Phenylketonurie – Klassifikation

Die Klassifikation der Phenylketonurie (PKU) erfolgt international anhand der unbehandelten Phenylalaninkonzentration (Phenylalaninwert im Blut) im Plasma (flüssiger Anteil des Blutes). Sie reflektiert die Restaktivität (verbliebene Funktion) der Phenylalaninhydroxylase (PAH) (Leberenzym für den Abbau von Phenylalanin) und ermöglicht eine Differenzierung des Schweregrades, der therapeutischen Optionen (Behandlungsmöglichkeiten) sowie des Risikos für neurotoxische (nervenschädigende) Folgeschäden (spätere Schäden am Gehirn und Nervensystem). Die Einteilung ist Grundlage aller modernen Diagnostik (Untersuchung) und Therapieempfehlungen.

• Klassische PKU – Phenylalanin > 1200 µmol/l
  • nahezu vollständiger Verlust (fast kompletter Funktionsausfall) der PAH-Aktivität (Enzymfunktion in der Leber)
  • stärkstes Risiko neurotoxischer Effekte (Schäden durch erhöhtes Phenylalanin)
  • strikte, lebenslange Phenylalaninrestriktion (sehr phenylalaninarme Ernährung, dauerhaft nötig)
  • oft kein Ansprechen (häufig keine Wirkung) auf Sapropterin (BH4) (Enzymhelfer-Behandlung)
  • häufig biallelische (auf beiden Genkopien liegende) Null- oder schwere Missense-Mutationen (gröbere Genveränderungen im PAH-Gen)
• Moderate PKU – Phenylalanin 600-1200 µmol/l
  • deutlich verminderte, aber nachweisbare PAH-Restaktivität (Leberenzym arbeitet noch, aber viel schwächer)
  • intermediäres Risiko (mittleres Risiko) für neurokognitive Beeinträchtigungen (Probleme bei Denken, Aufmerksamkeit, Planung)
  • teils Ansprechen (teilweise Wirkung möglich) auf Sapropterin (BH4) (Enzymhelfer-Behandlung) bei Untergruppen
  • heterogene Mutationskonstellationen (unterschiedliche Genveränderungstyppen wie Missense/Splicing-Änderungen)
• Mild-PKU – Phenylalanin 360-600 µmol/l
  • ausgeprägte, aber nicht ausreichende PAH-Restaktivität (Leberenzym arbeitet noch deutlicher, aber nicht genug)
  • oft deutliche Senkung der Phenylalaninwerte unter BH4-Gabe (Enzymhelfer-Behandlung)
  • erweiterte diätetische Spielräume (Ernährung ist flexibler möglich als bei klassischer PKU)
  • in vielen Fällen Sapropterin-responsive Varianten (häufig gut wirkende Enzymhelfer-Behandlung)
• Hyperphenylalaninämie (HPA) – Phenylalanin 120-360 µmol/l
  • geringer Schweregrad (leichtere Krankheitsform)
  • neurotoxisches Risiko (Risiko für Nervenschädigung) niedriger, aber nicht ausgeschlossen (möglich, aber seltener)
  • häufig stabile Stoffwechsellage (oft stabiler Verlauf) ohne strikte Diät (keine sehr strengen Vorgaben nötig)
  • Restaktivität der PAH meist ausreichend (Leberenzym arbeitet meist noch ausreichend gut)
  • zunehmende, differenzierte molekulargenetische Subtypisierung (genetische Feindiagnose gewinnt an Bedeutung)
• BH4-sensitive PKU
  • starker Abfall (deutliches Sinken) des Phenylalanins (> 30 %) nach BH4-Gabe (Enzymhelfer-Behandlung)
  • zugrunde liegende, häufig mildere PAH-Mutationen (leichtere Genveränderungen im PAH-Gen)
  • diätetische Restriktionen häufig reduzierbar (strenge Ernährung oft verringerbar)
  • ätiologisch (ursächlich) zu den PAH-defizienten (Leberenzym-Defekt-Formen) Formen gehörend
  • klinisch relevant (medizinisch entscheidend) für die Indikation (Begründung des Einsatzes) von Sapropterin (BH4) (Enzymhelfer-Behandlung)
• Differenzialdiagnostische BH4-Stoffwechseldefekte
  • :contentReference[oaicite:0]{index=0} (Enzymdefekt der BH4-Herstellung), :contentReference[oaicite:1]{index=1} (Enzymdefekt im BH4-Aufbau), :contentReference[oaicite:2]{index=2} (Enzymdefekt der BH4-Wiederherstellung), :contentReference[oaicite:3]{index=3} (Enzymdefekt im Pterin-/BH4-Stoffwechsel)
  • biochemisch durch Pterinprofil (Muster bestimmter Enzymhelfer-Abbauprodukte) und DHPR-Aktivität (Regenerationsenzym-Funktion) abgrenzbar (fest unterscheidbar)
  • gehören nicht zur PAH-defizienten PKU im engeren Sinne (andere Krankheitsgruppe)
  • erfordern zusätzliche Neurotransmitter-Substitution (Ersatz von Nervenbotenstoffen, eigene Behandlungslinie)
  • Sapropterin (BH4) ist hier nicht ausreichend (weitere, eigene Therapie nötig)

Die Klassifikation spiegelt den biochemischen (blutwertbezogenen) Schweregrad sowie die therapeutische Steuerbarkeit (medikamentös beeinflussbare Einstellbarkeit, falls Enzymhelfer-Behandlung wirkt) wider. Insbesondere die Unterscheidung der klassischen, milden und BH4-sensitiven Varianten ist für die Therapieplanung klinisch (für Behandlungsentscheidungen) entscheidend. Die Klassifikation erfolgt idealerweise (optimalerweise) für die Therapieplanung unter Berücksichtigung von genetischer Diagnostik (Genuntersuchung), BH4-Loadingtest (Enzymhelfer-Belastungstest) und longitudinalen (wiederholten, zeitverlaufsbezogenen) Phenylalaninwerten (Blutmesswerte im Zeitverlauf).

Leitlinien

1. Adams AD, Fiesco-Roa MÓ, Wong LJ et al.: Phenylalanine hydroxylase deficiency treatment and management: A systematic evidence review of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (US-Genetik-Fachgesellschaft). Genet Med. 2023;25(9):100358. doi: 10.1016/j.gim.2022.12.005
2. van Wegberg AMJ, :contentReference[oaicite:4]{index=4}, MacDonald A et al.: European guidelines on diagnosis and treatment of phenylketonuria: First revision (europäische PKU-Leitlinie). Mol Genet Metab. 2025;145(2):109125. doi: 10.1016/j.ymgme.2025.109125