Insulin-like-growth-factor-II (IGF-2)

Insulin-like-growth-factor-II (IGF-2) ist ein insulinähnliches Peptidhormon (Eiweißhormon) aus der Familie der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren. IGF-2 ist insbesondere für fetale (vorgeburtliche) und plazentare (mutterkuchenbezogene) Wachstumsprozesse relevant und wirkt über den Insulin-like-growth-factor-1-Rezeptor (Andockstelle), den Insulinrezeptor-A und den Insulin-like-growth-factor-2-Rezeptor. In der klinischen Labordiagnostik wird IGF-2 nicht als Routineparameter, sondern bei ausgewählten endokrinologischen (hormonmedizinischen) und onkologischen (krebskundlichen) Fragestellungen eingesetzt, insbesondere bei Verdacht auf eine IGF-2-vermittelte Hypoglykämie (Unterzuckerung) im Rahmen einer nicht-insulinomassoziierten Tumorhypoglykämie (tumorbedingte Unterzuckerung) [1-4, LL1].

Synonyme

• IGF-2
• IGF-II
• Insulin-like growth factor 2
• Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 2
• Somatomedin A
• Somatomedin A2

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• Alternativ je nach Labor Plasma, vorzugsweise EDTA-Plasma oder Heparin-Plasma
• Bei Verdacht auf nicht-insulinomassoziierte Tumorhypoglykämie zusätzlich Blutentnahme während dokumentierter Hypoglykämie für Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, β-Hydroxybutyrat und Sulfonylharnstoff-/Glinid-Screening [LL1]

Vorbereitung des Patienten

• Morgendliche Blutentnahme nüchtern empfohlen, insbesondere bei kombinierter Hypoglykämie-Diagnostik
• Bei Verdacht auf IGF-2-vermittelte Hypoglykämie möglichst Blutentnahme während der symptomatischen Hypoglykämie beziehungsweise während biochemisch gesicherter Hypoglykämie
• Eine diagnostische Abklärung einer Hypoglykämie soll nur erfolgen, wenn die Whipple-Trias (Dreierzeichen der Unterzuckerung) dokumentiert ist: typische Symptome, erniedrigte Plasmaglucose und Besserung der Symptome nach Glucosezufuhr [LL1]

Störfaktoren

• Hämolyse (Auflösung roter Blutkörperchen), ausgeprägte Lipämie (Fetttrübung des Blutes) und unsachgemäße Lagerung können methodenabhängig interferieren
• Unzureichende Probenzentrifugation, verzögerte Serum-/Plasma-Abtrennung und falsche Transporttemperatur können zu präanalytischen (vor der Messung liegenden) Fehlern führen
• Leberinsuffizienz (Leberschwäche), Malnutrition (Mangelernährung), Kachexie (Auszehrung), schwere systemische Erkrankungen, Niereninsuffizienz (Nierenschwäche) und Glucocorticoidtherapie können die Interpretation beeinflussen [1-4]
• Ein normaler oder nur mäßig erhöhter IGF-2-Wert schließt eine IGF-2-vermittelte Hypoglykämie nicht sicher aus, da häufig der Anteil von unvollständig prozessiertem „big IGF-2“ pathogenetisch (krankheitsentstehend) relevant ist [1-4]
• Der IGF-2/IGF-1-Quotient ist methodenabhängig und muss immer gemeinsam mit Glucose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin, β-Hydroxybutyrat und klinischem Kontext bewertet werden [1-4, LL1]

Methode

• Immunoassay, meist Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder automatisierter Immunoassay
• Je nach Labor Spezialdiagnostik mit Erfassung von Gesamt-IGF-2
• Die direkte Bestimmung von „big IGF-2“ ist nur in spezialisierten Laboren verfügbar
• Die Analytik ist nicht ausreichend standardisiert, um laborübergreifend identische Entscheidungsgrenzen anzunehmen; Referenzbereiche sind assay- und laborabhängig

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Die Interpretation sollte bevorzugt anhand des vom ausführenden Labor angegebenen alters- und methodenspezifischen Referenzbereichs erfolgen.

Indikationen

• Abklärung rezidivierender (wiederkehrender) oder schwerer Hypoglykämien ohne Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) bei dokumentierter Whipple-Trias [LL1]
• Verdacht auf IGF-2-vermittelte Hypoglykämie bei nicht-insulinomassoziierter Tumorhypoglykämie, insbesondere bei großen mesenchymalen (bindegewebsartigen) Tumoren, solitärem fibrösem Tumor, retroperitonealen Sarkomen (hinter dem Bauchfell liegende bösartige Weichteiltumoren), hepatozellulärem Karzinom (Leberzellkrebs), gastrointestinalen Stromatumoren (Bindegewebstumoren des Magen-Darm-Trakts) oder anderen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen [1-4]
• Paraneoplastische Hypoglykämie mit niedrigem Insulin, niedrigem C-Peptid, niedrigem Proinsulin, supprimiertem β-Hydroxybutyrat und inadäquat niedriger Wachstumshormon-/IGF-1-Achse [1-4, LL1]
• Ergänzende Diagnostik bei Verdacht auf IGF-2-Überexpression oder IGF2-assoziierte Tumorbiologie in spezialisierten onkologischen Fragestellungen [3, 5]
• Forschungskontext bei fetaler Wachstumsregulation, Imprinting-Störungen (Prägungsstörungen der Erbinformation) und IGF2-assoziierten Wachstums- beziehungsweise Tumorsyndromen [3, 5]

Interpretation

Erhöhte Werte

• Tumorassoziierte IGF-2-Produktion beziehungsweise vermehrte Bildung von „big IGF-2“ bei nicht-insulinomassoziierter Tumorhypoglykämie [1-4]
• Solitäre fibröse Tumoren und andere mesenchymale Tumoren, retroperitoneale Sarkome, hepatozelluläres Karzinom, gastrointestinale Stromatumoren, Mesotheliome (Tumoren des Brust- oder Bauchfells) und weitere seltene Tumorentitäten [1-4]
• Beckwith-Wiedemann-Syndrom und andere Imprinting-Störungen mit Dysregulation (Fehlsteuerung) des IGF2-Locus
• IGF2-Überexpression in verschiedenen malignen Tumoren als Teil der Tumorbiologie; die Serum-IGF-2-Bestimmung ist hierfür jedoch kein allgemeiner Screeningtest [3, 5]

Erniedrigte Werte

• Leberfunktionsstörungen mit verminderter Syntheseleistung
• Malnutrition, Kachexie und schwere chronische Erkrankungen
• Schwere systemische Entzündung beziehungsweise kritische Erkrankung mit veränderter somatotroper Achse
• Langzeittherapie mit Glucocorticoiden, methoden- und kontextabhängig

Spezifische Konstellationen

• IGF-2-vermittelte Hypoglykämie bei nicht-insulinomassoziierter Tumorhypoglykämie
  • Typische Laborkonstellation: niedrige Plasmaglucose, niedriges Insulin, niedriges C-Peptid, niedriges Proinsulin, supprimiertes β-Hydroxybutyrat, negativer Sulfonylharnstoff-/Glinid-Nachweis, niedriges IGF-1 und erhöhter IGF-2/IGF-1-Quotient [1-4, LL1]
  • Der IGF-2-Wert kann absolut normal, erhöht oder nur grenzwertig erhöht sein; diagnostisch aussagekräftiger ist häufig der IGF-2/IGF-1-Quotient in Verbindung mit der klinischen Konstellation [1-4]
  • Ein IGF-2/IGF-1-Quotient >10 gilt als hoch verdächtig, insbesondere wenn Insulin, C-Peptid und Proinsulin während der Hypoglykämie supprimiert sind [1-4]
  • Falsch-positive Konstellationen sind insbesondere bei Sepsis (Blutvergiftung) und Kachexie möglich, da sowohl IGF-2 als auch IGF-1 erniedrigt sein können [3]
  • Ein erniedrigtes IGFBP-3, beispielsweise bei Niereninsuffizienz, kann zu einem falsch normalen oder falsch niedrigen IGF-2/IGF-1-Quotienten beitragen [3]
• Abgrenzung zur insulinvermittelten Hypoglykämie
  • Bei Insulinom (insulinbildender Tumor) oder Sulfonylharnstoff-/Glinid-Wirkung sind Insulin, C-Peptid und Proinsulin während der Hypoglykämie typischerweise nicht supprimiert [LL1]
  • Bei exogener Insulinzufuhr ist Insulin erhöht, C-Peptid dagegen supprimiert [LL1]
• Onkologische Interpretation
  • IGF-2 ist kein allgemeiner Tumormarker und nicht zur Tumorfrüherkennung geeignet
  • Die Bestimmung ist nur bei konkreter endokrinologischer beziehungsweise paraneoplastischer Fragestellung sinnvoll

Weiterführende Diagnostik

• Plasmaglucose während der Symptomatik beziehungsweise während dokumentierter Hypoglykämie [LL1]
• Insulin, C-Peptid und Proinsulin während der Hypoglykämie [LL1]
• β-Hydroxybutyrat während der Hypoglykämie [LL1]
• Sulfonylharnstoff-/Glinid-Screening im Plasma oder Urin [LL1]
• IGF-1 und IGF-2/IGF-1-Quotient [1-4]
• IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) und Acid-labile subunit bei Spezialfragestellungen der IGF-Bindungsprotein-Achse
• Cortisol, adrenocorticotropes Hormon (ACTH) und gegebenenfalls Synacthen-Test bei Verdacht auf Nebenniereninsuffizienz
• Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
• Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C beziehungsweise Kreatinin-Clearance
• Elektrolyte – Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat
• Albumin, Gesamteiweiß und Ernährungsparameter bei Verdacht auf Malnutrition oder Kachexie
• Bildgebung bei paraneoplastischem Verdacht: Abdomensonographie, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und gegebenenfalls Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT)
• Histopathologie (feingewebliche Untersuchung), Immunhistochemie (Gewebeuntersuchung mit Antikörperfärbung) und molekulargenetische Tumordiagnostik bei nachgewiesenem Tumor

Literatur

1. Ata F, Choudry H, Khan AA, Anum, Khamees I, Al-sadi A et al.: A systematic review of literature on Insulin-like growth factor-2-mediated hypoglycaemia in non-islet cell tumours. Endocrinol Diabetes Metab. 2024;7(2):e00471. https://doi.org/10.1002/edm2.471
2. Karamanolis NN, Kounatidis D, Vallianou NG, Alexandropoulos K, Kovlakidi E, Kaparou P et al.: Paraneoplastic hypoglycemia: An overview for optimal clinical guidance. Metab Open. 2024;23:100305. https://doi.org/10.1016/j.metop.2024.100305
3. Vu A, Chik C, Kwong S. IGF-2-mediated hypoglycemia: a case series and review of the medical therapies for refractory hypoglycemia. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2024;2024(1):e230089. https://doi.org/10.1530/EDM-23-0089
4. Dynkevich Y, Rother KI, Whitford I, Qureshi S, Galiveeti S, Szulc AL et al.: Tumors, IGF-2, and hypoglycemia: insights from the clinic, the laboratory, and the historical archive. Endocr Rev. 2013;34(6):798-826. https://doi.org/10.1210/er.2012-1033
5. Livingstone C. IGF2 and cancer. Endocr Relat Cancer. 2013;20(6):R321-R339. https://doi.org/10.1530/ERC-13-0231
6. Livingstone C. Insulin-like growth factor-II: its role in metabolic and endocrine disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(6):773-781. https://doi.org/10.1111/cen.12446

Leitlinien

1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER et al.: Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-728. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1410