Gentest

Gentest (DNA-Analyse, DNA-Test) bezeichnet die gezielte oder umfassende Untersuchung der Desoxyribonukleinsäure (DNA, Erbsubstanz) eines Menschen zu diagnostischen, prädiktiven, pharmakogenetischen, reproduktionsmedizinischen oder forensischen Fragestellungen. In der klinischen Medizin dient die genetische Testung (Untersuchung der Erbanlagen) heute vor allem der Abklärung monogener Erkrankungen (durch Veränderung eines einzelnen Gens verursachte Erkrankungen), der Prädispositionsdiagnostik (Risikoabklärung) bei erblicher Tumorbelastung, der Variantenauswertung im Rahmen von Exom- oder Genomanalysen sowie der Therapie- und Präventionssteuerung in ausgewählten Indikationen [1-8].

Synonyme

• Gentest
• DNA-Analyse
• DNA-Test
• DNS-Analyse
• DNS-Test
• Genanalyse
• Genetische Testung
• Molekulargenetische Diagnostik
• Genomdiagnostik
• Exom-Analyse
• Genomanalyse

Grundlagen

• Die genetische Diagnostik umfasst heute unterschiedliche methodische Ebenen:
  • Einzelgenanalyse
  • Genpaneldiagnostik
  • Exom-Sequenzierung (Whole-Exome Sequencing, WES)
  • Genom-Sequenzierung (Whole-Genome Sequencing, WGS)
  • Chromosomenanalyse beziehungsweise zytogenetische Diagnostik (Untersuchung der Chromosomen)
  • Chromosomale Mikroarray-Diagnostik
  • Spezielle Analysen auf Repeat-Expansionen, Methylierungsstörungen (Veränderungen chemischer Markierungen an der Erbsubstanz) oder strukturelle Varianten
• Die Wahl des Verfahrens richtet sich nach klinischer Fragestellung, vermutetem Erbgang (Art der Vererbung), Phänotyp (äußeres Erscheinungsbild der Merkmale), Alter bei Manifestation (Zeitpunkt des Auftretens), Familienanamnese und erwarteter Variantentypik [1-4, 8].
• Während SNP-basierte Genotypisierungen vor allem definierte häufige Varianten erfassen, erlauben Sequenzierungsverfahren die Untersuchung seltener pathogener Varianten (krankheitsverursachender Veränderungen) in kodierenden oder – bei geeigneter Methode – auch nichtkodierenden Bereichen [1-4].
• STR-Analysen haben ihre besondere Bedeutung in der Forensik, Abstammungsdiagnostik und in ausgewählten genetischen Spezialfragestellungen; für die klinische Risikoabschätzung häufiger Erkrankungen sind sie in der Regel nicht das Standardverfahren [6, 7].

Das Verfahren

• Benötigtes Material
  • EDTA-Blut
  • Speichelprobe oder Wangenschleimhautabstrich bei ausgewählten Fragestellungen
  • Gewebeproben, Tumorgewebe oder zellfreie DNA aus Plasma bei onkologischer Diagnostik (Krebsdiagnostik)
  • Pränatales Untersuchungsmaterial (Untersuchungsmaterial vor der Geburt) je nach Indikation
• Vorbereitung des Patienten
  • Keine spezielle körperliche Vorbereitung erforderlich
  • Vor diagnostischer, prädiktiver und pränataler Testung sind Indikation, Aussagegrenzen, mögliche Zufallsbefunde und Konsequenzen der Untersuchung ärztlich aufzuklären
  • Je nach Fragestellung ist eine genetische Beratung vor und nach der Untersuchung erforderlich oder anzubieten
• Störfaktoren
  • Unzureichende Probenqualität oder DNA-Degradation
  • Probenverwechslung oder Kontamination
  • Technische Limitierungen einzelner Methoden, beispielsweise bei Repeat-Expansionen, strukturellen Varianten, Mosaiken (Zellgemischen mit unterschiedlichem Erbgut) oder tief intronischen Varianten
  • Limitierte Aussagekraft bei unvollständiger klinischer Phänotypisierung
  • Varianten unklarer Signifikanz
• Methode
  • Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
  • Sanger-Sequenzierung
  • Next-Generation Sequencing (NGS)
  • Whole-Exome-Sequencing (WES)
  • Whole-Genome Sequencing (WGS)
  • Chromosomales Mikroarray
  • MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) bei ausgewählten Copy-Number-Varianten
  • STR-Analyse und Haplotypisierung in Spezialbereichen

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind bei Gentests nicht im klassischen biochemischen Sinn anwendbar; die Befundung erfolgt nach international etablierten Klassifikationssystemen und kontextbezogener klinischer Interpretation [1, 5].

Indikationen 

• Verdacht auf monogene Erkrankung
• Abklärung eines syndromalen Krankheitsbildes (Krankheitsbild mit typischer Kombination mehrerer Merkmale) oder unklaren Krankheitsbildes
• Familiäre Tumorprädisposition, insbesondere hereditäre Brust-/Ovarialkarzinom-Syndrome, Lynch-Syndrom und weitere Krebsprädispositionssyndrome
• Pharmakogenetische Fragestellungen bei ausgewählten Arzneimitteln
• Reproduktionsmedizinische Fragestellungen, Carrier-Screening und pränatale Diagnostik in geeigneten Konstellationen
• Abklärung seltener Erkrankungen, insbesondere bei frühem Manifestationsalter oder positiver Familienanamnese
• Onkologische Diagnostik mit Nachweis therapierrelevanter somatischer Varianten (nicht vererbter Veränderungen in Körperzellen)
• Abstammungs- und forensische Fragestellungen außerhalb der kurativen Medizin

Interpretation

• Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten
  • Können eine klinische Diagnose bestätigen oder wesentlich stützen
  • Können therapeutische, präventive oder reproduktionsmedizinische Konsequenzen haben
  • Können Kaskadentestungen in der Familie begründen
• Varianten unklarer Signifikanz
  • Dürfen grundsätzlich nicht wie pathogene Varianten klinisch überinterpretiert werden
  • Erfordern gegebenenfalls Segregationsanalysen, Re-Evaluation oder funktionelle Zusatzuntersuchungen
• Negativer Befund
  • Schließt eine genetische Ursache nicht sicher aus
  • Kann durch methodische Grenzen, nicht erfasste Variantentypen oder noch nicht bekannte Gen-Krankheits-Assoziationen bedingt sein
• Zufalls- beziehungsweise Sekundärbefunde
  • Sind insbesondere bei Exom- und Genom-Sequenzierungen relevant
  • Erfordern vorab definierte Aufklärung, Einwilligung und strukturierte Befundkommunikation [1, 5]

Weiterführende Diagnostik

• Segregationsanalyse bei Familienangehörigen
• Re-Analyse bereits erhobener Sequenzierungsdaten bei neuem klinischen Wissen
• Funktionelle Untersuchungen, RNA-Analysen oder Methylierungsanalysen bei unklaren Befunden
• Kombination mit zytogenetischen, biochemischen, bildgebenden und klinischen Verfahren
• Interdisziplinäre Bewertung im Rahmen humangenetischer Fallkonferenzen

Klinische Wertigkeit und Grenzen

• Die diagnostische Ausbeute steigt mit präziser Phänotypisierung, geeigneter Testauswahl und strukturierter Variantenauswertung [1-4, 8].
• Bei seltenen Erkrankungen gewinnt die frühe Genom-Sequenzierung zunehmend an Bedeutung, insbesondere wenn konventionelle Stufendiagnostik voraussichtlich zeitaufwendig oder wenig zielführend ist [2-4].
• Direct-to-Consumer-Tests (frei verkäufliche DNA-Analysen) sind für medizinische Entscheidungen nur eingeschränkt geeignet, da Testumfang, analytische Tiefe, klinische Validität, Befundinterpretation und Beratung häufig nicht dem Niveau klinischer Diagnostik entsprechen [6, 7].
• Polygenic Risk Scores sind wissenschaftlich interessant, ihre klinische Implementierung ist jedoch derzeit indikations- und populationsabhängig sowie methodisch und ethisch weiterhin begrenzt [7].

Rechtlicher Rahmen in Deutschland

• Genetische Untersuchungen unterliegen in Deutschland dem Gendiagnostikgesetz (GenDG).
• Wesentliche Prinzipien sind Einwilligung, Aufklärung, Recht auf Wissen und Recht auf Nichtwissen.
• Bei prädiktiven und pränatalen genetischen Untersuchungen ist die genetische Beratung von besonderem rechtlichem Gewicht; bei diagnostischen Untersuchungen soll sie angeboten werden.
• Genetische Untersuchungen zu medizinischen Zwecken dürfen nur durch Ärzte veranlasst werden; heimliche Abstammungstests sind unzulässig [9, 10].

Literatur

1. Austin-Tse CA, Jobanputra V, Perry DL et al.: Best practices for the interpretation and reporting of clinical whole genome sequencing. npj Genom Med. 2022;7:27. https://doi.org/10.1038/s41525-022-00295-z
2. Wigby KM, Brockman D, Costain G et al.: Evidence review and considerations for use of first line genome sequencing to diagnose rare genetic disorders. npj Genom Med. 2024;9:15. https://doi.org/10.1038/s41525-024-00396-x
3. Wojcik MH, Lemire G, Berger E, et al. Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases. N Engl J Med. 2024;390:1985-1997.
   https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314761
4. Pandey R, Brennan NF, Trachana K et al.: A meta-analysis of diagnostic yield and clinical utility of genome and exome sequencing in pediatric rare and undiagnosed genetic diseases. Genet Med. 2025;27:101398. https://doi.org/10.1016/j.gim.2025.101398
5. ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25:100866. https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100866
6. Sagaser KG, Malinowski J, Westerfield L et al.: Expanded carrier screening for reproductive risk assessment: An evidence-based practice guideline from the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2023;32:540-557. https://doi.org/10.1002/jgc4.1676
7. Nolan JJ, Ormondroyd E. Direct-to-consumer genetic tests providing health risk information: A systematic review of consequences for consumers and health services. Clin Genet. 2023;104:3-21. https://doi.org/10.1111/cge.14332
8. do Nascimento RR, Quaio C, Chung C et al.: Principles of clinical genetics for rheumatologists: clinical indications and interpretation of broad-based genetic testing. Adv Rheumatol. 2024;64:59. https://doi.org/10.1186/s42358-024-00400-z