Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Linderung der durch Anämie (Blutarmut), Neutropenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) verursachten Beschwerden
• Vermeidung bzw. Verringerung der Transfusionsabhängigkeit
• Vermeidung von Blutungen und schweren Infektionen
• Erhalt bzw. Verbesserung der Lebensqualität und Autonomie
• Verzögerung der Krankheitsprogression und der Transformation in eine akute myeloische Leukämie (aggressiver Blutkrebs) (AML)
• Verlängerung der Überlebenszeit bei Hochrisiko-MDS
• Erreichen einer Remission (Rückgang der Krankheitszeichen) als Vorbereitung auf eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
• Kurative Therapie durch allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten

Therapieempfehlungen

Die Therapie richtet sich nach der Risikostratifizierung, der vorherrschenden Zytopenie (Mangel an Blutzellen), dem Transfusionsbedarf, dem Serum-Erythropoetin-Spiegel, zytogenetischen und molekulargenetischen Befunden, Alter, Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand sowie den individuellen Therapiezielen. Zur Risikostratifizierung werden insbesondere das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) und zunehmend das Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) eingesetzt [LL1].

• Niedrigrisiko-MDS – IPSS-R „sehr niedrig“, „niedrig“ und „intermediär“ bzw. IPSS-M „sehr niedrig“, „niedrig“ und „moderat niedrig“; im Vordergrund stehen die Behandlung symptomatischer Zytopenien, die Verringerung des Transfusionsbedarfs und die Verbesserung der Lebensqualität [LL1].
• Hochrisiko-MDS – IPSS-R „hoch“ und „sehr hoch“ bzw. IPSS-M „moderat hoch“, „hoch“ und „sehr hoch“; im Vordergrund stehen die Verlängerung des Überlebens, die Verhinderung der AML-Transformation und die Prüfung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation [LL1].

Therapie des Niedrigrisiko-MDS

Bei asymptomatischen Patienten mit geringgradiger, stabiler Zytopenie ist zunächst ein kontrolliertes, beobachtendes Abwarten mit regelmäßigen Verlaufskontrollen möglich. Eine behandlungsbedürftige Anämie stellt die häufigste Indikation für den Beginn einer medikamentösen Therapie dar [LL1].

Supportive Therapie

• Erythrozytenkonzentrate in Abhängigkeit vom klinischen Zustand; bei schwerer koronarer Herzerkrankung bzw. anderen schweren Begleiterkrankungen sollte ein Hämoglobinwert über 10 g/dl angestrebt werden [LL1].
• Thrombozytenkonzentrate möglichst nicht prophylaktisch, sondern bei klinischen Blutungszeichen; Ausnahmen können Fieber und schwere Infektionen darstellen [LL1].
• Tranexamsäure kann bei schwerer Thrombozytopenie zur Linderung von Blutungssymptomen eingesetzt werden [LL1].
• Frühzeitige Antibiotikatherapie bei Infektionen, insbesondere bei Neutropenie; eine routinemäßige antibakterielle Dauerprophylaxe wird nicht empfohlen [LL1].
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und andere die Thrombozytenfunktion beeinträchtigende Arzneimittel sollten bei ausgeprägter Thrombozytopenie möglichst vermieden werden.
• Glucocorticosteroide sind keine Standardtherapie des MDS; eine Anwendung ist nur bei einer gesicherten zusätzlichen Indikation gerechtfertigt.

Therapie des Hochrisiko-MDS

Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte zunächst die Möglichkeit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation geprüft werden. Bei fehlender Eignung für eine Transplantation steht insbesondere die Therapie mit Azacitidin im Vordergrund [LL1].

Intensive antineoplastische Therapie

Eine intensive AML-ähnliche Polychemotherapie ist keine etablierte Standardtherapie des Hochrisiko-MDS. Sie kann im Einzelfall zur Remissionsinduktion vor einer sicher geplanten allogenen Stammzelltransplantation erwogen werden. Patienten mit ungünstigem Karyotyp profitieren ohne unmittelbar anschließende allogene Stammzelltransplantation nicht von einer Induktionschemotherapie [LL1].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESA)

ESA kommen insbesondere bei symptomatischer Anämie im Rahmen eines MDS mit niedrigerem Risiko infrage. Ein niedriger endogener Serum-Erythropoetinspiegel, insbesondere < 200 U/l, und ein geringer Transfusionsbedarf von höchstens etwa 2 Erythrozytenkonzentraten innerhalb von 8 Wochen sprechen für eine höhere Ansprechwahrscheinlichkeit. Bei entsprechend ausgewählten Patienten werden Ansprechraten von bis zu etwa 75 % beschrieben. Ein Ansprechen ist auch bei Serum-Erythropoetinwerten bis 500 U/l möglich; diese leitlinienbezogene Auswahlgrenze ist jedoch von den engeren Zulassungskriterien einzelner Präparate zu unterscheiden. Ohne Ansprechen sollte die Behandlung spätestens nach 6 Monaten beendet werden [1-4, LL1].

Epoetin alfa ist bei MDS nicht grundsätzlich eine Off-Label-Therapie: Für ERYPO FS und Binocrit besteht eine Zulassung zur Behandlung der symptomatischen Anämie mit einer Hämoglobinkonzentration von ≤ 10 g/dl bei Erwachsenen mit primärem MDS der IPSS-Risikokategorien niedrig oder intermediär-1 und einem Serum-Erythropoetinspiegel von < 200 mU/ml. Dabei entsprechen 200 mU/ml genau 200 U/l. Die Zulassung ist präparatespezifisch; sie darf nicht ungeprüft auf sämtliche Epoetin-alfa-Präparate oder Biosimilars übertragen werden. Außerhalb der genannten Kriterien erfolgt auch die Anwendung von ERYPO FS beziehungsweise Binocrit bei MDS off-label. Epoetin beta und Darbepoetin alfa sind für MDS nicht zugelassen [FI1, FI2, FI3, FI4].

Epoetin alfa

• Wirkweise: Rekombinantes humanes Erythropoetin; Aktivierung des Erythropoetinrezeptors auf erythroiden Vorläuferzellen und Förderung ihrer Proliferation und Differenzierung. Vor und während der Behandlung behandelbare Ursachen eines unzureichenden Ansprechens prüfen, insbesondere Eisen-, Vitamin-B12- und Folsäuremangel, Blutverlust oder Entzündung [FI1, FI2].
• Indikationen: Bei ERYPO FS und Binocrit Behandlung der symptomatischen Anämie mit Hb ≤ 10 g/dl bei Erwachsenen mit primärem MDS der IPSS-Risikokategorien niedrig oder intermediär-1 und Serum-Erythropoetin < 200 mU/ml. Eine Anwendung bei anderen MDS-Konstellationen ist off-label. Die Risikokategorien des ursprünglichen IPSS dürfen nicht ohne Weiteres mit gleich bezeichneten Kategorien des IPSS-R oder IPSS-M gleichgesetzt werden [FI1, FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; unkontrollierte Hypertonie; unter einem Erythropoetinpräparat aufgetretene reine Erythrozytenaplasie. Die weiteren, zum Teil indikationsbezogenen Gegenanzeigen der jeweiligen Fachinformation beachten [FI1, FI2].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Blutdruckanstieg beziehungsweise Verschlechterung einer Hypertonie, Kopfschmerzen, thrombotische und thromboembolische Ereignisse (Gefäßverschlüsse durch Blutgerinnsel) sowie grippeähnliche Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle. Möglich sind Überempfindlichkeitsreaktionen; sehr selten antikörpervermittelte reine Erythrozytenaplasie beziehungsweise Erythroblastopenie (Mangel an Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen); schwere Hautreaktionen wurden berichtet. Hb und Blutdruck regelmäßig kontrollieren. Ein plötzlich nachlassendes Ansprechen mit ausgeprägter Anämie und Retikulozytopenie erfordert eine gezielte Abklärung [FI1, FI2].

Epoetin beta

• Wirkweise: Rekombinantes humanes Erythropoetin; Stimulation der erythroiden Vorläuferzellen über den Erythropoetinrezeptor. Ein ausreichendes Angebot an Eisen und anderen für die Blutbildung erforderlichen Substraten ist Voraussetzung für ein bestmögliches Ansprechen [FI3].
• Indikationen: Bei MDS Off-Label-Anwendung zur Behandlung der symptomatischen Anämie, insbesondere bei niedrigerem Erkrankungsrisiko, niedrigem endogenem Serum-Erythropoetin und geringer Transfusionslast. Die für NeoRecormon zugelassenen Anämieindikationen umfassen MDS nicht [LL1, FI3].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sowie schlecht kontrollierte Hypertonie. Bei nachgewiesener antikörpervermittelter reiner Erythrozytenaplasie unter einem Erythropoetinpräparat darf keine Umstellung auf ein anderes Erythropoetinpräparat erfolgen [FI3].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Hypertonie, Kopfschmerzen sowie thrombotische und thromboembolische Ereignisse; außerdem Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen. Sehr selten antikörpervermittelte reine Erythrozytenaplasie; schwere Hautreaktionen wurden berichtet. Regelmäßige Kontrolle von Blutdruck, Hb-Verlauf und klinischem Ansprechen [FI3].

Darbepoetin alfa

• Wirkweise: Erythropoetinrezeptoragonist mit gegenüber Epoetin verlängerter Wirkdauer; Förderung der Bildung roter Blutkörperchen durch Stimulation erythroider Vorläuferzellen (Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen) [FI4].
• Indikationen: Bei MDS Off-Label-Anwendung zur Behandlung der symptomatischen Anämie, insbesondere bei niedrigerem Erkrankungsrisiko, niedrigem endogenem Serum-Erythropoetin und geringer Transfusionslast [3, 4, LL1]. Die Aranesp-Zulassung für andere Anämieindikationen begründet keine MDS-Zulassung [FI4].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sowie schlecht kontrollierte Hypertonie. Bei nachgewiesener antikörpervermittelter reiner Erythrozytenaplasie unter einem Erythropoetinpräparat darf keine Umstellung auf Darbepoetin alfa erfolgen [FI4].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Kopfschmerzen, periphere Ödeme (Flüssigkeitsschwellungen, meist an Armen oder Beinen), Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautreaktionen und Beschwerden an der Injektionsstelle. Sehr selten antikörpervermittelte reine Erythrozytenaplasie; schwere Hautreaktionen wurden berichtet. Hb und Blutdruck regelmäßig kontrollieren; bei raschem Hb-Anstieg oder fehlendem Ansprechen die Behandlung überprüfen [FI4].

Ligandenfänger der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie

Luspatercept

• Wirkweise – lösliches Fusionsprotein, das ausgewählte Liganden der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie bindet und die SMAD2/3-Signalübertragung vermindert; dadurch wird die späte erythroide Reifung verbessert.
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie bei Erwachsenen mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko. Bei SF3B1-Mutation und/oder Ringsideroblasten sollte Luspatercept bei transfusionsabhängiger, behandlungsbedürftiger Anämie aufgrund der hohen Ansprechraten bevorzugt eingesetzt werden [5-7, LL1]. Die primäre COMMANDS-Analyse zeigte gegenüber Epoetin alfa eine höhere Rate des kombinierten Endpunkts aus Transfusionsunabhängigkeit über mindestens 12 Wochen und einem mittleren Hämoglobinanstieg um mindestens 1,5 g/dl [6].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; Schwangerschaft; Patienten, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Herden extramedullärer Hämatopoese benötigen [FI5].
• Nebenwirkungen – Fatigue (ausgeprägte Erschöpfung), Kopfschmerzen, Schwindel, Diarrhoe (Durchfall), Übelkeit, Knochen- und Gelenkschmerzen, periphere Ödeme, arterielle Hypertonie (Bluthochdruck) und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Vor jeder Anwendung ist der Hämoglobinwert zu bestimmen. Schwangerschaft ist gemäß Fachinformation eine Kontraindikation. Vor Behandlungsbeginn ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung anwenden [FI5].

Die Behandlung ist abzubrechen, wenn nach 9 Wochen unter der höchsten Dosis keine Verringerung der Transfusionslast einschließlich keines Anstiegs des Ausgangs-Hämoglobinwerts erreicht wurde und andere Ursachen des fehlenden Ansprechens ausgeschlossen sind [FI5].

Immunmodulatorische Therapie

Lenalidomid

• Wirkweise – Bindung an Cereblon mit veränderter Ubiquitinierung und proteasomaler Degradation regulatorischer Proteine; immunmodulatorische, antiangiogene und klonsuppressive Wirkung.
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie aufgrund eines MDS mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko und isolierter Deletion 5q, wenn andere Behandlungsoptionen unzureichend oder ungeeignet sind [8, LL1, FI6]. Bei nicht transfusionsabhängiger Anämie und del(5q) konnte Lenalidomid in der SintraREV-Studie das Risiko für die Entwicklung einer Transfusionsabhängigkeit vermindern; dieser Einsatz entspricht nicht der zugelassenen MDS-Indikation [9].
• Kontraindikationen – Schwangerschaft; Frauen im gebärfähigen Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhoe, Obstipation (Verstopfung), Hautausschlag, Pruritus (Juckreiz), Muskelkrämpfe und thromboembolische Ereignisse; Reaktivierungen von Hepatitis B (Leberentzündung durch das Hepatitis-B-Virus) und anderen Virusinfektionen sind beschrieben.

Vor Beginn der Therapie sollte der TP53-Mutationsstatus bestimmt werden. Bei TP53-Mutation sind regelmäßige Knochenmarkuntersuchungen zur Erfassung einer klonalen Evolution erforderlich. Tritt nach 4 Monaten keine Verbesserung der Transfusionsabhängigkeit ein, sollte die Behandlung beendet werden [LL1].

Telomeraseinhibitoren

Imetelstat

• Wirkweise – lipidkonjugiertes Oligonukleotid, das komplementär an die Ribonukleinsäure-Komponente der Telomerase bindet und die Telomeraseaktivität hemmt.
• Indikationen – transfusionsabhängige Anämie bei Erwachsenen mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem MDS-Risiko ohne isolierte Deletion 5q, wenn eine Erythropoetin-basierte Behandlung nicht ausreichend wirksam war oder nicht in Betracht kommt [10, LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen), Anämie, erhöhte Lebertransaminasen, Fatigue, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und infusionsbedingte Reaktionen.

Vor jeder Gabe sind Blutbild und Leberparameter zu kontrollieren; wöchentliche Blutbilder werden zusätzlich nach den ersten beiden Dosen empfohlen. Bei einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0/nl oder Thrombozyten < 50/nl ist die Anwendung aufzuschieben. Vor jeder Infusion erfolgt eine Prämedikation mit einem H1-Antihistaminikum und einem Glucocorticoid [FI7]. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn nach 24 Wochen keine Verringerung der Erythrozytentransfusionslast eingetreten ist oder eine nicht vertretbare Toxizität auftritt [FI7].

Hypomethylierende Substanzen

Azacitidin

• Wirkweise – Cytidinanalogon mit Einbau in Ribonukleinsäure und Desoxyribonukleinsäure sowie Hemmung der DNA-Methyltransferase; hypomethylierende und zytotoxische Wirkung.
• Indikationen – Erwachsene mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-MDS nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind [15, LL1].
• Kontraindikationen – fortgeschrittene maligne Lebertumoren; Stillzeit; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Infektionen, Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Fatigue, Fieber und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Azacitidin verlängerte bei Hochrisiko-MDS gegenüber konventionellen Behandlungsstrategien das Gesamtüberleben [15]. Aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts sollten mindestens 6 Zyklen verabreicht werden, sofern nicht eine eindeutige Progression oder nicht vertretbare Toxizität eine frühere Änderung erfordert [FI8]. Bei mindestens hämatologischer Verbesserung sollte die Therapie bei anhaltendem klinischem Nutzen bis zur Progression bzw. nicht vertretbaren Toxizität fortgeführt werden [15, LL1].

Decitabin

• Wirkweise – Desoxycytidinanalogon mit Hemmung der DNA-Methyltransferase und hypomethylierender sowie dosisabhängig zytotoxischer Wirkung.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit Hochrisiko-MDS; Off-Label-Use in der Europäischen Union [16, 17, LL1, FI9].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; Stillzeit.
• Nebenwirkungen – ausgeprägte Myelosuppression (Hemmung der Blutbildung im Knochenmark), febrile Neutropenie, Pneumonie (Lungenentzündung), Sepsis (lebensbedrohliche Reaktion des Körpers auf eine Infektion), Blutungen, Übelkeit, Diarrhoe, Mukositis (Entzündung der Schleimhäute), Fatigue und erhöhte Leberparameter.

Decitabin konnte in einer randomisierten Phase-III-Studie bei älteren Patienten mit intermediärem bzw. hohem MDS-Risiko keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber supportiver Therapie zeigen [16]. Vergleichende Netzwerk-Metaanalysedaten ergeben keinen gesicherten Überlebensvorteil von Decitabin gegenüber Azacitidin [17]. Nach Versagen von Azacitidin kann Decitabin bei einzelnen Patienten eine vorübergehende Verbesserung der Hämatopoese erzielen; bevorzugt sollte jedoch die Aufnahme in eine klinische Studie erfolgen [LL1].

Immunsuppressive Therapie

Antithymozytenglobulin

• Wirkweise – polyklonale Antikörper gegen T-Lymphozyten (weiße Blutkörperchen, die an der Abwehr von Infektionen beteiligt sind) mit Verminderung hämatopoesehemmender T-Zell-Klone.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit hypozellulärem Knochenmark (Knochenmark mit verminderter Zellzahl), Niedrigrisiko-MDS und geringer Transfusionsbedürftigkeit [11, LL1]. Einzelne klinische oder immunologische Merkmale einschließlich HLA-DR15 oder eines PNH-Klons erlauben keine hinreichend zuverlässige Vorhersage des Ansprechens [11, LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. die entsprechenden tierischen Proteine; aktive, nicht kontrollierte Infektion.
• Nebenwirkungen – Zytokinfreisetzung, Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Serumkrankheit, Hautreaktionen, Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion), schwere Infektionen, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Cyclosporin A

• Wirkweise – Calcineurininhibitor mit Hemmung der T-Zell-Aktivierung und Interleukin-2-Synthese.
• Indikationen – Kombination mit Antithymozytenglobulin bei ausgewählten Patienten mit hypozellulärem Niedrigrisiko-MDS [11, LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; substanz- und präparateabhängige Wechselwirkungen sind zu beachten.
• Nebenwirkungen – Nephrotoxizität (Schädigung der Nieren), arterielle Hypertonie, Tremor (Zittern), Hypertrichose (verstärkter Haarwuchs), Gingivahyperplasie (Wucherung des Zahnfleischs), Hyperkaliämie (erhöhter Kaliumspiegel im Blut), Hypomagnesiämie (zu niedriger Magnesiumspiegel im Blut), Hepatotoxizität (Schädigung der Leber) und Infektionen.

Etwa 30 % der mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin behandelten Patienten erreichen eine Transfusionsunabhängigkeit. Gute prädiktive Parameter für ein Ansprechen konnten bislang nicht zuverlässig identifiziert werden. Die Therapie sollte ausschließlich in einem hämatologischen Zentrum erfolgen [11, LL1].

Thrombopoetinrezeptoragonisten

Romiplostim

• Wirkweise – Aktivierung des Thrombopoetinrezeptors mit Stimulation der Megakaryopoese.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit schwerer Thrombozytopenie eines Niedrigrisiko-MDS nach Ausschöpfung etablierter Maßnahmen; Off-Label-Use [12, LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Kopfschmerzen, Arthralgien (Gelenkschmerzen), Myalgien (Muskelschmerzen), Schwindel, Thrombozytose (erhöhte Zahl an Blutplättchen), thromboembolische Ereignisse und Retikulinfaservermehrung im Knochenmark.

Eltrombopag

• Wirkweise – kleinmolekularer Thrombopoetinrezeptoragonist mit Stimulation der Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten (große Knochenmarkzellen, aus denen Blutplättchen entstehen).
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit schwerer Thrombozytopenie eines Niedrigrisiko-MDS und hohem Blutungsrisiko; Off-Label-Use [13, 18, LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Hepatotoxizität, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Katarakt (Grauer Star), Thrombozytose und thromboembolische Ereignisse.

Bei 30-50 % ausgewählter Patienten mit Thrombozytenwerten unter 50/nl kann eine Verbesserung der Thrombopoese mit Verringerung von Blutungsereignissen erreicht werden [12, 13, 18, LL1].

Nicht intensive zytoreduktive Therapie

Cytarabin

• Wirkweise – Pyrimidinanalogon mit Hemmung der DNA-Polymerase und Unterbrechung der DNA-Synthese.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit fortgeschrittenem MDS nach Ausschöpfung besser belegter Therapieoptionen [LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; substanzbedingte schwere Knochenmarkdepression außerhalb einer gezielten antineoplastischen Therapie.
• Nebenwirkungen – Myelosuppression, Infektionen, Blutungen, Mukositis, Übelkeit, Diarrhoe, Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen.

Hydroxycarbamid

• Wirkweise – Hemmung der Ribonukleotidreduktase und damit der DNA-Synthese.
• Indikationen – Zytoreduktion bei hohen Leukozytenzahlen, insbesondere bei MDS/MPN-Überlappungsneoplasien [LL1].
• Kontraindikationen – schwere Knochenmarkdepression; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, gastrointestinale Beschwerden, Hautulzera, Hyperpigmentierung (verstärkte Verfärbung der Haut) und Nagelveränderungen.

Kombination mit Venetoclax

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin ist beim MDS nicht zugelassen. Nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz kann die Kombination im Rahmen klinischer Studien, insbesondere zur raschen Remissionsinduktion vor einer sicher geplanten allogenen Stammzelltransplantation, erwogen werden. Die Primärtherapie mit Venetoclax und Azacitidin hat bei Hochrisiko-MDS keinen gesicherten Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt und stellt keine allgemeine Standard-Erstlinientherapie dar [LL1].

Venetoclax

• Wirkweise – selektive Hemmung des antiapoptotischen Proteins B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2) mit Förderung des programmierten Zelltods maligner Vorläuferzellen.
• Indikationen – ausgewählte Patienten mit Hochrisiko-MDS nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz bzw. zur Remissionsinduktion vor geplanter allogener Stammzelltransplantation; Off-Label-Use und vorzugsweise Einsatz im Rahmen klinischer Studien [LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil; relevante substanz- und indikationsabhängige Wechselwirkungen mit starken CYP3A-Inhibitoren sind zu beachten.
• Nebenwirkungen – ausgeprägte und prolongierte Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, febrile Neutropenie, schwere Infektionen, Tumorlysesyndrom (Komplikation durch den schnellen Zerfall vieler Tumorzellen), Übelkeit, Diarrhoe und Fatigue.

Wirkstoffe (Nebenindikationen)

Myeloische Wachstumsfaktoren

Filgrastim bzw. Lenograstim

• Wirkweise – Aktivierung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden-Faktor-Rezeptors mit vermehrter Bildung und Freisetzung neutrophiler Granulozyten (bestimmter weißer Blutkörperchen zur Infektabwehr).
• Indikationen – wiederholte komplizierte Infektionen bei schwerer Neutropenie [LL1].
• Kontraindikationen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Knochen- und Muskelschmerzen, Leukozytose, Splenomegalie (vergrößerte Milz), selten Milzruptur (Riss der Milz), kutane Vaskulitis (Entzündung der Blutgefäße in der Haut), Kapillarlecksyndrom (Austritt von Flüssigkeit aus kleinsten Blutgefäßen ins Gewebe) und akutes Atemnotsyndrom (schwere plötzlich einsetzende Atemstörung).

Für Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF) liegen keine vollpublizierten prospektiv randomisierten klinischen Studien vor, die einen regelhaften Einsatz beim MDS rechtfertigen. Die interventionelle Gabe bei wiederholten komplizierten Infektionen und schwerer Neutropenie stellt die akzeptierte Ausnahme dar [LL1].

Eisenchelatoren

Deferasirox

• Wirkweise – oraler dreiwertiger Eisenchelator mit überwiegend fäkaler Ausscheidung des gebundenen Eisens.
• Indikationen – transfusionsbedingte Eisenüberladung bei einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren und mindestens 20 erhaltenen Erythrozytenkonzentraten bzw. einem Serumferritinspiegel > 1.000 ng/ml; besonderer Stellenwert vor allogener Stammzelltransplantation. Bei MDS umfasst die EU-Zulassung eine transfusionsbedingte Eisenüberladung, wenn Deferoxamin kontraindiziert oder unzureichend ist [14, LL1, FI10].
• Kontraindikationen – Kreatinin-Clearance < 60 ml/min; gleichzeitige Anwendung anderer Eisenchelatoren; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – Kreatininanstieg, Proteinurie, akute Nierenschädigung, erhöhte Lebertransaminasen, gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag, Zytopenien und gastrointestinale Blutungen.

Deferoxamin

• Wirkweise – parenteraler Eisenchelator mit Bildung wasserlöslicher Eisenkomplexe, die renal und biliär ausgeschieden werden.
• Indikationen – transfusionsbedingte Eisenüberladung, insbesondere bei fehlender Eignung oder Unverträglichkeit einer oralen Chelattherapie [LL1].
• Kontraindikationen – schwere Niereninsuffizienz (eingeschränkte Nierenfunktion) ohne Dialysemöglichkeit; Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• Nebenwirkungen – lokale Reaktionen, Seh- und Hörstörungen, pulmonale Toxizität, Hypotonie bei zu schneller intravenöser Gabe sowie erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Yersinien und bestimmten Pilzen.

Beachte

• Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS ist frühzeitig die Eignung für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation zu prüfen. Sie ist die einzige etablierte potentiell kurative Therapie [LL1].
• Auch bei jüngeren Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, schwerer Zytopenie, Versagen der Erstlinientherapie oder prognostisch ungünstigen molekularen Veränderungen kann eine frühzeitige transplantationsmedizinische Vorstellung erforderlich sein [LL1].
• Eine geringe Transfusionsabhängigkeit und ein niedriger Serum-Erythropoetin-Spiegel sind wichtige Prädiktoren für das Ansprechen auf Erythropoese-stimulierende Faktoren [1-4, LL1].
• Bei SF3B1-Mutation und/oder Ringsideroblasten sollte Luspatercept bei transfusionsabhängiger, behandlungsbedürftiger Anämie aufgrund der hohen Ansprechraten bevorzugt eingesetzt werden [5-7, LL1].
• Bei isolierter Deletion 5q und transfusionsabhängiger Anämie ist Lenalidomid die krankheitsbiologisch gezielte Standardtherapie, wenn andere Behandlungsoptionen unzureichend oder ungeeignet sind [8, LL1].
• Imetelstat ist bei transfusionsabhängiger Anämie eines Nicht-del(5q)-Niedrigrisiko-MDS nach unzureichendem Ansprechen auf eine Erythropoetin-basierte Therapie bzw. bei fehlender Eignung dafür zugelassen [10, LL1].
• Thrombopoetinrezeptoragonisten, Antithymozytenglobulin, Cyclosporin A, Decitabin und Venetoclax werden beim MDS im Off-Label-Use eingesetzt.
• Bei progressiven Zytopenien, zunehmendem Transfusionsbedarf, steigender Blastenanzahl oder neu auftretenden zytogenetischen bzw. molekulargenetischen Veränderungen ist eine erneute Risikostratifizierung erforderlich [LL1].

Supplemente

Eine gezielte Substitution von Vitaminen, Spurenelementen oder anderen Mikronährstoffen ist nur bei nachgewiesenem Mangel bzw. einer gesicherten anderweitigen Indikation angezeigt. Insbesondere ein Vitamin-B₁₂- oder Folsäuremangel ist vor der Diagnose bzw. Therapie eines MDS als konkurrierende Ursache einer Zytopenie auszuschließen [LL 1].

Eine pauschale Mikronährstoffsupplementierung ist kein Bestandteil der krankheitsspezifischen Pharmakotherapie des MDS.

Abkürzungsverzeichnis

• AML: akute myeloische Leukämie
• MDS: myelodysplastisches Syndrom
• IPSS: International Prognostic Scoring System (Internationales Prognosebewertungssystem)
• IPSS-R: revidiertes International Prognostic Scoring System
• IPSS-M: molekulares International Prognostic Scoring System
• ESA: erythropoese-stimulierende Arzneimittel
• EPO: Erythropoetin
• Hb: Hämoglobin
• EK: Erythrozytenkonzentrat
• IE: Internationale Einheiten
• G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
• NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika
• HLA: humane Leukozytenantigene
• PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• DNA: Desoxyribonukleinsäure
• BCL-2: B-Zell-Lymphom-2-Protein
• CYP3A: Cytochrom-P450-Enzymfamilie 3A
• MDS/MPN: myelodysplastisches Syndrom/myeloproliferative Neoplasie
• p.o.: oral (über den Mund)
• s.c.: subkutan (unter die Haut)
• i.v.: intravenös (in eine Vene)

Literatur

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8. Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, Beyne-Rauzy O, Mufti G, Mittelman M et al.: A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood. 2011;118:3765-3776. doi:10.1182/blood-2011-01-330126
9. Díez-Campelo M, López-Cadenas F, Xicoy B, Salgado RN, Cervera J, Nomdedeu M et al.: Low dose lenalidomide versus placebo in non-transfusion dependent patients with low risk, del(5q) myelodysplastic syndromes (SintraREV): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2024;11:e659-e670. doi:10.1016/s2352-3026(24)00142-x
10. Platzbecker U, Santini V, Fenaux P, Sekeres MA, Savona MR, Madanat YF et al.: Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403:249-260. doi:10.1016/s0140-6736(23)01724-5
11. Stahl M, DeVeaux M, de Witte T, Neukirchen J, Sekeres MA, Brunner AM et al.: The use of immunosuppressive therapy in MDS: clinical outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2:1765-1772. doi:10.1182/bloodadvances.2018019414
12. Giagounidis A, Mufti GJ, Fenaux P, Sekeres MA, Szer J, Platzbecker U et al.: Results of a randomized, double-blind study of romiplostim versus placebo in patients with low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome and thrombocytopenia. Cancer. 2014;120:1838-1846. doi:10.1002/cncr.28663
13. Oliva EN, Alati C, Santini V, Poloni A, Molteni A, Niscola P et al.: Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial. Lancet Haematol. 2017;4:e127-e136. doi:10.1016/s2352-3026(17)30012-1
14. Angelucci E, Li J, Greenberg P, Wu D, Hou M, Montano Figueroa EH et al.: Iron Chelation in Transfusion-Dependent Patients With Low- to Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020;172:513-522. doi:10.7326/m19-0916
15. Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A et al.: Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232. doi:10.1016/s1470-2045(09)70003-8
16. Lübbert M, Suciu S, Baila L, Rüter BH, Platzbecker U, Giagounidis A et al.: Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29:1987-1996. doi:10.1200/jco.2010.30.9245
17. Liu W, Zhou Z, Chen L, Wang X: Comparison of azacitidine and decitabine in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A network meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21:e530-e544. doi:10.1016/j.clml.2021.01.024
18. Oliva EN, Riva M, Niscola P, Santini V, Breccia M, Giai V et al.: Eltrombopag for Low-Risk Myelodysplastic Syndromes With Thrombocytopenia: Interim Results of a Phase II, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial (EQOL-MDS). J Clin Oncol. 2023;41:4486-4496. doi:10.1200/jco.22.02699

Leitlinien

1. Onkopedia-Leitlinie: Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS), Stand März 2026. Langfassung [LL1]

Fachinformationen

1. ERYPO FS: Fachinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.4 und 4.8. Fachinformation [FI1]
2. Europäische Arzneimittel-Agentur: Binocrit, deutsche Produktinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.4 und 4.8. Produktinformation [FI2]
3. Europäische Arzneimittel-Agentur: NeoRecormon, Produktinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.4 und 4.8. Produktinformation [FI3]
4. Europäische Arzneimittel-Agentur: Aranesp, Produktinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.4 und 4.8. Produktinformation [FI4]
5. Europäische Arzneimittel-Agentur: Reblozyl, deutsche Produktinformation. Produktinformation [FI5]
6. Europäische Arzneimittel-Agentur: Revlimid, deutsche Produktinformation. Produktinformation [FI6]
7. Europäische Arzneimittel-Agentur: Rytelo, deutsche Produktinformation. Produktinformation [FI7]
8. Europäische Arzneimittel-Agentur: Vidaza, Produktinformation. Produktinformation [FI8]
9. Europäische Arzneimittel-Agentur: Dacogen, deutsche Produktinformation. Produktinformation [FI9]
10. Europäische Arzneimittel-Agentur: Exjade, Produktinformation. Produktinformation [FI10]