74. https://doi.org/10.1111/jth.15109

Leitlinien

• American Society of Hematology (ASH) guideline: thrombophilia testing. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010177 
• ISTH SSC communication: antithrombin deficiency laboratory testing. https://doi.org/10.1111/jth.14648 
• ISTH SSC communication: protein C deficiency laboratory testing. https://doi.org/10.1111/jth.14667 
• ISTH SSC communication: protein S deficiency laboratory testing. https://doi.org/10.1111/jth.15109