Krebsentstehung – Kanzerogenese
Krebserkrankungen

Die genauen Ursachen der Kanzerogenese (Onkogenese; Tumorentstehung) sind Gegenstand intensiver Grundlagenforschung. Die genauen Mechanismen sind derzeit noch unklar. Es besteht jedoch letztlich eine Störung des genetisch geregelten Gleichgewichts zwischen Zellzyklus (Wachstum und Teilung) und Apoptose (Zelltod). Regulierende Signale werden nicht erkannt oder nicht ausgeführt, da meistens der dafür benötigte genetische Code defekt ist.

Etwa jedes fünfte Gen, das sind 5.000 der insgesamt ca. 25.000 Gene des Menschen, ist für die geordnete Erhaltung des genetischen Codes von einer Zellgeneration zur nächsten zuständig. Diese sogenannten Protoonkogene und Tumorsuppressorgene (siehe unten: "Die drei Phasen der Kanzerogenese") überwachen die korrekte Abfolge der Basenpaare in der DNA nach jeder Reduplikation. Sie entscheiden über die Notwendigkeit von Reparaturvorgängen, halten den Zellzyklus an, bis die Reparaturen ausgeführt sind, und veranlassen gegebenenfalls die Apoptose, falls die Reparatur nicht zum Erfolg führt.

Tumorzellen sind häufig aneuploid, das heißt, sie haben dann eine veränderte Chromosomenzahl.

Die drei Phasen der Kanzerogenese:  

  • Initiation – die DNA wird durch gentoxische Karzinogene, dieses sind chemische (z. B. Nitrosamine, Tabakrauch), physikalische oder virale Einflüsse, modifiziert, d. h., es findet eine Mutation statt (eine Korrektur ist in dieser Phase durch DNA-Reparaturmechanismen/ Apoptose möglich).
    Wichtig dabei ist, dass die Mutation in einem Gen vorliegen muss, welches für die Kontrolle des Zellzyklus und der Zellteilung zuständig ist, wie beispielsweise Tumorsupressorgene.
    Tumorsupressorgene, welche verändert sind und ihre Funktion nicht mehr ausführen können, werden als Onkogene bezeichnet. Diese fördern das Wachstum und die Proliferation der Zelle.
  • Promotion – Promotoren (nicht gentoxische Karzinogene oder Hormone, z. B. Östrogene) sind in der Lage, initiierte Zellen zum Wachstum anzuregen und damit zur Tumorbildung zu stimulieren: Durch den stetigen Wachstumsreiz und die Zellproliferation entsteht eine präneoplastische Zelle, welche eine Karzinomvorstufe darstellt. 
    Die Promotion ist in den frühen Phasen reversibel und man konnte einen Schwellenwert festlegen, unterhalb dessen kein Wachstumsstimulus auf die initiierte Zelle ausgeübt wird.
  • Progression – dieses ist der letzte Schritt in Richtung Tumorentstehung; aus der präneoplastischen Zelle wird durch Mutationen in Tumorsupressorgenen durch karzinogene Einwirkung und Umwandlung von Tumorsupressorgenen in Onkogene ein invasiv wachsender Tumor (Verlust der Fähigkeit der Differenzierung; je entdifferenzierter die Tumorzelle ist, desto schneller wächst sie).

In diesem Zusammenhang ist die Epigenetik (epi = griechisch für "über") von besonderer Bedeutung für die Kanzerogenese. Die Epigenetik beschäftigt sich mit den erblichen Veränderungen in der Genfunktion, die ohne eine Änderung der DNA-Sequenz (= Abfolge der Nukleotide in einem DNA-Molekül/Bausteine der DNA/Erbsubstanz) auftreten. So kann eine "Hypermethylierung" (zu starke Methylierung) in der Promotorregion (= „An-/Aus-Schalter“) eines Supressorgens maßgeblich zur Kanzerogenese beitragen. Dabei wird das Gen selbst nicht verändert. Es kann allerdings seine Funktion nicht mehr ausreichend entfalten, da die DNA (Erbinformation) nicht mehr zugänglich ist. 

So können Lebensstilfaktoren, wie beispielsweise eine ungesunde Ernährung, Genussmittelkonsum, keine ausreichende körperliche Aktivität und psychomentale Belastungen sowie Umweltbelastungen etc. epigenetische Veränderung, d. h. Chromosomen-Modifikationen (Veränderungen der Chromosomen, dieses sind Träger der Erbinformation im Zellkern), die nicht auf Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen, bedingen.

Der molekulargenetische Fingerabdruck (DNA-Fingerprint) eines Tumors gibt beispielsweise auch Auskunft darüber, ob ein Larynxkarzinom aufgrund langjährigen Tabakkonsums entstanden ist. 

Zukünftig wird eine Tumortherapie erst nach einer Genom-Analyse erfolgen, dieses ermöglicht dann eine personalisierte Medizin, d. h. eine patientenindividuelle Therapie.

     
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