Phenylketonurie – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Senkung des Phenylalaninspiegels in den individuell festgelegten, altersabhängigen Zielbereich
• Verhinderung neurotoxischer (nervenschädigender) Folgeschäden durch Hyperphenylalaninämie (zu hohe Phenylalaninwerte im Blut)
• Vermeidung kognitiver (das Denken betreffender), neurologischer (das Nervensystem betreffender) und psychiatrischer (die seelische Gesundheit betreffender) Langzeitfolgen
• Sicherstellung einer stabilen Stoffwechseleinstellung auch im Erwachsenenalter und bei Kinderwunsch bzw. Schwangerschaft
• Verbesserung der Therapietreue und der Lebensqualität durch individualisierte Therapieoptionen
• Vermeidung einer Hypophenylalaninämie (zu niedriger Phenylalaninwerte im Blut) und einer unzureichenden Proteinversorgung

Therapieempfehlungen

• Die Behandlung der Phenylketonurie (angeborene Störung des Phenylalaninabbaus) (PKU) erfolgt lebenslang in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Stoffwechselzentrum. Grundlage ist eine individuell angepasste Phenylalaninrestriktion mit bedarfsdeckender Ernährung; die Pharmakotherapie wird nach Stoffwechselkontrolle, nachgewiesenem Ansprechen, Alter, Verträglichkeit und Patientenpräferenz ausgewählt [1, LL1, LL2].
• Pharmakologische Therapieoptionen:
  • Sapropterin: bei nachgewiesenem Ansprechen bei Erwachsenen und Kindern jeden Alters [FI1].
  • Sepiapterin: zusätzliche orale Therapieoption bei Erwachsenen und Kindern einschließlich Säuglingen; das individuelle Ansprechen muss überprüft werden. Ein fehlendes Ansprechen auf Sapropterin schließt ein Ansprechen auf Sepiapterin nicht aus [2, FI2].
  • Pegvaliase: zugelassen für Patienten ab 12 Jahren, deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen unzureichend kontrolliert sind, entsprechend Werten über 600 µmol/l. Ein Ansprechen auf BH4 ist nicht erforderlich [FI3].
• Die Phenylalaninzufuhr wird während der Prüfung des medikamentösen Ansprechens möglichst konstant gehalten. Eine Erweiterung der natürlichen Proteinzufuhr erfolgt kontrolliert anhand der Phenylalaninwerte und unter ernährungsmedizinischer Begleitung [LL1, FI1, FI3].
• Als Orientierung nennt die europäische Leitlinie Phenylalaninwerte von 120-360 µmol/l bei Kindern unter 12 Jahren und 120-600 µmol/l ab 12 Jahren. Individuelle Therapieziele werden unter Berücksichtigung der klinischen Situation festgelegt; bereits vor einer Schwangerschaft und während der gesamten Schwangerschaft werden 120-360 µmol/l angestrebt [LL1, LL2, FI3].
• Die Kombination der ausgewählten Pharmakotherapie mit einer angepassten Diät ist Bestandteil der Behandlung. Eine Kombination mehrerer phenylalaninsenkender Arzneimittel ist kein allgemein etabliertes Standardschema und bedarf einer individuellen Begründung durch das Stoffwechselzentrum.
• Regelmäßige Kontrollen der Phenylalaninwerte, der Ernährung und der klinischen Entwicklung bleiben unter jeder Pharmakotherapie erforderlich. Bei Neueinstellung, Therapieumstellung, Erkrankungen, raschem Ansprechen und Schwangerschaft sind zusätzliche Kontrollen notwendig [LL1, LL2].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

BH4-Analogon

• Wirkweise: Sapropterin entspricht dem Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) und steigert bei responsiver PKU die Restaktivität der Phenylalaninhydroxylase (PAH). Dadurch werden Phenylalaninspiegel gesenkt und die Phenylalanintoleranz erhöht [FI1].
• Indikation (Anwendungsgebiet): Hyperphenylalaninämie bei nachweislich auf Sapropterin ansprechender PKU. Die ebenfalls zugelassene Behandlung eines primären BH4-Mangels erfordert eine eigenständige, defektspezifische Therapieplanung [FI1].
• Kontraindikationen (Gegenanzeigen): Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile [FI1].
• Nebenwirkungen: insbesondere Kopfschmerzen und Rhinorrhoe (laufende Nase); außerdem gastrointestinale (den Magen-Darm-Trakt betreffende) Beschwerden wie Übelkeit, Diarrhoe (Durchfall) und Abdominalschmerzen (Bauchschmerzen) sowie Hypophenylalaninämie. Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten [FI1].

Ansprechprüfung und Überwachung

• Die Dauerbehandlung setzt ein dokumentiertes Ansprechen voraus. Die Fachinformation beschreibt eine bis zu einmonatige Testphase mit wöchentlichen Phenylalaninkontrollen und gegebenenfalls Dosiserhöhung. Als zufriedenstellendes Ansprechen gelten eine Senkung um mindestens 30 % oder das Erreichen eines individuell definierten therapeutischen Zielwerts; bei fehlendem Ansprechen soll die Behandlung beendet werden [FI1].
• Phenylalanin und Tyrosin insbesondere bei Kindern 1-2 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrollieren. Bei niedrigen Werten Diät und/oder Dosis anpassen. Bei unzureichender Kontrolle zunächst Einnahme und Ernährung überprüfen [FI1].
• Wechselwirkungen insbesondere mit Levodopa, Hemmern der Dihydrofolatreduktase und Arzneimitteln mit Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel berücksichtigen [FI1].

BH4-Vorläufer

• Wirkweise: Sepiapterin wird intrazellulär zu BH4 umgewandelt und wirkt zusammen mit BH4 als pharmakologisches Chaperon. Es verbessert die Stabilität und Aktivität bestimmter PAH-Varianten und erhöht die intrazelluläre BH4-Verfügbarkeit [FI2].
• Indikation: Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei PKU. Auch Patienten mit klassischer PKU oder fehlendem Sapropterin-Ansprechen können profitieren; eine ausreichende Wirkung darf daraus für den Einzelfall nicht abgeleitet werden [2, FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile. Aufgrund des enthaltenen Isomaltitols sollen Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (angeborener Unverträglichkeit von Fruchtzucker) das Präparat nicht anwenden [FI2].
• Nebenwirkungen: sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Diarrhoe und Abdominalschmerzen; häufig Stuhlverfärbung und Hypophenylalaninämie. Die Langzeitsicherheitsdaten sind begrenzt [FI2].

Ansprechprüfung und Sicherheitsmaßnahmen

• Nach 14 Tagen das Ansprechen anhand der Phenylalaninwerte beurteilen. In der zulassungsrelevanten Studie galt eine Senkung um mindestens 15 % als Ansprechen. Für Patienten mit einer geringeren Senkung nach 14 Tagen liegen keine kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vor; über Fortführung oder Beendigung entscheidet der behandelnde Arzt [FI2].
• Ein negativer Sapropterin-Test ersetzt die Prüfung des Sepiapterin-Ansprechens nicht. Phenylalanin, Tyrosin und Nahrungszufuhr regelmäßig kontrollieren; bei zu niedrigen Phenylalaninwerten Ernährung und gegebenenfalls Dosis anpassen [2, FI2].
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydrofolatreduktase-Hemmern, z. B. Trimethoprim oder Methotrexat, sowie Sepiapterinreduktase-Hemmern, z. B. Sulfamethoxazol oder Sulfasalazin, sind häufigere Phenylalaninkontrollen erforderlich bzw. empfohlen. Weitere Vorsicht gilt bei Levodopa und Arzneimitteln mit Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel, einschließlich PDE-5-Hemmern [FI2].

Enzymsubstitution mit Phenylalanin-Ammoniak-Lyase

• Wirkweise: Die PEGylierte rekombinante Phenylalanin-Ammoniak-Lyase baut Phenylalanin zu trans-Zimtsäure und Ammoniak ab. Die Wirkung ist unabhängig von der körpereigenen PAH und der BH4-Responsivität [FI3].
• Indikation: PKU ab 12 Jahren mit unzureichender Stoffwechselkontrolle entsprechend der genannten Zulassung. Die Behandlung wird durch einen in der PKU-Therapie erfahrenen Arzt angeleitet [FI3].
• Kontraindikationen: Schwere systemische (den ganzen Körper betreffende) Überempfindlichkeitsreaktion oder wiederholtes Auftreten einer leichten bis mittelschweren akuten systemischen Überempfindlichkeitsreaktion gegen Pegvaliase, sonstige Bestandteile oder ein anderes PEGyliertes Arzneimittel [FI3].
• Nebenwirkungen: insbesondere Reaktionen an der Injektionsstelle, Arthralgien (Gelenkschmerzen) und Überempfindlichkeitsreaktionen; außerdem unter anderem Kopfschmerzen, Exanthem (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz), Myalgien (Muskelschmerzen) und Fatigue (ausgeprägte Müdigkeit). Klinisch besonders relevant sind akute systemische Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion), Angioödem (Schwellung tieferer Haut- und Schleimhautschichten), Serumkrankheit (allergische Reaktion mit Allgemeinsymptomen) und Hypophenylalaninämie [FI3].

Verbindliche Sicherheitsmaßnahmen bei Pegvaliase

• Prämedikation: In der Induktions- und Titrationsphase vor jeder Dosis einen H1-Rezeptor-Antagonisten, einen H2-Rezeptor-Antagonisten und ein Antipyretikum anwenden. In der Erhaltungsphase wird die weitere Prämedikation abhängig von der Verträglichkeit individuell beurteilt [FI3].
• Initiale Verabreichung: Die erste(n) Verabreichung(en) erfolgen unter ärztlicher Beobachtung mit mindestens 60 Minuten Überwachung nach jeder dieser Injektionen [FI3].
• Geschulter Beobachter: Bei Selbstinjektion muss mindestens während der ersten 6 Behandlungsmonate eine geschulte Person während und mindestens 60 Minuten nach jeder Verabreichung anwesend sein. Sie muss eine akute systemische Überempfindlichkeitsreaktion erkennen, den Rettungsdienst verständigen und erforderlichenfalls Adrenalin verabreichen können. Nach 6 Monaten ist die weitere Notwendigkeit ärztlich neu zu beurteilen [FI3].
• Notfallvorsorge: Ein geeignetes Adrenalin-Notfallgerät, z. B. ein Autoinjektor, muss verschrieben und während der gesamten Behandlung ständig mitgeführt werden. Patient und Beobachter sind vor Therapiebeginn in Erkennung und Behandlung schwerer Reaktionen einzuweisen; Schulungsmaterial und Patientenhinweiskarte sind bereitzustellen [FI3].
• Akute Reaktion: Bei Zeichen einer akuten systemischen Überempfindlichkeitsreaktion sofort Adrenalin nach Notfallplan anwenden und den Rettungsdienst verständigen. Solche Reaktionen können jederzeit während der Behandlung auftreten. Bei schwerer systemischer Reaktion oder erneut auftretender leichter bis mittelschwerer akuter systemischer Reaktion muss Pegvaliase dauerhaft abgesetzt werden. Nach einer erstmaligen leichten bis mittelschweren akuten systemischen Reaktion kommt eine erneute Gabe ausschließlich nach ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung, mit Prämedikation und unter entsprechend qualifizierter Überwachung infrage [FI3].
• Begleitmedikation: Bei anderen PEGylierten bzw. PEG-haltigen injizierbaren Arzneimitteln ein erhöhtes Überempfindlichkeitsrisiko berücksichtigen; entsprechende Reaktionen wurden insbesondere bei einer PEG-haltigen Medroxyprogesteronacetat-Suspension beobachtet [FI3].
• Anwendung: Injektionsstellen wechseln. Sind mehrere Injektionen für eine Tagesdosis erforderlich, diese zur selben Tageszeit an mindestens 5 cm voneinander entfernten Stellen verabreichen. Arzneimittelname und Charge dokumentieren [FI3].

Stoffwechselkontrollen und Therapieanpassung bei Pegvaliase

• Phenylalanin vor Behandlungsbeginn und anschließend grundsätzlich monatlich bestimmen; bei klinischem Bedarf häufiger. Die Phenylalaninzufuhr bis zur Festlegung der Erhaltungsdosis möglichst konstant halten [FI3].
• Bei Phenylalaninwerten unter 30 µmol/l die natürliche Protein- und Phenylalaninzufuhr auf eine angemessene Menge erhöhen und gegebenenfalls die Pegvaliase-Dosis reduzieren. Bei bereits ausreichender Proteinzufuhr steht die Dosisreduktion im Vordergrund. Bis zur Normalisierung in einen klinisch akzeptablen Bereich alle 2 Wochen kontrollieren [FI3].
• Das Ansprechen kann verzögert eintreten. Wird nach 18 Monaten keine klinisch relevante Phenylalaninsenkung erreicht, ist die Fortführung anhand des Gesamtnutzens erneut zu beurteilen [FI3].

Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit

• Bereits präkonzeptionell (vor der Empfängnis) eine stabile Einstellung der mütterlichen Phenylalaninwerte auf 120-360 µmol/l anstreben und während der gesamten Schwangerschaft engmaschig überwachen. Hyperphenylalaninämie und ausgeprägte Hypophenylalaninämie vermeiden [1, LL1, LL2, FI3].
• Sapropterin: Kann bei nachgewiesenem Ansprechen erwogen werden, wenn die strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninwerte nicht ausreichend kontrolliert. Die diätetische Therapie bleibt Grundlage der Behandlung [FI1].
• Sepiapterin: Soll während der Schwangerschaft aus Vorsichtsgründen vermieden werden. Für die Stillzeit ist zwischen Stillen und Behandlung unter Abwägung des jeweiligen Nutzens zu entscheiden [FI2].
• Pegvaliase: Wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Zustand erfordert die Behandlung und alternative Strategien sind ausgeschöpft. In der Stillzeit nur bei überwiegendem potenziellem Nutzen gegenüber dem Risiko für den Säugling [FI3].

Weitere Hinweise

• Die APHENITY-Studie belegt eine deutliche kurzfristige Phenylalaninsenkung durch Sepiapterin bei zuvor identifizierten Respondern. Die Ergebnisse dürfen nicht als Wirksamkeitsnachweis für sämtliche PKU-Patienten oder als Nachweis einer langfristigen Verbesserung neurokognitiver (Denken und Nervensystem betreffender) Endpunkte interpretiert werden [2].

Supplementierung

• Aminosäurenmischungen/medizinische Formulanahrung zur Sicherstellung des Proteinbedarfs ohne zusätzliche Phenylalaninbelastung
• Zufuhr essenzieller Mikronährstoffe (Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente) über spezialisierte PKU-Formulanahrungen
• Einsatz lebenslang erforderlich bei klassischer PKU und in allen Fällen mit begrenzter natürlicher Proteinzufuhr
• Angepasste Supplementierungsstrategien in Schwangerschaft und Stillzeit erforderlich

Abkürzungen

• PKU: Phenylketonurie
• BH4: Tetrahydrobiopterin
• PAH: Phenylalaninhydroxylase
• PEG: Polyethylenglykol
• PDE-5: Phosphodiesterase Typ 5
• H1-/H2-Rezeptor-Antagonisten: Arzneimittel gegen Histaminrezeptoren vom Typ 1 bzw. Typ 2

Literatur

1. Adams AD, Fiesco-Roa MÓ, Wong L et al.: Phenylalanine hydroxylase deficiency treatment and management: A systematic evidence review of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(9):100358. doi: 10.1016/j.gim.2022.12.005
2. Muntau AC, Longo N, Ezgu F et al.: Effects of oral sepiapterin on blood Phe concentration in a broad range of patients with phenylketonuria (APHENITY): results of an international, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2024;404(10460):1333-1345. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01556-3

Leitlinien

1. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K et al.: European guidelines on diagnosis and treatment of phenylketonuria: First revision. Mol Genet Metab. 2025;145(2):109125. doi: 10.1016/j.ymgme.2025.109125 [LL1]
2. S2k-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Versorgung der durch Phenylalaninhydroxylasemangel bedingten Hyperphenylalaninämie/Phenylketonurie. (AWMF-Registernummer: 027 - 002), Mai 2025. Langfassung [LL2]

Fachinformationen

1. Kuvan: Sapropterindihydrochlorid. Deutsche Fachinformation. Abruf: 16.10.2026 [FI1]
2. Sephience: Sepiapterin. Stand: April 2026. Deutsche Fachinformation. Abruf: 16.10.2026 [FI2]
3. Palynziq: Pegvaliase. Stand: Juni 2026. Deutsche Fachinformation; EU-Produktinformation zur Zulassungsänderung vom 19.06.2026. Abruf: 16.10.2026 [FI3]