BRCA1-/2-Mutation

Die BRCA1- und BRCA2-Mutationen zählen zu den wichtigsten genetischen Veränderungen im Zusammenhang mit einem erblich erhöhten Risiko für Brust- und Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom). Mutationen in diesen Genen führen zu einer Beeinträchtigung der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination (fehlerfreie Reparatur von Erbgutschäden), was die Tumorsuppression (Unterdrückung von Tumorbildung) einschränkt und die Krebsentstehung begünstigt. Neben Mammakarzinomen (Brustkrebs) sind auch andere Tumorarten – wie Prostatakarzinom (Prostatakrebs) oder Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) – mit BRCA-Mutationen assoziiert. Die genetische Testung erfolgt in der Regel im Rahmen der familiären Tumordisposition (erbliche Krebsveranlagung) oder im Kontext gezielter Therapieentscheidungen (z. B. PARP-Inhibitoren – Medikamente, die die DNA-Reparatur bei Krebs hemmen).

Synonyme

• BRCA1-/BRCA2-Mutation
• BRCA-Mutationsnachweis
• BRCA-Genanalyse
• Erbliche Brust- und Eierstockkrebs-Mutation

Das Verfahren

Benötigtes Material

• EDTA-Blut (in der Regel 1-2 mL)
• Alternativ: Speichel- oder Tumor-DNA (z. B. bei somatischer Testung – Untersuchung des Tumorgewebes)
• DNA-Isolierung durch validierte molekulargenetische Verfahren

Vorbereitung des Patienten

• Schriftliche Einwilligung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG – gesetzliche Regelung zur genetischen Diagnostik)
• Präanalytische Aufklärung inkl. genetischer Beratung (Beratung über Nutzen und Konsequenzen der Untersuchung)
• Anamneseerhebung zur familiären Tumorhäufung

Störfaktoren

• Tumorheterogenität (Unterschiede innerhalb des Tumorgewebes) bei somatischer Analyse
• Niedrige DNA-Qualität (z. B. bei formalinfixiertem Gewebe)
• Mosaizismus (Mischung genetisch unterschiedlicher Zellen) kann die Nachweisrate senken

Methode

• Sequenzierung (Entschlüsselung der Erbgut-Buchstaben) des BRCA1- und BRCA2-Gens (in der Regel Next-Generation Sequencing – moderne Hochdurchsatztechnik)
• Abdeckung der kodierenden Exons (proteinbildende Abschnitte) und angrenzenden Spleißregionen (Schnittstellen der Gene)
• Inklusive Deletions-/Duplikationsanalyse (Untersuchung auf größere Verluste oder Verdopplungen von Erbgutabschnitten)
• Interpretation gemäß ACMG-Klassifikation (Einstufung in fünf Risikogruppen)

Normbereiche 

• Kein Referenzwert im klassischen Sinn
• Beurteilung erfolgt über Variantentyp:
  • Pathogen (krankheitsverursachend – Klasse 5)
  • Wahrscheinlich pathogen (Klasse 4)
  • Variante unklarer Signifikanz (VUS – Klasse 3)
  • Wahrscheinlich unbedenklich (Klasse 2)
  • Unbedenklich (Klasse 1)

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Familiäre Häufung von Mamma- oder Ovarialkarzinom (Brust- oder Eierstockkrebs)
• Frühes Erkrankungsalter (< 50 Jahre) bei Mammakarzinom
• Triple-negativer Brustkrebs (hormonunabhängiger Subtyp)
• Männliches Mammakarzinom
• Pankreas- oder Prostatakarzinome mit Familienanamnese
• Therapieplanung (z. B. Einsatz von PARP-Inhibitoren)
• Präventionsmaßnahmen (z. B. prophylaktische Mastektomie – vorbeugende Brustentfernung)

Interpretation

Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten

• Hohes Risiko für Brustkrebs (bis zu 70 % Lebenszeitrisiko)
• Erhöhtes Risiko für Ovarial-, Prostata- und Pankreaskarzinome
• Indikation zur intensivierten Früherkennung und ggf. prophylaktischen Operation

Varianten unklarer Signifikanz (VUS)

• Keine unmittelbare klinische Konsequenz
• Langfristige Reevaluation anhand neuer Daten erforderlich

Spezifische Konstellationen

• Somatische BRCA-Mutation in Tumorgewebe – relevant für gezielte Therapie, aber keine Aussage über Keimbahnmutation (vererbte Veränderung)
• Kombinierte Mutationen oder zusätzliche HRD-Marker (z. B. PALB2 – weiteres DNA-Reparaturgen) können das Risikoprofil verändern

Weiterführende Diagnostik

• Panel-Diagnostik (Untersuchung mehrerer Gene gleichzeitig) bei Verdacht auf hereditäres Brust- oder Eierstockkrebs-Syndrom (z. B. CHEK2, PALB2, ATM)
• Familienuntersuchungen zur Abklärung der Vererbung
• Gynäkologische Vorsorge bei BRCA-Mutationsträgerinnen
• Prädiktive Testung (vorbeugende Untersuchung) asymptomatischer Familienangehöriger nach genetischer Beratung
• Tumorgewebetestung bei fortgeschrittenem Mammakarzinom zur Therapieentscheidung (PARP-Inhibition)

Literatur

1. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR et al.: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112
2. Rebbeck TR, Friebel TM, Friedman E et al.: Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat. 2018;39(5):593-620. https://doi.org/10.1002/humu.23406
3. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C et al.: Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl_5):v103–v110. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw327
4. Petrucelli N, Daly MB, Pal T: BRCA1- and BRCA2-associated hereditary breast and ovarian cancer. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1998–2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/