Phenylketonurie – Einleitung

Die Phenylketonurie (PKU) (angeborene Stoffwechselkrankheit) ist eine autosomal-rezessiv (von beiden Elternteilen vererbt) vererbte Störung (Erkrankung) des Phenylalaninmetabolismus (Abbau von Phenylalanin), die durch eine verminderte oder fehlende Aktivität (Funktionsverlust) der Phenylalaninhydroxylase (PAH) (Leberenzym, das Phenylalanin abbaut) gekennzeichnet ist. Dadurch kommt es zu einer Hyperphenylalaninämie (HPA) (zu viel Phenylalanin im Blut) mit konsekutiv (als Folge) erhöhten Phenylalaninkonzentrationen im Blut und einer verminderten Tyrosinsynthese (Herstellung von Tyrosin). Die Akkumulation (Anhäufung) von Phenylalanin führt unbehandelt zu neurotoxischen (das Nervensystem schädigenden) Effekten, die eine schwere, irreversible (nicht rückgängig zu machende) geistige Entwicklungsstörung verursachen können. Die PKU wird weltweit im Neugeborenenscreening (Reihentest für Neugeborene) erfasst, da eine frühzeitige Diagnose (Erkennung) und Behandlung eine normale neurologische (das Gehirn und die Nerven betreffende) Entwicklung ermöglicht. Neben der klassischen (typischen, schweren) PKU existieren mildere (leichtere) Formen sowie BH4-sensitive (auf BH4 reagierende) Varianten, die sich biochemisch (bei Blutwerten und Stoffwechseltests) und therapeutisch (bei der Behandlung) unterscheiden.

Thesaurussynonyma und ICD-10

Phenylketonurie (PKU) (angeborene Stoffwechselkrankheit); Hyperphenylalaninämie (HPA) (zu viel Phenylalanin im Blut); Phenylalaninhydroxylase-Mangel (PAH-Mangel) (zu geringe Aktivität des Leberenzyms PAH); PAH-Mangel (zu geringe Aktivität des Leberenzyms PAH); Klassische Phenylketonurie (schwere Form der PKU); Mild-PKU (leichte PKU); Moderate PKU (mittelschwere PKU); BH4-responsive Hyperphenylalaninämie (HPA, die auf BH4 anspricht); BH4-sensitive PKU (PKU, die auf BH4 reagiert); Tetrahydrobiopterinmangel (BH4-Mangel) (Mangel an einem Enzymhelfer für den Stoffwechsel); ICD-10-GM E70.0: Klassische Phenylketonurie (PKU); ICD-10-GM E70.1: Andere Hyperphenylalaninämien (HPA).

Charakteristische Laborbefunde

• Erhöhte Phenylalaninkonzentrationen im Plasma: typischerweise ≥ 360 µmol/l; klassische PKU häufig > 1200 µmol/l.
• Erhöhter Phenylalanin/Tyrosin-Quotient: Quotient > 4 spricht für PKU.
• Normale oder erniedrigte Tyrosinspiegel.
• Auffällige Pterinbefunde bei BH4-Mangel: verändertes Biopterin/Neopterin-Profil oder erniedrigte DHPR-Aktivität.
• BH4-Belastungstest: fehlender oder insuffizienter Abfall des Phenylalanins bei klassischer PKU; Abfall > 30 % bei BH4-sensitiven Formen.
• Aminosäurenprofil mit charakteristischen Verschiebungen.
• Sekundärmarker: Hinweise auf diätassoziierte Mangelzustände (Vitamin B12, Ferritin, 25-OH-Vitamin D, Zink, Albumin/Präalbumin).

Formen der Phenylketonurie

Endogene (im Körper entstandene) Formen (Enzymdefekte im Phenylalaninstoffwechsel) (Probleme im Abbau von Phenylalanin):

• Klassische PKU (schwere Form der PKU): Phenylalanin > 1.200 µmol/l.
• Moderate PKU (mittelschwere PKU): Phenylalanin 600-1.200 µmol/l.
• Mild-PKU (leichte PKU): Phenylalanin 360-600 µmol/l.
• Hyperphenylalaninämie (HPA) (zu viel Phenylalanin im Blut, leichtere Variante): Phenylalanin 120-360 µmol/l.
• BH4-sensitive PKU (PKU, die auf BH4 reagiert): deutliche Senkung des Phenylalanins nach BH4-Gabe (Gabe eines Enzymhelfers).

Differenzialdiagnostisch (zur Abgrenzung anderer Ursachen) abzugrenzen (ausschließen):

• 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTS-Mangel) (Enzymdefekt der BH4-Herstellung).
• GTP-Cyclohydrolase-I-Mangel (GCH1-Mangel) (Enzymdefekt im BH4-Stoffwechsel).
• Dihydropteridin-Reduktase-Mangel (DHPR-Mangel) (Enzymdefekt der BH4-Wiederherstellung).
• Pterin-4a-Carbinolamin-Dehydratase-Mangel (PCBD1-Mangel) (Enzymdefekt im Pterin-/BH4-Stoffwechsel).

Ursachen

• Mutationen (Genveränderungen) im PAH-Gen (Hauptursache der PKU) (Defekt im Phenylalaninabbau in der Leber).
• Defekte der Tetrahydrobiopterin-Synthese oder -Regeneration (BH4-Mangel) (Mangel an einem wichtigen Stoffwechselhelfer).
• Geringe PAH-Restaktivität (Restfunktion des Leberenzyms PAH) mit milden Hyperphenylalaninämien (leichte HPA durch Restfunktion des Enzyms).

Epidemiologie

• Prävalenz (Häufigkeit) in Europa (Europa): ca. 1 : 6000 bis 1 : 10000 (je nach Region).
• In Deutschland (Deutschland): ca. 1 : 8000.
• Erfassung im Neugeborenenscreening (Reihentest bei Neugeborenen); klinische Manifestation (Auftreten von Beschwerden) nur unbehandelt.
• Klassische PKU ca. 30-50 % (schwere Form), mildere Varianten ca. 50-70 % (leichtere Formen).

Verlauf und Prognose

Verlauf 

• Unbehandelt führt die Phenylketonurie (PKU) zu schwerer intellektueller Behinderung (Einschränkung der geistigen Entwicklung), Mikrozephalie (zu kleiner Kopf), Krampfanfällen (epileptischen Anfällen), Verhaltensstörungen und motorischen Entwicklungsstörungen (Probleme der Bewegungsentwicklung).
• Die Pathophysiologie (Krankheitsmechanik) basiert auf neurotoxischer (das Gehirn und die Nerven betreffenden, schädigenden) Phenylalaninakkumulation (Anhäufung von Phenylalanin), gestörter Tyrosin- (Herstellung des Stoffes Tyrosin) und Dopaminproduktion (Produktion des Botenstoffes Dopamin) sowie sekundären (als Folge) Neurotransmittermangelzuständen (Mangel an Nervenbotenstoffen).
• Unter frühzeitiger Therapie (diätetische Phenylalaninrestriktion (phenylalaninarme Ernährung), ggf. Sapropterin (Enzymhelfer), ggf. Pegvaliase (enzymatische Therapie zur Senkung von Phenylalanin)) ist eine normale neurologische Entwicklung (Entwicklung des Gehirns und der Nerven) möglich.

Prognose

• Die Prognose hängt maßgeblich von der Therapieadhärenz (konsequente Einhaltung der Therapie) und dem Erreichen stabiler Zielbereiche (erwünschte Blutwerte) ab. Eine unzureichende Einstellung (zu hohe Phenylalaninwerte) führt zu neurokognitiven Defiziten (Probleme der Aufmerksamkeit, Planung und Informationsverarbeitung), Stimmungslabilität (starke Stimmungsschwankungen) und eingeschränkter Exekutivfunktion (Probleme der Organisation und Kontrolle von Handlungen).
• Bei maternaler PKU (PKU in der Schwangerschaft) ohne strenge Stoffwechselkontrolle besteht ein hohes teratogenes Risiko (Risiko für Fehlbildungen beim ungeborenen Kind) (Mikrozephalie, Herzfehler, intrauterine Wachstumsretardierung (zu geringes Wachstum im Mutterleib)); bei Phenylalaninwerten 120-360 µmol/l ist eine günstige fetale Prognose (gute Entwicklung des Kindes im Bauch) beschrieben. Langzeitkomplikationen umfassen potenzielle diätassoziierte (ernährungsbedingte) Mangelzustände (Vitamin B12-Mangel, Ferritin↓ (Eisenmangel-Speicherform), 25-OH-Vitamin D-Mangel (Vitamin-D-Mangel), Zink↓ (Zinkmangel) sowie Osteopenie (geringere Knochendichte)).

Leitlinien

1. American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (US-Genetik-Fachgesellschaft) – Phenylalaninhydroxylase-Defizienz (Störung des PAH-Leberenzyms) (2023). 10.1016/j.gim.2022.12.005
2. European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders (E.S.PKU) (europäische PKU-Fachgesellschaft) – European Guidelines on diagnosis and treatment of PKU (2025). 10.1016/j.ymgme.2025.109125