Krebserkrankungen - Biographische Ursachen inkl. genetischer Faktoren

Biographische und genetische Faktoren beeinflussen das Erkrankungsrisiko, das Manifestationsalter (Alter beim erstmaligen Auftreten) und das Tumorspektrum (die möglichen Tumorarten). Ihre Bedeutung ist entitätsspezifisch (von der jeweiligen Krebsart abhängig): Reproduktive Faktoren betreffen insbesondere das Mammakarzinomrisiko (Brustkrebsrisiko), während hereditäre (erbliche) Tumorprädispositionssyndrome (Erkrankungen mit angeborener Veranlagung zur Tumorentstehung) charakteristische Kombinationen unterschiedlicher Tumorerkrankungen verursachen können. Für die individuelle Risikobeurteilung sind Eigen- und Familienanamnese (eigene Krankengeschichte und Krankengeschichte der Familie) sowie gegebenenfalls molekulargenetische Befunde gemeinsam zu bewerten [4-6, 8, LL1, LL3].

Genetische Belastung

Monogene Prädisposition (durch ein einzelnes Gen bedingte Veranlagung), familiäre Häufung und genetischer Befund

Konstellation	Einordnung und klinische Bedeutung
Pathogene (krankheitsverursachende) oder wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante (angeborene Veränderung des Erbguts)	Kann eine erbliche Tumorprädisposition begründen. Tumorspektrum und Erkrankungswahrscheinlichkeit hängen unter anderem von Gen, Variante, Alter und Geschlecht ab. Auch eine neu entstandene Variante kann ein Tumorprädispositionssyndrom verursachen [8].
Familiäre Tumorhäufung	Kann auf eine monogene Prädisposition hinweisen. Eine unauffällige Familienanamnese schließt ein Tumorprädispositionssyndrom jedoch nicht aus, beispielsweise bei Neumutationen (neu entstandenen Veränderungen des Erbguts), kleinen Familien oder unvollständiger Penetranz (nicht alle Anlageträger erkranken) [8, LL3].
Variante unklarer Signifikanz	Eine solche Variante, abgekürzt VUS, ist kein gesicherter Nachweis einer krankheitsverursachenden Veränderung. Aus ihr sollen keine eigenständigen klinischen Maßnahmen abgeleitet werden [LL1].
Im Tumorgewebe nachgewiesene Variante	Kann somatisch (nur in bestimmten Körperzellen entstanden) oder konstitutionell (bereits angeboren) sein. Bei entsprechendem Gen und Befund ist eine gesonderte Keimbahnabklärung erforderlich; die alleinige Tumoranalyse beweist keine erbliche Prädisposition [LL4].

Nachweishäufigkeit von Keimbahnvarianten

In einer prospektiven multizentrischen Untersuchung mit 2.984 Patienten mit soliden Tumoren (Tumoren, die feste Gewebemassen bilden) wurden bei 397 Patienten, entsprechend 13,3 %, pathogene Keimbahnvarianten nachgewiesen. Die Nachweisrate hängt von Patientenauswahl, Tumorentitäten und untersuchtem Genpanel ab. Sie beschreibt die untersuchte Kohorte und ist nicht mit dem Anteil sämtlicher durch vererbte Varianten verursachter Krebserkrankungen gleichzusetzen [2].

Hinweise auf ein Tumorprädispositionssyndrom

Eine spezialisierte genetische Beurteilung ist insbesondere bei folgenden Konstellationen angezeigt; konkrete Testkriterien richten sich nach Tumorentität und vermutetem Syndrom [8, LL1-LL3]:

Ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter oder mehrere voneinander unabhängige Primärtumoren (eigenständig entstandene Tumoren).
Bilaterale (beidseitige) oder multifokale (an mehreren Stellen entstandene) Tumoren bei einem dazu passenden Tumorspektrum.
Mehrere verwandte Personen mit charakteristischen Tumorerkrankungen; mütterliche und väterliche Familienlinie sind gleichermaßen zu berücksichtigen.
Syndromtypische Tumoren, beispielsweise ein Retinoblastom (bösartiger Netzhauttumor) oder ein Nebennierenrindenkarzinom (Krebs der äußeren Schicht der Nebenniere) im Kindesalter.
Tumorerkrankung zusammen mit auffälligen körperlichen Merkmalen, Entwicklungsauffälligkeiten oder angeborenen Fehlbildungen.
Bereits bekannte pathogene familiäre Variante oder ein molekularpathologischer Tumorbefund, der eine Keimbahnabklärung nahelegt.

Bei pädiatrischen (Kinder und Jugendliche betreffenden) Patienten kann Konsanguinität (Blutsverwandtschaft) der Eltern zusätzlich auf eine autosomal-rezessive Prädisposition (Veranlagung, die bei krankheitsverursachenden Veränderungen beider Kopien eines Gens wirksam wird) hinweisen. Die genetische Bewertung soll deshalb die gesamte klinische Konstellation erfassen [8, LL3].

Angeborene Fehlbildungen und chromosomale Veränderungen

Angeborene Fehlbildungen können mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sein. Die Assoziation unterscheidet sich nach Fehlbildung, zugrunde liegendem Syndrom und Lebensalter [3].

Befund	Evidenz und Einordnung
Nichtchromosomale schwere angeborene Fehlbildungen	Eine große nordische populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie ergab eine Odds-Ratio von 1,54 für Krebserkrankungen gegenüber Personen ohne entsprechende Fehlbildungen; 95%-Konfidenzintervall 1,44-1,64. Die Assoziation war im Kindesalter stärker als im Erwachsenenalter [3].
Fanconi-Anämie (erbliche Erkrankung mit gestörter Erbgutreparatur und häufig gestörter Blutbildung)	Eine deutsche Registerkohorte ermittelte eine kumulative Krebsinzidenz (bis zum jeweiligen Alter aufgetretene Häufigkeit von Krebserkrankungen) von ungefähr 11 % bis zum Alter von 18 Jahren [7].
Ataxia teleangiectatica (erbliche Erkrankung mit Bewegungsstörungen, Gefäßerweiterungen und gestörter Erbgutreparatur)	In derselben Registeruntersuchung lag die kumulative Krebsinzidenz bis zum Alter von 18 Jahren bei ungefähr 14 % [7].

Die genannten relativen und absoluten Risikomaße beziehen sich auf unterschiedliche Populationen und Beobachtungszeiträume. Für die individuelle Betreuung ist die konkrete Syndromdiagnose maßgeblich [3, 7, 8].

Lebensalter

Das Erkrankungsrisiko vieler häufiger Malignome (bösartiger Tumoren) steigt mit zunehmendem Lebensalter. Hierzu tragen die Akkumulation genetischer und epigenetischer Veränderungen, klonale Selektion sowie altersabhängige Veränderungen des Gewebemilieus und der Immunfunktion bei. Die Zusammenhänge sind komplex und lassen sich nicht allein durch eine nachlassende DNA-Reparatur erklären. Altersabhängige Inzidenzverläufe unterscheiden sich zwischen den Tumorentitäten; bestimmte pädiatrische Tumoren besitzen eigenständige entwicklungsbiologische Entstehungsmechanismen [1].

Hormonelle und reproduktive Faktoren

Die folgenden Zusammenhänge beziehen sich auf das Mammakarzinom (Brustkrebs). Die Effekte hängen unter anderem von Alter, Zeit seit einer Geburt und Tumorsubtyp ab [4-6].

Faktor	Evidenzbasierter Zusammenhang	Präzisierung
Frühe Menarche (erste Regelblutung)	Eine Individualdaten-Metaanalyse aus 117 epidemiologischen Studien ergab pro Jahr früherer Menarche ein relatives Risiko von 1,050; 95%-Konfidenzintervall 1,044-1,057 [4].	Dies entspricht einer relativen Risikoerhöhung von ungefähr 5 % pro Jahr früherem Beginn.
Späte Menopause (letzte Regelblutung)	In derselben Metaanalyse betrug das relative Risiko pro Jahr späterer Menopause 1,029; 95%-Konfidenzintervall 1,025-1,032 [4].	Die Assoziation bestand unabhängig vom Menarchealter.
Alter bei erster Geburt und Zeit seit einer Geburt	Eine gepoolte Analyse von 15 prospektiven Studien zeigte gegenüber nulliparen Frauen (Frauen, die noch kein Kind geboren haben) einen vorübergehenden Risikoanstieg nach einer Geburt. Das Maximum lag ungefähr fünf Jahre danach: Hazard Ratio 1,80; 95%-Konfidenzintervall 1,63-1,99 [5].	Der Anstieg war bei höherem Alter bei erster Geburt ausgeprägter. Im Gesamtkollektiv wurde nach ungefähr 24 Jahren ein niedrigeres Risiko als bei nulliparen Frauen erreicht; der Verlauf unterschied sich nach Östrogenrezeptorstatus [5].
Nulliparität	Der Risikovergleich mit Frauen nach Geburten hängt vom Lebensalter, vom zeitlichen Abstand zur Geburt und vom Tumorsubtyp ab [5].	Die Bewertung erfolgt im Zusammenhang mit der gesamten reproduktiven Anamnese.
Laktationsdauer (Stilldauer)	Eine kollaborative Individualdatenanalyse aus 47 epidemiologischen Studien ergab pro insgesamt zwölf Monaten Stilldauer eine relative Risikoreduktion um 4,3 %; 95%-Konfidenzintervall 2,9-5,8 % [6].	Gemeint ist die über sämtliche Stillperioden kumulierte Dauer. Die Assoziation bestand zusätzlich zum Zusammenhang mit der Anzahl der Geburten [6].

Die angegebenen Effektmaße beschreiben populationsbezogene Zusammenhänge. Für eine individuelle Risikoprognose müssen weitere Faktoren, insbesondere Familienanamnese und gegebenenfalls eine genetische Prädisposition, einbezogen werden [4-6, LL1].

Hereditäre Tumorsyndrome mit erhöhtem Malignomrisiko

Die Übersicht nennt ausgewählte klinisch relevante Syndrome. Das Tumorspektrum ist nicht vollständig; Erkrankungswahrscheinlichkeiten und Früherkennungsmaßnahmen sind gen-, varianten- und altersabhängig [8].

Autosomal-dominant vererbte Tumorprädispositionssyndrome (Erkrankungen, bei denen bereits eine veränderte Kopie eines Gens die Veranlagung begründen kann)

Syndrom	Wesentliche Gene	Charakteristisches Tumorspektrum und Besonderheiten
Lynch-Syndrom (erbliche Veranlagung insbesondere für Darm- und Gebärmutterkörperkrebs)	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; bestimmte EPCAM-Deletionen	Insbesondere kolorektale (Dick- und Mastdarm betreffende) und Endometriumkarzinome (Krebs der Gebärmutterschleimhaut); außerdem unter anderem Ovarial- (Eierstockkrebs), Magen-, Dünndarm- und Urothelkarzinome (Krebs der Auskleidung der Harnwege). Das Risikoprofil unterscheidet sich deutlich zwischen den betroffenen Genen [8, LL2].
BRCA1-/BRCA2-assoziiertes hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom	BRCA1, BRCA2	Mammakarzinome einschließlich männlicher Mammakarzinome sowie Ovarial-, Tuben- (Eileiterkrebs) und primäre Peritonealkarzinome (im Bauchfell entstandener Krebs). Prostata- (Prostatakrebs) und Pankreaskarzinome (Bauchspeicheldrüsenkrebs) gehören ebenfalls zum Spektrum, besonders bei BRCA2 [8].
Neurofibromatose Typ 1 (erbliche Erkrankung mit unter anderem Nerventumoren und typischen Hautveränderungen)	NF1	Neurofibrome (meist gutartige Nerventumoren), Optikusgliome (Tumoren im Bereich der Sehbahn) und maligne periphere Nervenscheidentumoren (bösartige Tumoren der Hüllstrukturen von Nerven außerhalb von Gehirn und Rückenmark); zusätzlich erhöhtes Mammakarzinomrisiko bei Frauen. Gutartige Neurofibrome sind von malignen Nervenscheidentumoren zu unterscheiden [8].
Hereditäres Retinoblastom	RB1	Häufig bilaterale oder multifokale Retinoblastome. Später erhöhtes Risiko weiterer Primärmalignome, insbesondere Osteosarkome (bösartige knochenbildende Tumoren), Weichteilsarkome (bösartige Tumoren des Weichteilgewebes) und Melanome (schwarzer Hautkrebs); auch unilateral (einseitig) erkrankte Kinder können eine Keimbahnvariante tragen [8].
Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (erbliche Erkrankung mit Tumoren verschiedener hormonbildender Organe)	RET	Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Krebs der Calcitonin bildenden Schilddrüsenzellen) und Phäochromozytom (Tumor meist des Nebennierenmarks, der Stresshormone bilden kann); primärer Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüsen) insbesondere bei MEN2A. Manifestationsalter und Management richten sich wesentlich nach der konkreten RET-Variante [8].
APC-assoziierte Polyposis (erbliche Veranlagung zur Bildung zahlreicher Darmpolypen) einschließlich familiärer adenomatöser Polyposis	APC	Multiple kolorektale Adenome (gutartige Drüsenpolypen) und stark erhöhtes kolorektales Karzinomrisiko; weitere Manifestationen sind insbesondere duodenale Neoplasien (Gewebeneubildungen im Zwölffingerdarm) und Desmoidtumoren (örtlich wachstumsfähige Bindegewebstumoren ohne Metastasenbildung). Attenuierte (abgeschwächte) Formen können eine geringere Adenomzahl aufweisen [8, LL2].
Von-Hippel-Lindau-Syndrom (erbliche Erkrankung mit Tumoren verschiedener Organe)	VHL	Klarzelliges Nierenzellkarzinom (bestimmte Form von Nierenkrebs), retinale und zentralnervöse Hämangioblastome (Gefäßtumoren der Netzhaut sowie von Gehirn und Rückenmark), Phäochromozytome sowie pankreatische neuroendokrine Tumoren (Tumoren hormonbildender Zellen der Bauchspeicheldrüse). Das Syndrom umfasst gutartige und maligne Manifestationen [8].
Li-Fraumeni-Syndrom beziehungsweise hereditäres TP53-assoziiertes Tumorsyndrom (erbliche Veranlagung für zahlreiche, häufig früh auftretende Krebsarten)	TP53	Breites Spektrum mit frühen Mammakarzinomen, Weichteil- und Osteosarkomen, Hirntumoren und Nebennierenrindenkarzinomen. Mehrere unabhängige Primärtumoren sind charakteristisch [8].

Bei einer heterozygoten (nur eine der beiden Genkopien betreffenden) konstitutionellen Variante mit autosomal-dominantem Erbgang beträgt die Weitergabewahrscheinlichkeit grundsätzlich 50 % pro Kind. Die Weitergabe einer Variante ist von der tatsächlichen, häufig altersabhängigen Erkrankungswahrscheinlichkeit zu unterscheiden [8].

Autosomal-rezessive Syndrome und wichtige Besonderheiten des Erbgangs

Syndrom	Genetische Grundlage	Charakteristisches Tumorspektrum und Besonderheiten
MUTYH-assoziierte Polyposis	Biallelische (beide Kopien eines Gens betreffende) pathogene Varianten in MUTYH	Kolorektale Adenome und erhöhtes kolorektales Karzinomrisiko; Karzinome können auch ohne ausgeprägte Polyposis auftreten. Eine einzelne heterozygote Variante begründet keine MUTYH-assoziierte Polyposis [8].
Ataxia teleangiectatica	Biallelische pathogene Varianten in ATM	Insbesondere lymphatische Malignome (bösartige Erkrankungen von Zellen des lymphatischen Systems) im Kindesalter. Heterozygote ATM-Variantenträger haben keine Ataxia teleangiectatica, können jedoch ein eigenständiges erhöhtes Krebsrisiko aufweisen, insbesondere für Mammakarzinome bei Frauen [8].
Fanconi-Anämie	Meist biallelische Varianten in Genen des Fanconi-DNA-Reparaturwegs, beispielsweise FANCA oder FANCC	Myelodysplastische Neoplasien (Erkrankungen des Knochenmarks mit gestörter Blutbildung), akute myeloische Leukämie (rasch verlaufende Form von Blutkrebs) und Plattenepithelkarzinome (Krebs bestimmter Haut- oder Schleimhautzellen). Der Erbgang ist überwiegend autosomal-rezessiv; FANCB-assoziierte Formen sind X-chromosomal (über das X-Geschlechtschromosom vererbt), bestimmte RAD51-assoziierte Formen autosomal-dominant [8].

Bei autosomal-rezessiven Erkrankungen beträgt das Erkrankungsrisiko für ein Kind grundsätzlich 25 % pro Schwangerschaft, wenn beide Eltern eine entsprechende krankheitsverursachende Variante im selben Gen tragen. Das Risiko heterozygoter Angehöriger ist genabhängig gesondert zu beurteilen [8].

Weitere Hinweise zur klinischen Umsetzung

Genetische Beratung und Befundbewertung: Die Untersuchung soll auf die klinische Fragestellung abgestimmt werden. Ein negatives Ergebnis ist im Zusammenhang mit Untersuchungsumfang, Eigenanamnese und Familienanamnese zu interpretieren [LL1-LL3].
Tumor- und Keimbahndiagnostik: Auffällige Tumorbefunde können eine weiterführende Abklärung auslösen. Beim Verdacht auf ein Lynch-Syndrom besitzt die Untersuchung des Tumorgewebes auf eine Mismatch-Reparaturdefizienz einen zentralen Stellenwert [LL2, LL4].
Familienuntersuchung: Nach Identifikation einer krankheitsverursachenden familiären Variante kann Angehörigen eine gezielte Untersuchung angeboten werden. Bei Minderjährigen ist insbesondere entscheidend, ob sich bereits im Kindesalter medizinische Konsequenzen ergeben [8, LL3].
Früherkennung: Nach gesicherter Syndromdiagnose ist ein spezifisches Früherkennungsprogramm erforderlich. Untersuchungsbeginn, Verfahren und Intervalle richten sich nach Syndrom und individuellem Risikoprofil [8, LL1-LL3].

Abkürzungsverzeichnis

AACR: American Association for Cancer Research; amerikanische Fachgesellschaft für Krebsforschung.
AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften.
DNA: Desoxyribonukleinsäure; Trägerin der Erbinformation.
ESMO: European Society for Medical Oncology; Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie.
MEN2: Multiple endokrine Neoplasie Typ 2.
MEN2A: Multiple endokrine Neoplasie Typ 2A.
VUS: Variant of uncertain significance; Variante unklarer Signifikanz.

Literatur

Montégut L, López-Otín C, Kroemer G: Aging and cancer. Molecular Cancer 2024;23:106. doi: 10.1186/s12943-024-02020-z.
Samadder NJ et al.: Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncology 2021;7:230-237. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6252.
Daltveit DS et al.: Cancer risk in individuals with major birth defects: large Nordic population based case-control study among children, adolescents, and adults. BMJ 2020;371:m4060. doi: 10.1136/bmj.m4060.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncology 2012;13:1141-1151. doi: 10.1016/s1470-2045(12)70425-4.
Nichols HB et al.: Breast Cancer Risk After Recent Childbirth: A Pooled Analysis of 15 Prospective Studies. Annals of Internal Medicine 2019;170:22-30. doi: 10.7326/m18-1323.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 2002;360:187-195. doi: 10.1016/s0140-6736(02)09454-0.
Dutzmann CM et al.: Cancer in Children With Fanconi Anemia and Ataxia-Telangiectasia-A Nationwide Register-Based Cohort Study in Germany. Journal of Clinical Oncology 2022;40:32-39. doi: 10.1200/jco.21.01495.
GeneReviews, University of Washington, Seattle: Klinische Übersichtsarbeiten zu erblichen Tumorprädispositionssyndromen. Verwendete Kapitel: Lynch Syndrome; BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer; Neurofibromatosis 1; Retinoblastoma; Multiple Endocrine Neoplasia Type 2; APC-Associated Polyposis Conditions; Von Hippel-Lindau Syndrome; Li-Fraumeni Syndrome; MUTYH Polyposis; Ataxia-Telangiectasia; Fanconi Anemia. Zugriff: 18. Oktober 2026.

Leitlinien und Konsensempfehlungen

S3-Leitlinie: Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. AWMF-Registernummer: 032-045OL. Juni 2026, Version 5.1. Leitlinie [LL1].
S3-Leitlinie: Kolorektales Karzinom. AWMF-Registernummer: 021-007OL. März 2026, Version 3.2. Leitlinie [LL2].
Zelley K et al.: Update on Genetic Counselor Practice and Recommendations for Pediatric Cancer Predisposition Evaluation and Surveillance. Clinical Cancer Research 2024;30:3983-3989. AACR-Konsensempfehlungen. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-24-1165 [LL3].
Kuzbari Z et al.: Germline-focused analysis of tumour-detected variants in 49,264 cancer patients: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Annals of Oncology 2023;34:215-227. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.003 [LL4].