Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) (Erkrankung der Blutbildung), nach der WHO-Klassifikation 2022 als myelodysplastische Neoplasie (klonale Erkrankung des blutbildenden Systems) bezeichnet, ist eine klonale Erkrankung (Erkrankung ausgehend von einer veränderten Ursprungszelle) der hämatopoetischen Stammzelle (blutbildenden Stammzelle). Kennzeichnend sind Dysplasien (Reifungsstörungen) von Blut- und Knochenmarkzellen, eine ineffektive Hämatopoese (unzureichend wirksame Blutbildung) mit hämatopoetischer Insuffizienz (Versagen der ausreichenden Blutbildung) und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) (akute Form von Blutkrebs) [LL1].

Primäre pathophysiologische Mechanismen (grundlegende krankhafte Funktionsabläufe)

Initialer Pathomechanismus (anfänglicher Krankheitsmechanismus)

• Ausgangspunkt ist eine hämatopoetische Stamm- oder Progenitorzelle (Vorläuferzelle), in der sich schrittweise somatische genomische und epigenetische Veränderungen (im Laufe des Lebens erworbene Veränderungen des Erbguts und seiner Regulation) akkumulieren. Diese Veränderungen vermitteln betroffenen Zellklonen einen selektiven Vorteil und ermöglichen eine zunehmende klonale Besiedlung des Knochenmarks [LL1].
• Mit zunehmender klonaler Dominanz werden die normale Hämatopoese und die regelrechte Differenzierung (Reifung zu spezialisierten Zellen) einer oder mehrerer myeloischer Zellreihen (Zellreihen der Blutbildung) beeinträchtigt. Die Folge ist eine ineffektive Blutbildung mit peripherer Zytopenie (Verminderung von Blutzellen im Blut) trotz häufig normo- oder hyperzellulärem Knochenmark (normal oder vermehrt zellreichem Knochenmark) [LL1].
• Altersassoziierte klonale Hämatopoese (altersbedingte Blutbildung aus veränderten Zellklonen) kann der manifesten MDS-Erkrankung vorausgehen. Bei einer klonalen Hämatopoese unbestimmten Potentials (CHIP) (klonale Blutbildung ohne Zytopenie) bestehen somatische klonale Veränderungen ohne Zytopenie; bei einer klonalen Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) (klonale Blutbildung mit anhaltender Verminderung von Blutzellen) liegt zusätzlich eine Zytopenie vor. CHIP und CCUS erfüllen noch nicht die Kriterien eines MDS, sind jedoch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer myeloischen Neoplasie (bösartige Erkrankung der myeloischen Blutbildung) assoziiert [LL1].

Molekulare und genetische Veränderungen

• Chromosomale Veränderungen (Veränderungen der Erbgutträger) sind bei etwa 50 % der Patienten mit MDS nachweisbar. Rekurrente zytogenetische Aberrationen (wiederkehrende Chromosomenveränderungen) umfassen unter anderem Deletion 5q (Verlust von Erbgut am langen Arm von Chromosom 5), Monosomie 7 (Fehlen eines Chromosoms 7) bzw. Deletion 7q (Verlust von Erbgut am langen Arm von Chromosom 7), Trisomie 8 (zusätzliches Chromosom 8) und Deletion 20q (Verlust von Erbgut am langen Arm von Chromosom 20) [LL1].
• In etwa 95 % der MDS lassen sich mindestens eine bekannte rekurrente somatische Mutation (wiederkehrende erworbene Erbgutveränderung) und/oder eine Karyotypveränderung (Veränderung des Chromosomensatzes) nachweisen [LL1].
• Betroffen sind insbesondere Gene des RNA-Spleißapparats (Systems zur Verarbeitung der Erbinformation), darunter SF3B1, SRSF2, ZRSR2 und U2AF1, Regulatoren epigenetischer Modifikationen (Steuermechanismen der Genaktivität ohne Veränderung der DNA-Sequenz) wie DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2 und EZH2, Transkriptionsregulatoren (Steuerproteine der Genablesung) und Tumorsuppressorgene (Gene zur Hemmung unkontrollierten Zellwachstums) wie RUNX1 und TP53 sowie Gene des Cohesin-Komplexes (Proteinkomplexes zur Organisation der Chromosomen) und des RAS-Signalwegs (zellulären Signalwegs zur Wachstumssteuerung) [LL1].
• Die molekulare Heterogenität (Unterschiedlichkeit der genetischen Veränderungen) ist pathogenetisch und prognostisch relevant. Die WHO-Klassifikation 2022 definiert neben morphologisch charakterisierten MDS (anhand der Zellgestalt charakterisierten MDS) auch genetisch definierte MDS-Typen, insbesondere MDS mit niedrigen Blasten (unreifen Vorläuferzellen) und isolierter Deletion 5q, MDS mit niedrigen Blasten und SF3B1-Mutation sowie MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung (Funktionsverlust beider TP53-Genkopien) [LL1].

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

Veränderungen der Knochenmarkarchitektur und Hämatopoese

• Das Knochenmark ist bei MDS meist normo- oder hyperzellulär; bei etwa 10 % der Patienten liegt ein hypozelluläres Knochenmark (zellarmes Knochenmark) vor [LL1].
• Die gestörte Differenzierung und Reifung hämatopoetischer Vorläuferzellen (Vorstufen der Blutzellen) führt zu morphologischen Dysplasien einer oder mehrerer Zellreihen und zu einer ineffektiven Hämatopoese [LL1].
• Die periphere Zytopenie manifestiert sich insbesondere als Anämie (Blutarmut), Neutropenie (Mangel an neutrophilen weißen Blutkörperchen) und/oder Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen). Eine Bi- oder Panzytopenie (Verminderung von zwei oder allen drei Blutzellreihen) kann bei fortgeschrittener hämatopoetischer Insuffizienz auftreten [LL1].

Beteiligung der Knochenmarkmikroumgebung

• Neben den intrinsischen Veränderungen (zelleigenen Veränderungen) hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen ist die Knochenmarkmikroumgebung (unmittelbare Zellumgebung im Knochenmark) an der Pathophysiologie beteiligt. MDS-Zellen können mesenchymale Stromazellen (stützende Bindegewebszellen) funktionell verändern und dadurch eine Knochenmarknische (lokale Lebens- und Regulationsumgebung der blutbildenden Zellen) etablieren, welche die Aufrechterhaltung des malignen Klons (bösartig veränderter Zellklon) begünstigt [LL1].
• Die Interaktion zwischen MDS-Hämatopoese und Knochenmarkstroma (Stützgewebe des Knochenmarks) ist bidirektional: Der dysplastische Klon (Zellklon mit gestörter Reifung) beeinflusst die Nische, während die veränderte Nische Wachstums- und Überlebensbedingungen für MDS-Zellen unterstützen kann [LL1].

Beteiligung inflammatorischer und immunologischer Mechanismen (entzündlicher und das Immunsystem betreffender Mechanismen)

• Altersassoziierte inflammatorische Erkrankungen (altersbezogene entzündliche Erkrankungen) zeigen bei Patienten mit MDS bzw. chronischer myelomonozytärer Leukämie (bösartiger Erkrankung der Blutbildung mit vermehrten Monozyten) bereits vor der Diagnosestellung eine erhöhte Prävalenz (Häufigkeit). Diese epidemiologische Assoziation (statistische Verbindung in Bevölkerungsdaten) stützt einen möglichen Zusammenhang zwischen Inflammaging (altersbedingter chronischer Entzündungsaktivität) und myeloischen Neoplasien, belegt jedoch keine kausale Rolle chronischer inflammatorischer Erkrankungen bei der MDS-Entstehung [4].
• Adipositas-assoziierte Inflammation (Entzündungsgeschehen) kann die klonale Expansion bei CHIP begünstigen. UK-Biobank-Daten zeigten eine Assoziation zwischen höherem Taille-Hüft-Verhältnis und CHIP; in Mausmodellen verstärkte Adipositas die Expansion von TET2-, DNMT3A-, ASXL1- und JAK2-mutierten Klonen. Eine kausale Bedeutung für die Entstehung eines MDS und therapeutische Konsequenzen beim Menschen sind bislang nicht belegt [5].

Klinische Manifestation (krankheitsbedingte Beschwerden und Befunde)

Leitsymptome (typische Hauptbeschwerden)

• Die klinischen Manifestationen entstehen primär durch die Zytopenien. Die Anämie ist der häufigste Leitbefund und kann zu Müdigkeit, Leistungsminderung, Blässe und Belastungsdyspnoe (Atemnot bei körperlicher Belastung) führen [LL1].
• Eine Neutropenie und funktionelle Störungen neutrophiler Granulozyten (bestimmter weißer Blutkörperchen) können die Infektanfälligkeit erhöhen [LL1].
• Eine Thrombozytopenie und funktionelle Thrombozytenstörungen (Funktionsstörungen der Blutplättchen) können eine erhöhte Blutungsneigung verursachen [LL1].

Fortgeschrittene Manifestationen

• Bei ausgeprägter hämatopoetischer Insuffizienz können schwere Infektionen und klinisch relevante Blutungen auftreten.
• Ein Teil der Patienten entwickelt im Krankheitsverlauf eine transfusionsabhängige Anämie (Blutarmut mit regelmäßigem Bedarf an Blutübertragungen). Bei chronischer Erythrozytentransfusion (wiederholter Übertragung roter Blutkörperchen) kann sich eine sekundäre Eisenüberladung (Eisenansammlung im Körper infolge wiederholter Blutübertragungen) entwickeln.
• Eine klonale Progression (Fortschreiten des veränderten Zellklons) kann zur Zunahme des Blastenanteils (Anteils unreifer Vorläuferzellen) und zur Transformation (zum Übergang) in eine akute myeloische Leukämie führen [LL1].

Progression und Organbeteiligung (Krankheitsfortschreiten und Beteiligung von Organen)

Klonale Evolution (schrittweise Weiterentwicklung des veränderten Zellklons)

• Die Krankheitsprogression beruht auf der Selektion und Expansion biologisch fitter Subklone (Auswahl und Vermehrung anpassungsfähigerer Zelluntergruppen) sowie der Akkumulation weiterer genetischer und epigenetischer Veränderungen.
• Mit zunehmender klonaler Dominanz kann der Blastenanteil im Knochenmark und peripheren Blut ansteigen. Gleichzeitig werden die normale Hämatopoese und die Bildung funktionstüchtiger Blutzellen zunehmend eingeschränkt [LL1].
• Bestimmte molekulare und zytogenetische Konstellationen, insbesondere TP53-Alterationen (Veränderungen des TP53-Gens) und komplexe Karyotypveränderungen (mehrfache Veränderungen des Chromosomensatzes), sind mit einer ungünstigen Krankheitsbiologie und einem erhöhten Progressionsrisiko (Risiko des Krankheitsfortschreitens) assoziiert [LL1].

Systemische Auswirkungen bei chronischen Verläufen (Auswirkungen auf den gesamten Körper bei lang andauernder Erkrankung)

• Rezidivierende Infektionen (wiederkehrende Infektionen), Blutungen und eine symptomatische Anämie (Blutarmut mit Beschwerden) können die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.
• Bei transfusionsabhängigen Verläufen können wiederholte Erythrozytentransfusionen zu einer klinisch relevanten Eisenüberladung mit sekundärer Organschädigung (nachfolgender Schädigung von Organen) beitragen.

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden (Auswirkungen auf Funktion und Gewebestruktur)

Beeinträchtigung der hämatopoetischen Funktion (Beeinträchtigung der Blutbildung)

• Die ineffektive Hämatopoese vermindert die effektive Produktion reifer und funktionstüchtiger Erythrozyten (roter Blutkörperchen), Granulozyten (bestimmter weißer Blutkörperchen) und/oder Thrombozyten (Blutplättchen).
• Eine Transfusionsabhängigkeit (regelmäßiger Bedarf an Blutübertragungen) besteht nicht obligat, kann sich jedoch insbesondere bei progredienter (fortschreitender) oder ausgeprägter Anämie entwickeln.
• Neben einer quantitativ verminderten Zellproduktion können qualitative Funktionsstörungen der gebildeten Blutzellen, insbesondere der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten, zur klinischen Symptomatik (Gesamtheit der Beschwerden) beitragen.

Regenerative und kompensatorische Prozesse (Wiederherstellungs- und Ausgleichsvorgänge)

Limitierte Regeneration der normalen Hämatopoese (eingeschränkte Wiederherstellung der normalen Blutbildung)

• Die residuale normale Hämatopoese (verbliebene normale Blutbildung) versucht, die verminderte effektive Zellproduktion zu kompensieren. Mit zunehmender klonaler Dominanz des MDS und Verdrängung normaler hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen nimmt diese Kompensationsfähigkeit ab [LL1].
• Eine hypozelluläre Knochenmarkkonstellation (zellarmes Knochenmark) kann bei einem Teil der Patienten bestehen; eine regelhafte „aplastische Transformation“ (ein Übergang in ein Versagen der Blutbildung) des MDS ist jedoch kein etablierter pathogenetischer Endpunkt.

Kompensatorische Mechanismen (Ausgleichsmechanismen)

• Physiologische hämatopoetische Regulationsmechanismen (natürliche Steuerungsmechanismen der Blutbildung) und endogene Wachstumsfaktoren (körpereigene Botenstoffe zur Steuerung des Zellwachstums) können die gestörte Differenzierung und ineffektive Hämatopoese des dysplastischen Klons nicht vollständig kompensieren.
• Das Ausmaß der hämatopoetischen Insuffizienz wird durch die Größe und biologischen Eigenschaften des MDS-Klons, die residuale normale Hämatopoese und die Knochenmarkmikroumgebung bestimmt.

Zusammenfassung und klinische Relevanz (Bedeutung für die medizinische Versorgung)

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale myeloische Neoplasie, deren Pathogenese auf der schrittweisen Akkumulation genomischer und epigenetischer Veränderungen in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen beruht. Klonale Selektion, gestörte Differenzierung, ineffektive Hämatopoese und Veränderungen der Knochenmarkmikroumgebung führen zu Dysplasie und peripherer Zytopenie. Die molekulare und zytogenetische Heterogenität bestimmt wesentlich die Krankheitsbiologie, die Prognose (voraussichtlichen Krankheitsverlauf) und das Risiko einer Progression zur akuten myeloischen Leukämie. Die Integration von Morphologie (Beurteilung der Zellgestalt), Zytogenetik (Untersuchung der Chromosomen) und Molekulargenetik (Untersuchung genetischer Veränderungen auf molekularer Ebene) ist daher für die diagnostische Einordnung und prognostische Bewertung des MDS unerlässlich [LL1].

Ätiologie (Ursachen)

Ätiologische Einteilung des myelodysplastischen Syndroms

• MDS ohne sicher nachweisbare exogene Noxe (von außen einwirkender schädlicher Einfluss)
  • Bei etwa 90 % der Patienten lässt sich keine vorangegangene ursächliche Chemo- oder Strahlentherapie sicher nachweisen [LL1].
  • Bei einem Teil dieser Erkrankungen können altersassoziierte klonale Hämatopoese oder Keimbahnprädispositionen (erblich bedingte Krankheitsveranlagungen) zur Krankheitsentstehung beitragen.
• Therapieassoziiertes MDS (MDS nach vorausgegangener Tumortherapie)
  • Etwa 10 % der MDS treten nach vorangegangener Chemo- und/oder Strahlentherapie auf [LL1].
  • Die durchschnittliche Latenz (Zeitspanne zwischen Behandlung und Erkrankungsmanifestation) nach einer vorausgegangenen zytotoxischen Behandlung (zellschädigenden Behandlung) bzw. Bestrahlung beträgt nach der Onkopedia-Leitlinie etwa 2-6 Jahre [LL1].
• Expositionsassoziiertes MDS (MDS im Zusammenhang mit schädigenden äußeren Einwirkungen)
  • Eine langjährige Exposition gegenüber benzolhaltigen Stoffen oder bestimmten organischen Lösungsmitteln ist als Risikokonstellation für die Entwicklung myeloischer Neoplasien einschließlich MDS anerkannt [LL1].
  • Eine hohe ionisierende Strahlenexposition (Belastung durch energiereiche Strahlung) kann die Entstehung myeloischer Neoplasien begünstigen [LL1].
• MDS bei genetischer Prädisposition (erblich bedingter Krankheitsveranlagung)
  • Keimbahnvarianten (angeborene Veränderungen des Erbguts) können eine erbliche Prädisposition für MDS bzw. AML vermitteln. Hierzu gehören unter anderem DDX41-Varianten (Veränderungen im DDX41-Gen). Da sich DDX41-assoziierte myeloische Neoplasien auch erst im höheren Lebensalter manifestieren können, ist die Familienanamnese (Erhebung von Erkrankungen in der Familie) auch bei älteren Patienten relevant [LL1].

Strahlentherapie

• Eine vorausgegangene Strahlentherapie (Behandlung mit ionisierender Strahlung) kann mit der Entwicklung einer therapieassoziierten myeloischen Neoplasie einschließlich MDS verbunden sein [LL1].
• Das Risiko ist insbesondere bei kombinierter Radiochemotherapie (kombinierter Strahlen- und Chemotherapie) relevant. Alkylierende Zytostatika (zellschädigende Chemotherapeutika mit direkter DNA-Schädigung) in Kombination mit einer Bestrahlung sind eine etablierte Risikokonstellation [LL1].

Zytotoxische und antineoplastische Therapien (zellschädigende und gegen Tumoren gerichtete Behandlungen)

• Alkylierende Zytostatika und weitere DNA-schädigende zytotoxische Therapien können die Entstehung therapieassoziierter myeloischer Neoplasien begünstigen [LL1].
• Populationsbasierte Daten (Daten aus großen Bevölkerungsgruppen) zeigen nach Chemotherapie zahlreicher solider Tumoren (Krebserkrankungen fester Organe oder Gewebe) ein erhöhtes Risiko für therapieassoziierte MDS bzw. AML. Die Risikohöhe variiert in Abhängigkeit vom Primärtumor (ursprüngliche Krebserkrankung), Behandlung und Expositionsmuster [2].
• PARP-Inhibitoren (Medikamente zur Hemmung eines DNA-Reparaturmechanismus) sind mit einem erhöhten Risiko für MDS bzw. AML assoziiert. Eine Sicherheitsmetaanalyse randomisierter Studien (zusammenfassende Auswertung zufällig zugeteilter Therapiestudien) und eine pharmakovigilanzbasierte Analyse (Auswertung von Daten zur Arzneimittelsicherheit) stützen MDS/AML als seltene, potenziell verzögert auftretende schwerwiegende Nebenwirkung [3].
• Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen mit Angriff des Immunsystems auf körpereigene Strukturen) war eine Azathioprin-Exposition (Behandlung mit dem immunsuppressiven Medikament Azathioprin) in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie (rückblickenden Vergleichsstudie zwischen Erkrankten und Kontrollen) mit einem etwa 7-fach erhöhten Risiko für eine myeloische Neoplasie, zusammengefasst als MDS bzw. AML, assoziiert. Eine entsprechende Risikoerhöhung wurde in dieser Studie nicht pauschal für alle immunmodulatorischen Therapien (Behandlungen zur Beeinflussung des Immunsystems) nachgewiesen [1].

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Langjährige Exposition gegenüber benzolhaltigen Stoffen und bestimmten organischen Lösungsmitteln
  • Berufliche Tätigkeiten mit relevanter Exposition können unter anderem Arbeiten an Tankstellen, Maler- und Lackierarbeiten sowie Tätigkeiten im Bereich der Flugzeugbetankung umfassen [LL1].
  • Im berufskrankheitenrechtlichen Kontext (Zusammenhang mit anerkennungsfähigen Berufskrankheiten) kann eine lang andauernde Exposition von in der Regel 10-20 Jahren relevant sein. Diese Expositionsdauer ist nicht mit einer obligaten biologischen Latenzzeit (zwingend erforderlichen Zeitspanne bis zum Auftreten der Erkrankung) bis zur MDS-Manifestation gleichzusetzen [LL1].
• Ionisierende Strahlung
  • Eine hohe ionisierende Strahlenexposition kann genomische Schäden hämatopoetischer Stammzellen induzieren und die Entstehung myeloischer Neoplasien begünstigen [LL1].

Genetische Prädisposition

• Keimbahnvarianten mit Prädisposition für myeloische Neoplasien
  • Eine erbliche Prädisposition ist insbesondere bei positiver Familienanamnese (familiärer Häufung entsprechender Erkrankungen), multiplen betroffenen Familienmitgliedern oder charakteristischen molekularen Befunden (typischen genetischen Veränderungen) zu berücksichtigen.
  • DDX41-Keimbahnvarianten sind besonders relevant, da die Manifestation eines MDS bzw. einer AML auch erst im Alter von 60-70 Jahren erfolgen kann [LL1].

Literatur

1. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE et al.: Association of Therapy for Autoimmune Disease With Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. JAMA Oncol. 2017;3(7):936-943. doi:10.1001/jamaoncol.2016.6435
2. Morton LM, Dores GM, Schonfeld SJ et al.: Association of Chemotherapy for Solid Tumors With Development of Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome or Acute Myeloid Leukemia in the Modern Era. JAMA Oncol. 2019;5(3):318-325. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5625
3. Morice PM, Leary A, Dolladille C et al.: Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database. Lancet Haematol. 2021;8(2):e122-e134. doi:10.1016/S2352-3026(20)30360-4
4. Weeks LD, Marinac CR, Redd R et al.: Age-related diseases of inflammation in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2022;139(8):1246-1250. doi:10.1182/blood.2021014418
5. Pasupuleti SK, Ramdas B, Burns SS et al.: Obesity-induced inflammation exacerbates clonal hematopoiesis. J Clin Invest. 2023;133(11):e163968. doi:10.1172/JCI163968

Leitlinien

1. Hofmann WK, Platzbecker U, Sockel K et al.: Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS). Onkopedia, Stand März 2026. Onkopedia-Leitlinie