Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Linderung der durch Anämie (Blutarmut), Neutropenie (Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen) verursachten Beschwerden
• Vermeidung bzw. Verringerung der Transfusionsabhängigkeit (Abhängigkeit von Blutübertragungen)
• Vermeidung von Blutungen und schweren Infektionen
• Erhalt bzw. Verbesserung der Lebensqualität und Autonomie
• Verzögerung der Krankheitsprogression (Fortschreiten der Erkrankung) und der Transformation (Übergang) in eine akute myeloische Leukämie (AML; akute Form von Blutkrebs)
• Verlängerung der Überlebenszeit bei Hochrisiko-MDS (Myelodysplastisches Syndrom mit hohem Krankheitsrisiko)
• Erreichen einer Remission (Zurückdrängung der Erkrankung) als Vorbereitung auf eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Übertragung blutbildender Stammzellen eines Spenders)
• Kurative Therapie (Behandlung mit Heilungsziel) durch allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten

Therapieempfehlungen

Die Therapie richtet sich nach der Risikostratifizierung (Einteilung nach dem Krankheitsrisiko), der vorherrschenden Zytopenie (Verminderung von Blutzellen), dem Transfusionsbedarf, dem Serum-Erythropoetin-Spiegel, zytogenetischen (die Chromosomen betreffenden) und molekulargenetischen (das Erbgut auf molekularer Ebene betreffenden) Befunden, Alter, Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand sowie den individuellen Therapiezielen. Zur Risikostratifizierung werden insbesondere das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R; Bewertungssystem zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs) und zunehmend das Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M; molekular erweitertes Bewertungssystem zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs) eingesetzt [LL 1].

• Niedrigrisiko-MDS (Myelodysplastisches Syndrom mit niedrigem Krankheitsrisiko) – IPSS-R „sehr niedrig“, „niedrig“ und „intermediär“ bzw. IPSS-M „sehr niedrig“, „niedrig“ und „moderat niedrig“; im Vordergrund stehen die Behandlung symptomatischer Zytopenien (Beschwerden verursachender Verminderungen von Blutzellen), die Verringerung des Transfusionsbedarfs und die Verbesserung der Lebensqualität [LL 1].
• Hochrisiko-MDS – IPSS-R „hoch“ und „sehr hoch“ bzw. IPSS-M „moderat hoch“, „hoch“ und „sehr hoch“; im Vordergrund stehen die Verlängerung des Überlebens, die Verhinderung der AML-Transformation (Übergang in eine akute myeloische Leukämie) und die Prüfung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation [LL 1].

Therapie des Niedrigrisiko-MDS

Bei asymptomatischen (beschwerdefreien) Patienten mit geringgradiger, stabiler Zytopenie ist zunächst ein kontrolliertes beobachtendes Abwarten mit regelmäßigen Verlaufskontrollen möglich. Eine behandlungsbedürftige Anämie stellt die häufigste Indikation (Grund für eine medizinische Maßnahme) für den Beginn einer medikamentösen Therapie dar [LL 1].

Supportive Therapie

• Erythrozytenkonzentrate (Blutkonserven mit roten Blutkörperchen) in Abhängigkeit vom klinischen Zustand; bei schwerer koronarer Herzerkrankung (Erkrankung der Herzkranzgefäße) bzw. anderen schweren Begleiterkrankungen sollte ein Hämoglobinwert über 10 g/dl angestrebt werden [LL 1].
• Thrombozytenkonzentrate (Blutkonserven mit Blutplättchen) möglichst nicht prophylaktisch (vorbeugend), sondern bei klinischen Blutungszeichen; Ausnahmen können Fieber und schwere Infektionen darstellen [LL 1].
• Tranexamsäure kann bei schwerer Thrombozytopenie zur Linderung von Blutungssymptomen eingesetzt werden [LL 1].
• Frühzeitige Antibiotikatherapie bei Infektionen, insbesondere bei Neutropenie; eine routinemäßige antibakterielle Dauerprophylaxe (dauerhafte vorbeugende Behandlung gegen Bakterien) wird nicht empfohlen [LL 1].
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR; entzündungshemmende Schmerzmittel ohne Cortison) und andere die Thrombozytenfunktion (Funktion der Blutplättchen) beeinträchtigende Arzneimittel sollten bei ausgeprägter Thrombozytopenie möglichst vermieden werden.
• Glucocorticosteroide (Cortisonpräparate) sind keine Standardtherapie des MDS; eine Anwendung ist nur bei einer gesicherten zusätzlichen Indikation gerechtfertigt.

Erythropoese-stimulierende Faktoren

Epoetin alfa bzw. Epoetin beta

• Wirkweise – Bindung an den Erythropoetinrezeptor (Bindungsstelle für das Blutbildungshormon Erythropoetin) erythroider Vorläuferzellen (Vorstufen roter Blutkörperchen) mit Stimulation von Proliferation (Zellvermehrung), Differenzierung (Zellreifung) und Überleben.
• Indikationen – symptomatische Anämie bei Niedrigrisiko-MDS, insbesondere bei Serum-Erythropoetin < 200 U/l, geringer Transfusionsabhängigkeit von maximal 2 Erythrozytenkonzentraten innerhalb von 8 Wochen und niedrigem Krankheitsrisiko [1, 2, LL 1]. Ein Ansprechen ist bis zu einem Serum-Erythropoetin-Spiegel von 500 U/l möglich [LL 1].
• Kontraindikationen – unkontrollierte arterielle Hypertonie (Bluthochdruck); Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – arterielle Hypertonie, Kopfschmerzen, thromboembolische Ereignisse (Gefäßverschlüsse durch Blutgerinnsel), Reaktionen an der Injektionsstelle und grippeähnliche Beschwerden; sehr selten Antikörper-vermittelte Erythroblastopenie (durch Abwehrstoffe verursachter Ausfall der Bildung roter Blutkörperchen).

Darbepoetin alfa

• Wirkweise – lang wirksamer Erythropoetinrezeptoragonist (Wirkstoff zur Aktivierung des Erythropoetinrezeptors) mit Stimulation der Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen).
• Indikationen – symptomatische Anämie bei Niedrigrisiko-MDS mit niedriger endogener Erythropoetinkonzentration (körpereigener Konzentration von Erythropoetin) und geringer Transfusionsabhängigkeit [3, 4, LL 1].
• Kontraindikationen – unkontrollierte arterielle Hypertonie; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – arterielle Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Kopfschmerzen, periphere Ödeme (Wassereinlagerungen im Gewebe) und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Unter Berücksichtigung der prädiktiven Faktoren (Merkmale zur Vorhersage des Behandlungserfolgs) Serum-Erythropoetin < 200 U/l, geringe Transfusionsabhängigkeit und niedriges Krankheitsrisiko kann ein Ansprechen bei bis zu 75 % entsprechend ausgewählter Patienten erreicht werden. Bleibt ein Ansprechen nach spätestens 6 Monaten aus, sollte die Behandlung beendet werden [LL 1].

Myeloische Wachstumsfaktoren

Filgrastim bzw. Lenograstim

• Wirkweise – Aktivierung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden-Faktor-Rezeptors (Bindungsstelle für einen Wachstumsfaktor bestimmter weißer Blutkörperchen) mit vermehrter Bildung und Freisetzung neutrophiler Granulozyten (bestimmter weißer Blutkörperchen).
• Indikationen – wiederholte komplizierte Infektionen bei schwerer Neutropenie [LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Knochen- und Muskelschmerzen, Leukozytose (Vermehrung weißer Blutkörperchen), Splenomegalie (Milzvergrößerung), selten Milzruptur (Milzriss), kutane Vaskulitis (Entzündung der Hautgefäße), Kapillarlecksyndrom (Austritt von Flüssigkeit aus kleinsten Blutgefäßen) und akutes Atemnotsyndrom (schwere akute Lungenschädigung).

Für Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF; Wachstumsfaktoren für bestimmte weiße Blutkörperchen) liegen keine vollpublizierten prospektiv randomisierten klinischen Studien vor, die einen regelhaften Einsatz beim MDS rechtfertigen. Die interventionelle Gabe bei wiederholten komplizierten Infektionen und schwerer Neutropenie stellt die akzeptierte Ausnahme dar [LL 1].

Ligandenfänger der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie

Luspatercept

• Wirkweise – lösliches Fusionsprotein (künstlich zusammengesetztes Eiweiß), das ausgewählte Liganden (Bindungspartner) der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie (Gruppe von Signalstoffen zur Steuerung von Zellwachstum und Zellreifung) bindet und die SMAD2/3-Signalübertragung (Weiterleitung von Wachstumssignalen innerhalb der Zelle) vermindert; dadurch wird die späte erythroide Reifung (Reifung roter Blutkörperchen) verbessert.
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie bei Erwachsenen mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko. Bei SF3B1-Mutation (Veränderung des SF3B1-Gens) und/oder Ringsideroblasten (unreife rote Blutkörperchen mit ringförmiger Eisenablagerung) sollte Luspatercept bei behandlungsbedürftiger Anämie aufgrund der hohen Ansprechraten bevorzugt eingesetzt werden [5-7, LL 1]. Die primäre COMMANDS-Analyse zeigte gegenüber Epoetin alfa eine höhere Rate des kombinierten Endpunkts (zusammengefasstes Behandlungsziel) aus Transfusionsunabhängigkeit über mindestens 12 Wochen und einem mittleren Hämoglobinanstieg um mindestens 1,5 g/dl [6].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Fatigue (ausgeprägte Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel, Diarrhoe (Durchfall), Übelkeit, Knochen- und Gelenkschmerzen, periphere Ödeme, arterielle Hypertonie und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Vor jeder Anwendung ist der Hämoglobinwert zu bestimmen. Schwangerschaft ist keine formale Kontraindikation gemäß Fachinformation; Luspatercept wird während der Schwangerschaft jedoch nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Immunmodulatorische Therapie

Lenalidomid

• Wirkweise – Bindung an Cereblon (Eiweiß zur Steuerung des Abbaus bestimmter Zellproteine) mit veränderter Ubiquitinierung (Markierung von Eiweißen für den Abbau) und proteasomaler Degradation (Abbau von Eiweißen im zelleigenen Abbausystem) regulatorischer Proteine; immunmodulatorische (das Immunsystem beeinflussende), antiangiogene (die Neubildung von Blutgefäßen hemmende) und klonsuppressive Wirkung (Unterdrückung krankhaft veränderter Zellklone).
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie aufgrund eines MDS mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko und isolierter Deletion 5q (Verlust eines Abschnitts von Chromosom 5), wenn andere Behandlungsoptionen unzureichend oder ungeeignet sind [8, LL 1]. Bei nicht transfusionsabhängiger Anämie und del(5q) konnte Lenalidomid in der SintraREV-Studie das Risiko für die Entwicklung einer Transfusionsabhängigkeit vermindern; dieser Einsatz entspricht nicht der zugelassenen MDS-Indikation [9].
• Kontraindikationen – Schwangerschaft; Frauen im gebärfähigen Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhoe, Obstipation (Verstopfung), Hautausschlag, Pruritus (Juckreiz), Muskelkrämpfe und thromboembolische Ereignisse; Reaktivierungen (erneutes Aktivwerden) von Hepatitis B (Virusinfektion der Leber) und anderen Virusinfektionen sind beschrieben.

Vor Beginn der Therapie sollte der TP53-Mutationsstatus (Vorliegen einer Veränderung des TP53-Gens) bestimmt werden. Bei TP53-Mutation sind regelmäßige Knochenmarkuntersuchungen zur Erfassung einer klonalen Evolution (Weiterentwicklung krankhaft veränderter Zellklone) erforderlich. Tritt nach 4 Monaten keine Verbesserung der Transfusionsabhängigkeit ein, sollte die Behandlung beendet werden [LL 1].

Telomeraseinhibitoren

Imetelstat

• Wirkweise – lipidkonjugiertes Oligonukleotid (kurzer künstlicher Erbgutbaustein mit Fettanteil), das komplementär an die Ribonukleinsäure-Komponente der Telomerase (Enzym zum Erhalt der Chromosomenenden) bindet und die Telomeraseaktivität hemmt.
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie bei Erwachsenen mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem MDS-Risiko ohne isolierte Deletion 5q, wenn eine Erythropoetin-basierte Behandlung nicht ausreichend wirksam war oder nicht in Betracht kommt [10, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie (Verminderung weißer Blutkörperchen), Anämie, erhöhte Lebertransaminasen, Fatigue, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und infusionsbedingte Reaktionen (Beschwerden im Zusammenhang mit einer Infusion).

Vor jeder Gabe sind Blutbild und Leberparameter zu kontrollieren. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn nach 24 Wochen keine Verringerung der Erythrozytentransfusionslast eingetreten ist oder eine nicht vertretbare Toxizität (schädigende Wirkung) auftritt.

Immunsuppressive Therapie

Antithymozytenglobulin

• Wirkweise – polyklonale Antikörper (Gemisch verschiedener Abwehrstoffe) gegen T-Lymphozyten (bestimmte Abwehrzellen) mit Verminderung hämatopoesehemmender T-Zell-Klone (Gruppen von Abwehrzellen, die die Blutbildung hemmen).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit hypozellulärem Knochenmark (zellarmem Knochenmark), Niedrigrisiko-MDS und geringer Transfusionsbedürftigkeit [11, LL 1]. Einzelne klinische oder immunologische Merkmale einschließlich HLA-DR15 (bestimmtes Gewebemerkmal) oder eines PNH-Klons (Gruppe krankhaft veränderter Blutzellen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie) erlauben keine hinreichend zuverlässige Vorhersage des Ansprechens [11, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. die entsprechenden tierischen Proteine; aktive, nicht kontrollierte Infektion.
• Nebenwirkungen – Zytokinfreisetzung (Freisetzung großer Mengen von Immunbotenstoffen), Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie (niedriger Blutdruck), Serumkrankheit (verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion), Hautreaktionen, Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion), schwere Infektionen, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Cyclosporin A

• Wirkweise – Calcineurininhibitor (Hemmstoff eines Enzyms der Immunaktivierung) mit Hemmung der T-Zell-Aktivierung und Interleukin-2-Synthese (Bildung eines Immunbotenstoffs).
• Indikationen – Kombination mit Antithymozytenglobulin bei ausgewählten Patienten mit hypozellulärem Niedrigrisiko-MDS [11, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; substanz- und präparateabhängige Wechselwirkungen sind zu beachten.
• Nebenwirkungen – Nephrotoxizität (Nierenschädigung), arterielle Hypertonie, Tremor (Zittern), Hypertrichose (verstärkte Körperbehaarung), Gingivahyperplasie (Zahnfleischvermehrung), Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hepatotoxizität (Leberschädigung) und Infektionen.

Etwa 30 % der mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin behandelten Patienten erreichen eine Transfusionsunabhängigkeit. Gute prädiktive Parameter für ein Ansprechen konnten bislang nicht zuverlässig identifiziert werden. Die Therapie sollte ausschließlich in einem hämatologischen Zentrum (Fachzentrum für Bluterkrankungen) erfolgen [11, LL 1].

Thrombopoetinrezeptoragonisten

Romiplostim

• Wirkweise – Aktivierung des Thrombopoetinrezeptors (Bindungsstelle für das Hormon zur Bildung von Blutplättchen) mit Stimulation der Megakaryopoese (Bildung der Vorläuferzellen von Blutplättchen).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit schwerer Thrombozytopenie eines Niedrigrisiko-MDS nach Ausschöpfung etablierter Maßnahmen; Off-Label-Use [12, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Kopfschmerzen, Arthralgien (Gelenkschmerzen), Myalgien (Muskelschmerzen), Schwindel, Thrombozytose (Vermehrung der Blutplättchen), thromboembolische Ereignisse und Retikulinfaservermehrung im Knochenmark (Zunahme von Bindegewebsfasern im Knochenmark).

Eltrombopag

• Wirkweise – kleinmolekularer Thrombopoetinrezeptoragonist (kleines Wirkstoffmolekül zur Aktivierung des Thrombopoetinrezeptors) mit Stimulation der Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten (Vorläuferzellen der Blutplättchen).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit schwerer Thrombozytopenie eines Niedrigrisiko-MDS und hohem Blutungsrisiko; Off-Label-Use [13, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Hepatotoxizität, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Katarakt (Grauer Star), Thrombozytose und thromboembolische Ereignisse.

Bei 30-50 % ausgewählter Patienten mit Thrombozytenwerten unter 50/nl kann eine Verbesserung der Thrombopoese (Bildung von Blutplättchen) mit Verringerung von Blutungsereignissen erreicht werden [12, 13, LL 1].

Eisenchelatoren

Deferasirox

• Wirkweise – oraler dreiwertiger Eisenchelator (über den Mund eingenommener Wirkstoff zur Bindung überschüssigen Eisens) mit überwiegend fäkaler Ausscheidung (Ausscheidung über den Stuhl) des gebundenen Eisens.
• Indikationen – transfusionsbedingte Eisenüberladung (übermäßige Eisenansammlung durch Blutübertragungen) bei einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren und mindestens 20 erhaltenen Erythrozytenkonzentraten bzw. einem Serumferritinspiegel > 1.000 ng/ml; besonderer Stellenwert vor allogener Stammzelltransplantation [14, LL 1].
• Kontraindikationen – präparateabhängig schwere Nierenfunktionsstörung; gleichzeitige Anwendung anderer Eisenchelatoren; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Kreatininanstieg, Proteinurie, akute Nierenschädigung, erhöhte Lebertransaminasen, gastrointestinale Beschwerden (Magen-Darm-Beschwerden), Hautausschlag, Zytopenien und gastrointestinale Blutungen (Blutungen im Magen-Darm-Trakt).

Deferoxamin

• Wirkweise – parenteraler Eisenchelator (unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts verabreichter Wirkstoff zur Bindung überschüssigen Eisens) mit Bildung wasserlöslicher Eisenkomplexe (Verbindungen aus Eisen und Arzneistoff), die renal (über die Nieren) und biliär (über die Galle) ausgeschieden werden.
• Indikationen – transfusionsbedingte Eisenüberladung, insbesondere bei fehlender Eignung oder Unverträglichkeit einer oralen Chelattherapie (Behandlung zur Bindung überschüssigen Eisens) [LL 1].
• Kontraindikationen – schwere Niereninsuffizienz (schwere Nierenschwäche) ohne Dialysemöglichkeit; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – lokale Reaktionen, Seh- und Hörstörungen, pulmonale Toxizität (Lungenschädigung), Hypotonie bei zu schneller intravenöser Gabe sowie erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Yersinien (bestimmten Bakterien) und bestimmten Pilzen.

Therapie des Hochrisiko-MDS

Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte zunächst die Möglichkeit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation geprüft werden. Bei fehlender Eignung für eine Transplantation steht insbesondere die Therapie mit Azacitidin im Vordergrund [LL 1].

Hypomethylierende Substanzen

Azacitidin

• Wirkweise – Cytidinanalogon (Wirkstoff mit Ähnlichkeit zu einem natürlichen Erbgutbaustein) mit Einbau in Ribonukleinsäure und Desoxyribonukleinsäure sowie Hemmung der DNA-Methyltransferase (Enzym zur chemischen Veränderung der Erbsubstanz); hypomethylierende (bestimmte chemische Markierungen der Erbsubstanz vermindernde) und zytotoxische Wirkung (zellschädigende Wirkung).
• Indikationen – Erwachsene mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-MDS nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS; Bewertungssystem zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs), die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind [15, LL 1].
• Kontraindikationen – fortgeschrittene maligne Lebertumoren (bösartige Lebertumoren); Stillzeit; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, febrile Neutropenie (Fieber bei Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen), Infektionen, Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Fatigue, Fieber und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Azacitidin verlängerte bei Hochrisiko-MDS gegenüber konventionellen Behandlungsstrategien (herkömmlichen Behandlungsverfahren) das Gesamtüberleben [15]. Aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts sollten mindestens 4-6 Zyklen verabreicht werden, bevor das Ansprechen abschließend beurteilt wird. Bei mindestens hämatologischer Verbesserung (Verbesserung der Blutbildung) sollte die Therapie bis zum Verlust des Ansprechens fortgeführt werden [15, LL 1].

Decitabin

• Wirkweise – Desoxycytidinanalogon (Wirkstoff mit Ähnlichkeit zu einem natürlichen DNA-Baustein) mit Hemmung der DNA-Methyltransferase und hypomethylierender sowie dosisabhängig zytotoxischer Wirkung.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit Hochrisiko-MDS; Off-Label-Use in der Europäischen Union [16, 17, LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; Stillzeit.
• Nebenwirkungen – ausgeprägte Myelosuppression (Unterdrückung der Knochenmarkfunktion), febrile Neutropenie, Pneumonie (Lungenentzündung), Sepsis (schwere lebensbedrohliche Reaktion des Körpers auf eine Infektion), Blutungen, Übelkeit, Diarrhoe, Mukositis (Schleimhautentzündung), Fatigue und erhöhte Leberparameter.

Decitabin konnte in einer randomisierten Phase-III-Studie bei älteren Patienten mit intermediärem bzw. hohem MDS-Risiko keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber supportiver Therapie zeigen [16]. Vergleichende Netzwerk-Metaanalysedaten ergeben keinen gesicherten Überlebensvorteil von Decitabin gegenüber Azacitidin [17]. Nach Versagen von Azacitidin kann Decitabin bei einzelnen Patienten eine vorübergehende Verbesserung der Hämatopoese (Blutbildung) erzielen; bevorzugt sollte jedoch die Aufnahme in eine klinische Studie erfolgen [LL 1].

Intensive antineoplastische Therapie

Eine intensive AML-ähnliche Polychemotherapie (Behandlung mit mehreren Krebsmedikamenten) ist keine etablierte Standardtherapie des Hochrisiko-MDS. Sie kann im Einzelfall zur Remissionsinduktion (Herbeiführung einer Zurückdrängung der Erkrankung) vor einer sicher geplanten allogenen Stammzelltransplantation erwogen werden. Patienten mit ungünstigem Karyotyp (ungünstiger Chromosomenausstattung) profitieren ohne unmittelbar anschließende allogene Stammzelltransplantation nicht von einer Induktionschemotherapie (intensiven einleitenden Chemotherapie) [LL 1].

Nicht intensive zytoreduktive Therapie

Cytarabin

• Wirkweise – Pyrimidinanalogon (Wirkstoff mit Ähnlichkeit zu einem natürlichen Erbgutbaustein) mit Hemmung der DNA-Polymerase (Enzym zur Vervielfältigung der Erbsubstanz) und Unterbrechung der DNA-Synthese (Bildung der Erbsubstanz).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit fortgeschrittenem MDS nach Ausschöpfung besser belegter Therapieoptionen [LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; substanzbedingte schwere Knochenmarkdepression (Unterdrückung der Knochenmarkfunktion) außerhalb einer gezielten antineoplastischen Therapie (Krebsbehandlung).
• Nebenwirkungen – Myelosuppression, Infektionen, Blutungen, Mukositis, Übelkeit, Diarrhoe, Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen.

Hydroxycarbamid

• Wirkweise – Hemmung der Ribonukleotidreduktase (Enzym zur Bildung von DNA-Bausteinen) und damit der DNA-Synthese.
• Indikationen – Zytoreduktion (Verminderung der Zellzahl) bei hohen Leukozytenzahlen, insbesondere bei MDS/MPN-Überlappungsneoplasien (Erkrankungen mit Merkmalen eines myelodysplastischen Syndroms und einer myeloproliferativen Neoplasie) [LL 1].
• Kontraindikationen – schwere Knochenmarkdepression; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, gastrointestinale Beschwerden, Hautulzera (Hautgeschwüre), Hyperpigmentierung (verstärkte Hautfärbung) und Nagelveränderungen.

Kombination mit Venetoclax

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin ist beim MDS nicht zugelassen. Nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz kann die Kombination im Rahmen klinischer Studien, insbesondere zur raschen Remissionsinduktion vor einer sicher geplanten allogenen Stammzelltransplantation, erwogen werden. Die Primärtherapie mit Venetoclax und Azacitidin hat bei Hochrisiko-MDS keinen gesicherten Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt und stellt keine allgemeine Standard-Erstlinientherapie dar [LL 1].

Venetoclax

• Wirkweise – selektive Hemmung des antiapoptotischen Proteins B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2; Eiweiß zur Verhinderung des programmierten Zelltods) mit Förderung des programmierten Zelltods maligner Vorläuferzellen (bösartig veränderter unreifer Zellen).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit Hochrisiko-MDS nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz bzw. zur Remissionsinduktion vor geplanter allogener Stammzelltransplantation; Off-Label-Use und vorzugsweise Einsatz im Rahmen klinischer Studien [LL 1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; relevante substanz- und indikationsabhängige Wechselwirkungen mit starken CYP3A-Inhibitoren (starken Hemmstoffen eines Arzneimittel abbauenden Enzyms) sind zu beachten.
• Nebenwirkungen – ausgeprägte und prolongierte Neutropenie (lang anhaltende Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen), Thrombozytopenie, Anämie, febrile Neutropenie, schwere Infektionen, Tumorlysesyndrom (Stoffwechselentgleisung durch raschen Zerfall von Tumorzellen), Übelkeit, Diarrhoe und Fatigue.

Beachte

• Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS ist frühzeitig die Eignung für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation zu prüfen. Sie ist die einzige etablierte potentiell kurative Therapie [LL 1].
• Auch bei jüngeren Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, schwerer Zytopenie, Versagen der Erstlinientherapie oder prognostisch ungünstigen molekularen Veränderungen (Erbgutveränderungen mit ungünstigem Einfluss auf den Krankheitsverlauf) kann eine frühzeitige transplantationsmedizinische Vorstellung (Vorstellung in einem Fachzentrum für Stammzelltransplantationen) erforderlich sein [LL 1].
• Eine geringe Transfusionsabhängigkeit und ein niedriger Serum-Erythropoetin-Spiegel sind wichtige Prädiktoren (Vorhersagemerkmale) für das Ansprechen auf Erythropoese-stimulierende Faktoren [1-4, LL 1].
• Bei SF3B1-Mutation und/oder Ringsideroblasten sollte Luspatercept bei behandlungsbedürftiger Anämie aufgrund der hohen Ansprechraten bevorzugt eingesetzt werden [5-7, LL 1].
• Bei isolierter Deletion 5q und transfusionsabhängiger Anämie ist Lenalidomid die krankheitsbiologisch gezielte Standardtherapie (an den Krankheitsmechanismus angepasste Standardbehandlung), wenn andere Behandlungsoptionen unzureichend oder ungeeignet sind [8, LL 1].
• Imetelstat ist bei transfusionsabhängiger Anämie eines Nicht-del(5q)-Niedrigrisiko-MDS nach unzureichendem Ansprechen auf eine Erythropoetin-basierte Therapie bzw. bei fehlender Eignung dafür zugelassen [10, LL 1].
• Thrombopoetinrezeptoragonisten, Antithymozytenglobulin, Cyclosporin A, Decitabin und Venetoclax werden beim MDS im Off-Label-Use eingesetzt.
• Bei progressiven Zytopenien (zunehmenden Verminderungen von Blutzellen), zunehmendem Transfusionsbedarf, steigender Blastenanzahl (zunehmender Zahl unreifer Vorläuferzellen) oder neu auftretenden zytogenetischen bzw. molekulargenetischen Veränderungen ist eine erneute Risikostratifizierung erforderlich [LL 1].

Supplemente

Eine gezielte Substitution (gezielte Zufuhr) von Vitaminen, Spurenelementen oder anderen Mikronährstoffen ist nur bei nachgewiesenem Mangel bzw. einer gesicherten anderweitigen Indikation angezeigt. Insbesondere ein Vitamin-B₁₂- oder Folsäuremangel ist vor der Diagnose bzw. Therapie eines MDS als konkurrierende Ursache einer Zytopenie auszuschließen [LL 1].

Eine pauschale Mikronährstoffsupplementierung (allgemeine Einnahme von Mikronährstoffen) ist kein Bestandteil der krankheitsspezifischen Pharmakotherapie (medikamentösen Behandlung) des MDS.

Literatur

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6. Della Porta MG, Platzbecker U, Santini V, Garcia-Manero G, Komrokji RS, Ito R et al.: Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol. 2024;11:e646-e658. doi:10.1016/S2352-3026(24)00203-5
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10. Platzbecker U, Santini V, Fenaux P, Sekeres MA, Savona MR, Madanat YF et al.: Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403:249-260. doi:10.1016/S0140-6736(23)01724-5
11. Stahl M, DeVeaux M, de Witte T, Neukirchen J, Sekeres MA, Brunner AM et al.: The use of immunosuppressive therapy in MDS: clinical outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2:1765-1772. doi:10.1182/bloodadvances.2018019414
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13. Oliva EN, Alati C, Santini V, Poloni A, Molteni A, Niscola P et al.: Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial. Lancet Haematol. 2017;4:e127-e136. doi:10.1016/S2352-3026(17)30012-1
14. Angelucci E, Li J, Greenberg P, Wu D, Hou M, Montano Figueroa EH et al.: Iron Chelation in Transfusion-Dependent Patients With Low- to Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020;172:513-522. doi:10.7326/M19-0916
15. Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A et al.: Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8
16. Lübbert M, Suciu S, Baila L, Rüter BH, Platzbecker U, Giagounidis A et al.: Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29:1987-1996. doi:10.1200/JCO.2010.30.9245
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Leitlinien

1. Onkopedia-Leitlinie: Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS), Stand März 2026. Langfassung