Myelodysplastisches Syndrom (MDS) - Klassifikation

Myelodysplastische Neoplasien (Erkrankungen des Knochenmarks mit gestörter Blutbildung) (MDS; traditionell myelodysplastische Syndrome) sind klonale myeloische Neoplasien mit ineffektiver Hämatopoese (unzureichend wirksamer Blutbildung), persistierenden Zytopenien (anhaltender Verminderung von Blutzellen), morphologischen Reifungsstörungen und einem variablen Risiko der Progression in eine akute myeloische Leukämie (akuter Blutkrebs der myeloischen Zellreihe) (AML). Die aktuelle Klassifikation integriert Knochenmarkmorphologie (Form und Struktur der Knochenmarkzellen), Blastenanteil, Zytogenetik (Untersuchung der Chromosomen) und Molekulargenetik (Untersuchung genetischer Veränderungen auf DNA-Ebene). Die frühere, überwiegend morphologisch ausgerichtete WHO-Klassifikation von 2016 ist daher nicht mehr maßgeblich [1, 2, LL1].

Seit 2022 bestehen zwei international verwendete Klassifikationssysteme [1-3]:

5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatolymphatischer Tumoren (Tumoren des Blut- und Lymphsystems) (WHO-HAEM5)
International Consensus Classification (ICC)

Beide Systeme stimmen in wesentlichen Grundprinzipien überein, unterscheiden sich jedoch insbesondere bei Erkrankungen mit 10-19 % Blasten (unreife Vorläuferzellen der Blutbildung), bei der Definition TP53-veränderter MDS (MDS mit Veränderungen des Tumorsuppressorgens TP53) und bei der Einteilung morphologisch definierter MDS [1-3]. Im diagnostischen Befund sollte daher angegeben werden, ob die Klassifikation nach WHO 2022 oder ICC 2022 erfolgt.

Diagnostische Grundprinzipien

Die Diagnose eines MDS setzt eine persistierende, anderweitig nicht hinreichend erklärte Zytopenie und den Nachweis MDS-definierender morphologischer oder genetischer Veränderungen voraus. Die aktuelle Diagnostik beruht auf der kombinierten Untersuchung des peripheren Blutes, der Knochenmarkzytologie (mikroskopische Untersuchung einzelner Knochenmarkzellen) und Knochenmarkhistologie (mikroskopische Untersuchung des Knochenmarkgewebes), der Chromosomenanalyse sowie der Molekulargenetik [1, 2, LL1].

Für die diagnostische und prognostische Beurteilung werden insbesondere erfasst:

Hämoglobinkonzentration
absolute Neutrophilenzahl
Thrombozytenzahl
Blastenanteil im peripheren Blut
Blastenanteil im Knochenmark
Dysplasie (Reifungs- und Formstörung von Zellen) in den einzelnen myeloischen Zellreihen
Ringsideroblastenanteil
Knochenmarkzellulärität
Knochenmarkfibrose (Vermehrung von Bindegewebe im Knochenmark)
Karyotyp (Chromosomenbild)
somatische Genmutationen (erworbene genetische Veränderungen der Körperzellen)
bei TP53-Veränderungen der Allelstatus (Zustand der beiden Genkopien)

Als relevante Zytopeniegrenzen wurden in der klassischen MDS-Klassifikation insbesondere folgende Werte verwendet:

Zellreihe	Grenzwert
Hämoglobin	< 10 g/dl
Absolute Neutrophilenzahl	< 1,8 × 10⁹/l
Thrombozytenzahl	< 100 × 10⁹/l

Diese Werte sind keine absoluten diagnostischen Ausschlussgrenzen. In der aktuellen WHO-Klassifikation besitzen die peripheren Zellzahlen für die Entitätszuordnung weniger Gewicht. Entscheidend ist die integrierte Beurteilung von Zytopenie, Morphologie und genetischen Veränderungen [1, LL1].

Eine signifikante Dysplasie liegt morphologisch in der Regel vor, wenn mindestens 10 % der beurteilbaren Zellen einer myeloischen Zellreihe typische Reifungs- oder Formstörungen zeigen [1, LL1].

Vor der Diagnose müssen nichtneoplastische Ursachen einer Zytopenie bzw. Dysplasie ausgeschlossen werden. Hierzu gehören insbesondere:

Vitamin-B12-Mangel (Mangel an Vitamin B12)
Folsäuremangel (Mangel an Folsäure)
Eisenmangel (Mangel an Eisen)
Kupfermangel (Mangel an Kupfer)
Arzneimitteltoxizität (schädigende Wirkung von Medikamenten)
Alkoholtoxizität (schädigende Wirkung von Alkohol)
Akute und chronische Infektionen
Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlreaktionen des Immunsystems gegen körpereigenes Gewebe)
Lebererkrankungen
Nierenerkrankungen
Aplastische Anämie (Knochenmarkversagen mit verminderter Bildung von Blutzellen)
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (erworbene Erkrankung der Blutstammzellen mit verstärktem Zerfall roter Blutkörperchen)
Vorausgegangene Zytostatika- oder Strahlentherapie
Andere myeloische oder lymphatische Neoplasien

WHO-Klassifikation 2022

Die WHO-HAEM5 verwendet den Begriff „myelodysplastische Neoplasien“ und unterscheidet genetisch definierte von morphologisch definierten MDS [1, LL1].

Genetisch definierte MDS

WHO-Entität	Blastenanteil	Wesentliche Kriterien
MDS mit niedrigem Blastenanteil und isolierter Deletion 5q – MDS-5q	KM < 5 % pB < 2 %	del(5q) isoliert oder mit einer zusätzlichen Aberration außer Monosomie 7 bzw. del(7q); keine biallelische TP53-Inaktivierung (Funktionsverlust beider TP53-Genkopien)
MDS mit niedrigem Blastenanteil und SF3B1-Mutation – MDS-SF3B1	KM < 5 % pB < 2 %	SF3B1-Mutation; keine del(5q), keine Monosomie 7, kein komplexer Karyotyp
MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung – MDS-biTP53	< 20 %	Biallelische bzw. Multihit-Inaktivierung (mehrfache genetische Schädigung mit Funktionsverlust beider Genkopien) von TP53

MDS mit niedrigem Blastenanteil und isolierter Deletion 5q

Das MDS-5q entspricht im Wesentlichen der früheren Entität „MDS mit isolierter del(5q)“. Typisch sind eine Anämie, häufig normale oder erhöhte Thrombozytenzahlen und charakteristische Megakaryozyten (Vorstufen der Blutplättchen im Knochenmark) mit kleinen, hypolobulierten Zellkernen (Zellkernen mit vermindert ausgeprägter Lappung) [1, LL1].

Neben der del(5q) ist eine weitere zytogenetische Aberration (Chromosomenveränderung) zulässig, sofern keine Monosomie 7 bzw. del(7q) vorliegt. Eine monoallelische TP53-Mutation (Veränderung nur einer TP53-Genkopie) ist mit der Diagnose vereinbar. Eine biallelische TP53-Inaktivierung führt dagegen zur Einordnung als MDS-biTP53. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer del(5q) und einer SF3B1-Mutation besitzt die del(5q) in der WHO-Klassifikationshierarchie Vorrang [1, LL1].

MDS mit SF3B1-Mutation

Die frühere Kategorie „MDS mit Ringsideroblasten (Vorstufen roter Blutkörperchen mit ringförmigen Eisenablagerungen)“ wurde weitgehend durch die molekulargenetisch definierte Entität MDS-SF3B1 ersetzt. Bei nachgewiesener SF3B1-Mutation ist ein bestimmter Ringsideroblastenanteil nicht mehr obligat [1, LL1].

Ist keine SF3B1-Analyse verfügbar, kann nach WHO ein Ringsideroblastenanteil von mindestens 15 % als Ersatz für den Nachweis einer SF3B1-Mutation herangezogen werden [1, LL1].

Gegen die Einordnung als MDS-SF3B1 sprechen insbesondere:

del(5q)
Monosomie 7
komplexer Karyotyp
biallelische TP53-Inaktivierung

MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung

MDS-biTP53 ist eine biologisch und prognostisch eigenständige Hochrisikoentität (Erkrankungsform mit besonders ungünstigem Verlauf). Der TP53-Allelstatus besitzt eine wesentliche prognostische Bedeutung [1, 4].

Eine biallelische bzw. Multihit-Inaktivierung kann insbesondere vorliegen bei:

mindestens zwei TP53-Mutationen
einer TP53-Mutation und Verlust der Kopienzahl des zweiten TP53-Allels
einer TP53-Mutation und kopienneutralem Verlust der Heterozygotie (Verlust der genetischen Unterschiedlichkeit beider Genkopien)
einer TP53-Mutation mit einer Variantenallelfrequenz (Anteil der untersuchten DNA-Moleküle mit einer bestimmten Genveränderung) von mindestens 50 %, bei der eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine biallelische TP53-Inaktivierung besteht

Eine einzelne TP53-Mutation ist nicht automatisch mit einer biallelischen TP53-Inaktivierung gleichzusetzen. Der TP53-Allelstatus sollte daher ausdrücklich beurteilt und dokumentiert werden. Biallelische TP53-Veränderungen sind häufig mit komplexer Zytogenetik, ausgeprägter genomischer Instabilität (erhöhter Neigung des Erbguts zu genetischen Veränderungen) und einer ungünstigen Prognose verbunden [4].

Morphologisch definierte MDS

WHO-Entität	Knochenmarkblasten	Blasten im peripheren Blut	Wesentliche Kriterien
MDS mit niedrigem Blastenanteil – MDS-LB	< 5 %	< 2 %	Mindestens 10 % Dysplasiezeichen in mindestens einer myeloischen Zellreihe; keine genetisch definierte MDS-Entität
Hypoplastisches MDS (MDS mit zellarmem Knochenmark) – MDS-h	< 5 %	< 2 %	Altersadaptiert verminderte histologische Knochenmarkzellulärität ≤ 25 %
MDS mit erhöhtem Blastenanteil 1 – MDS-IB1	5-9 %	2-4 %	Blastenvermehrung; keine AML-definierende genetische Veränderung
MDS mit erhöhtem Blastenanteil 2 – MDS-IB2	10-19 %	5-19 %	Blastenvermehrung; keine AML-definierende genetische Veränderung
MDS mit Fibrose – MDS-f	5-19 %	5-19 %	Blastenvermehrung und Knochenmarkfibrose Grad 2-3

Bei MDS-IB1 und MDS-IB2 erfolgt die Zuordnung anhand des Blastenanteils im Knochenmark und/oder im peripheren Blut. Maßgeblich ist die höhergradige Kategorie [1, LL1].

MDS mit niedrigem Blastenanteil

MDS-LB umfasst MDS mit weniger als 5 % Knochenmarkblasten und weniger als 2 % Blasten im peripheren Blut, sofern keine genetisch definierte MDS-Entität vorliegt [1, LL1].

Die WHO führt die frühere Unterteilung in unilineäre und multilineäre Dysplasie nicht mehr als getrennte Hauptentitäten. Morphologisch können weiterhin MDS mit Einliniendysplasie bzw. Mehrliniendysplasie unterschieden und im Befund dokumentiert werden [1, LL1].

Hypoplastisches MDS

Das hypoplastische MDS ist in der WHO-HAEM5 als eigenständiger MDS-Typ anerkannt. Kennzeichnend sind eine altersadaptiert verminderte histologische Knochenmarkzellulärität von höchstens 25 % und das Fehlen einer Blastenvermehrung [1, LL1].

Die Knochenmarkhistologie ist für die Diagnose wesentlich. Differentialdiagnostisch sind insbesondere abzugrenzen:

aplastische Anämie
hypozelluläre akute myeloische Leukämie (akute myeloische Leukämie mit zellarmem Knochenmark)
paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
toxisch bedingte Knochenmarkhypoplasie (verminderte Zellbildung im Knochenmark)
medikamentös bedingte Knochenmarkhypoplasie
hereditäre Knochenmarkversagenssyndrome (erblich bedingte Erkrankungen mit Versagen der Blutbildung im Knochenmark)

MDS mit erhöhtem Blastenanteil

Die WHO unterscheidet [1, LL1]:

MDS-IB1 – 5-9 % Blasten im Knochenmark und/oder 2-4 % Blasten im peripheren Blut
MDS-IB2 – 10-19 % Blasten im Knochenmark und/oder 5-19 % Blasten im peripheren Blut

Vor der Einordnung als MDS-IB1 oder MDS-IB2 muss eine AML mit definierender genetischer Veränderung ausgeschlossen werden [1, 2]. MDS-IB2 ist gegenüber MDS-IB1 mit einer ungünstigeren Prognose verbunden [LL1].

MDS mit Fibrose

MDS-f ist durch eine Blastenvermehrung und eine Knochenmarkfibrose Grad 2-3 gekennzeichnet. Der Blastenanteil beträgt 5-19 % im Knochenmark und/oder 5-19 % im peripheren Blut [1, LL1].

Die Diagnose erfordert eine histologische Knochenmarkuntersuchung. Differentialdiagnostisch sind insbesondere abzugrenzen:

primäre Myelofibrose (eigenständige Knochenmarkerkrankung mit zunehmender Bindegewebsvermehrung)
postpolycythaemische Myelofibrose (Knochenmarkfibrose nach Polycythaemia vera)
postthrombocythämische Myelofibrose (Knochenmarkfibrose nach essentieller Thrombozythämie)
akute myeloische Leukämie mit Knochenmarkfibrose
andere myeloische Neoplasien mit sekundärer Knochenmarkfibrose

International Consensus Classification 2022

Die ICC verwendet überwiegend weiterhin den Begriff „myelodysplastische Syndrome“. Sie unterscheidet genetisch definierte Kategorien, MDS ohne anderweitige Spezifikation und MDS mit Blastenexzess. Eine wesentliche Neuerung ist die Kategorie MDS/AML bei 10-19 % Blasten [2, 3].

ICC-Entität	Wesentliche Kriterien
MDS mit del(5q)	del(5q), niedriger Blastenanteil, keine Multihit-TP53-Veränderung
MDS mit SF3B1-Mutation	SF3B1-Mutation, niedriger Blastenanteil, keine definierenden Ausschlussveränderungen
MDS mit Multihit-TP53-Mutation	Multihit-TP53-Veränderung und < 10 % Blasten
MDS, nicht anderweitig spezifiziert, mit unilineärer Dysplasie	Dysplasie einer Zellreihe; keine genetisch definierte Entität
MDS, nicht anderweitig spezifiziert, mit multilineärer Dysplasie	Dysplasie von mindestens zwei Zellreihen; keine genetisch definierte Entität
MDS, nicht anderweitig spezifiziert, ohne Dysplasie	MDS-definierende Zytogenetik bei fehlender signifikanter morphologischer Dysplasie
MDS mit Blastenexzess	5-9 % Knochenmarkblasten oder 2-9 % Blasten im peripheren Blut
MDS/AML	10-19 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut

Wesentliche Unterschiede zwischen WHO 2022 und ICC 2022

Merkmal	WHO 2022	ICC 2022
Übergeordnete Bezeichnung	Myelodysplastische Neoplasien	Myelodysplastische Syndrome
10-19 % Blasten	MDS-IB2	MDS/AML
Unilineäre bzw. multilineäre Dysplasie	Keine getrennten Hauptentitäten	Unterteilung innerhalb von MDS, nicht anderweitig spezifiziert
Hypoplastisches MDS	Eigenständiger MDS-Typ	Keine eigenständige Hauptentität
MDS mit Fibrose	Eigenständiger MDS-Typ	Keine eigenständige Hauptentität
TP53-definierte Entität	Biallelische TP53-Inaktivierung bei < 20 % Blasten	Multihit-TP53-Veränderung bei < 10 % Blasten; bei 10-19 % Blasten Zuordnung zu MDS/AML
Ringsideroblasten als Ersatz für SF3B1	≥ 15 % Ringsideroblasten können den Nachweis einer SF3B1-Mutation ersetzen	Ringsideroblasten ohne SF3B1-Mutation definieren keine entsprechende eigenständige genetische Entität

Die ICC-Kategorie MDS/AML bildet die biologische Kontinuität zwischen fortgeschrittenem MDS und AML ab. Die WHO behält demgegenüber die Kategorie MDS-IB2 bis zu einem Blastenanteil von 19 % bei, sofern keine AML-definierende genetische Veränderung vorliegt [1-3].

Abgrenzung gegenüber der akuten myeloischen Leukämie

Vor der Klassifikation als MDS mit erhöhtem Blastenanteil oder MDS/AML müssen AML-definierende genetische Veränderungen ausgeschlossen werden. Hierzu gehören je nach Klassifikationssystem insbesondere AML mit [1, 2]:

PML::RARA
RUNX1::RUNX1T1
CBFB::MYH11
DEK::NUP214
RBM15::MRTFA
KMT2A-Rearrangement
MECOM-Rearrangement
NUP98-Rearrangement
NPM1-Mutation

Die erforderlichen Mindestblastenanteile unterscheiden sich zwischen WHO und ICC sowie zwischen einzelnen genetisch definierten AML-Entitäten. Die Diagnose darf daher nicht allein anhand einer pauschalen 20-%-Blastenregel gestellt werden [1, 2].

Abgrenzung gegenüber klonalen Vorstufen (Vorformen mit genetisch verändertem Zellklon)

Klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (alters- oder mutationsbedingte Blutbildung aus einem genetisch veränderten Zellklon ohne Blutkrankheit)

Bei der klonalen Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) besteht eine somatische Mutation oder eine klonale zytogenetische Veränderung, jedoch keine ungeklärte persistierende Zytopenie und keine definierte myeloische Neoplasie [1, 2, LL1].

Klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (ungeklärte Verminderung von Blutzellen mit nachweisbarem genetisch verändertem Zellklon)

Bei der klonalen Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) bestehen:

eine persistierende, anderweitig nicht erklärte Zytopenie
mindestens eine klonale molekulargenetische oder zytogenetische Veränderung
keine ausreichenden Kriterien für die Diagnose einer myeloischen Neoplasie

CCUS ist keine MDS-Entität. Das Progressionsrisiko kann jedoch insbesondere in Abhängigkeit vom Mutationsmuster, von der Anzahl der Mutationen und von der Variantenallelfrequenz erheblich sein [1, 2, LL1].

Idiopathische Zytopenie unbestimmter Signifikanz (ungeklärte Verminderung von Blutzellen ohne nachweisbaren genetisch veränderten Zellklon)

Bei der idiopathischen Zytopenie unbestimmter Signifikanz (ICUS) besteht eine persistierende Zytopenie ohne ausreichende Kriterien eines MDS und ohne Nachweis einer für CCUS qualifizierenden klonalen Veränderung [LL1].

Abgrenzung gegenüber MDS/MPN

Myelodysplastisch/myeloproliferative Neoplasien (Knochenmarkerkrankungen mit gleichzeitig gestörter und gesteigerter Blutbildung) (MDS/MPN) bilden eine eigenständige Krankheitsgruppe und dürfen nicht als MDS-Untertypen klassifiziert werden [1, 2].

Zu den MDS/MPN gehören insbesondere:

chronische myelomonozytäre Leukämie (chronische Blutkrebserkrankung mit Vermehrung von Monozyten)
MDS/MPN mit neutrophiler Leukozytose (Vermehrung neutrophiler weißer Blutkörperchen)
MDS/MPN mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose (erhöhte Zahl der Blutplättchen)
MDS/MPN, nicht anderweitig spezifiziert
juvenile myelomonozytäre Leukämie (seltene Blutkrebserkrankung des Kindesalters mit Vermehrung myelomonozytärer Zellen)

Die frühere Bezeichnung „MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose“ wurde durch eine stärker molekulargenetisch ausgerichtete Klassifikation ersetzt [1, 2].

Prognostische Klassifikation

Die diagnostische Klassifikation nach WHO oder ICC beschreibt die biologische MDS-Entität. Sie ersetzt nicht die prognostische Risikostratifikation (Einteilung in prognostische Risikogruppen). Hierfür werden insbesondere das revidierte Internationale Prognostische Punktesystem (IPSS-R) und das molekulare Internationale Prognostische Punktesystem (IPSS-M) verwendet [5, 6, LL1].

IPSS-R

Das IPSS-R berücksichtigt fünf Parameter [5]:

zytogenetische Risikogruppe (Risikogruppe nach Chromosomenveränderungen)
Knochenmarkblasten
Hämoglobinkonzentration
Thrombozytenzahl
absolute Neutrophilenzahl

IPSS-R-Punktwerte

Parameter	0 Punkte	0,5 Punkte	1 Punkt	1,5 Punkte	2 Punkte	3 Punkte	4 Punkte
Zytogenetik	sehr günstig	–	günstig	–	intermediär	ungünstig	sehr ungünstig
Knochenmarkblasten	≤ 2 %	–	> 2-< 5 %	–	5-10 %	> 10 %	–
Hämoglobin	≥ 10 g/dl	–	8-< 10 g/dl	< 8 g/dl	–	–	–
Thrombozyten	≥ 100 × 10⁹/l	50-< 100 × 10⁹/l	< 50 × 10⁹/l	–	–	–	–
Absolute Neutrophilenzahl	≥ 0,8 × 10⁹/l	< 0,8 × 10⁹/l	–	–	–	–	–

Zytogenetische Risikogruppen des IPSS-R

Risikogruppe	Zytogenetische Befunde
Sehr günstig	−Y, del(11q)
Günstig	Normaler Karyotyp, del(5q), del(12p), del(20q), zwei Aberrationen einschließlich del(5q), jedoch ohne Chromosom-7-Aberration
Intermediär	del(7q), +8, +19, i(17q), jede andere einzelne oder doppelte Aberration, unabhängige Klone
Ungünstig	−7, inv(3), t(3q), del(3q), zwei Aberrationen einschließlich −7 bzw. del(7q), komplexer Karyotyp mit drei Aberrationen
Sehr ungünstig	Komplexer Karyotyp (Chromosomenbild mit mehreren Veränderungen) mit mehr als drei Aberrationen

IPSS-R-Risikogruppen und Prognose

IPSS-R-Risikogruppe	Punktzahl	Medianes Gesamtüberleben	Zeit bis zur AML-Transformation (Übergang in eine akute myeloische Leukämie) bei 25 % der Patienten
Sehr niedrig	≤ 1,5	8,8 Jahre	Nicht erreicht
Niedrig	> 1,5-3	5,3 Jahre	10,8 Jahre
Intermediär	> 3-4,5	3,0 Jahre	3,2 Jahre
Hoch	> 4,5-6	1,6 Jahre	1,4 Jahre
Sehr hoch	> 6	0,8 Jahre	0,73 Jahre

Die Prognosewerte entstammen der ursprünglichen IPSS-R-Kohorte und sind populationsbezogene Schätzungen. Sie stellen keine individuelle Vorhersage der Überlebenszeit dar [5].

Das IPSS-R bleibt klinisch relevant, insbesondere:

bei fehlender umfassender Molekulargenetik
für die Interpretation älterer Studien
für Therapieempfehlungen und Zulassungskontexte, die auf IPSS-R-Gruppen beruhen
zur ergänzenden Dokumentation neben dem IPSS-M

IPSS-M

Das IPSS-M erweitert die prognostische Bewertung um somatische Mutationen in insgesamt 31 Genen. Es integriert 17 molekulare Variablen in 16 Genen sowie die Anzahl mutierter Gene aus einer weiteren Gruppe von 15 Genen [6, LL1].

In die Berechnung gehen insbesondere ein:

Hämoglobinkonzentration
Thrombozytenzahl
Knochenmarkblasten
zytogenetische Risikogruppe nach IPSS-R
TP53-Multihit-Status
prognostisch relevante Einzelmutationen
definierte Muster gleichzeitig vorliegender Mutationen

Das IPSS-M unterscheidet sechs Risikogruppen. Gegenüber dem IPSS-R verbessert es die prognostische Trennschärfe für Gesamtüberleben, leukämiefreies Überleben (Zeit ohne Übergang in eine Leukämie) und AML-Transformation. In der ursprünglichen Entwicklung des IPSS-M wurden 46 % der Patienten gegenüber ihrer IPSS-R-Zuordnung neu klassifiziert [6]. Die verbesserte prognostische Differenzierung wurde in unabhängigen Kohorten bestätigt [7].

IPSS-M-Risikogruppen und medianes Gesamtüberleben

IPSS-M-Risikogruppe	IPSS-M-Score	Medianes Gesamtüberleben
Sehr niedrig	≤ −1,5	10,6 Jahre
Niedrig	> −1,5 bis −0,5	6,0 Jahre
Moderat niedrig	> −0,5 bis 0	4,6 Jahre
Moderat hoch	> 0 bis 0,5	2,8 Jahre
Hoch	> 0,5 bis 1,5	1,7 Jahre
Sehr hoch	> 1,5	1,0 Jahr

Die medianen Gesamtüberlebenszeiten stammen aus der ursprünglichen IPSS-M-Entwicklungskohorte [6]. Das mediane Gesamtüberleben bezeichnet den Zeitpunkt, zu dem 50 % der Patienten der jeweiligen Risikogruppe noch lebten. Diese Werte sind populationsbezogene Orientierungsgrößen und dürfen nicht als individuelle Lebenserwartung interpretiert werden.

Eine unabhängige Validierung bestätigte die klare prognostische Abstufung des IPSS-M. In der untersuchten Kohorte betrug das mediane Gesamtüberleben von der sehr niedrigen bis zur sehr hohen Risikogruppe 11,7, 7,1, 4,4, 3,1, 2,3 bzw. 1,3 Jahre [7].

Leukämiefreies Überleben und AML-Transformationsrisiko nach IPSS-M

Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie stellt die prognostische Abstufung nach IPSS-M anhand des medianen leukämiefreien Überlebens, des medianen Gesamtüberlebens und des AML-Transformationsrisikos dar [LL1].

IPSS-M-Risikogruppe	Medianes leukämiefreies Überleben	Medianes Gesamtüberleben	AML-Transformation nach 1 Jahr	AML-Transformation nach 2 Jahren	AML-Transformation nach 3 Jahren
Sehr niedrig	10 Jahre	11 Jahre	0 %	1 %	3 %
Niedrig	6 Jahre	6 Jahre	2 %	3 %	5 %
Moderat niedrig	4 Jahre	5 Jahre	5 %	9 %	11 %
Moderat hoch	2 Jahre	3 Jahre	10 %	14 %	19 %
Hoch	1 Jahr	2 Jahre	14 %	21 %	29 %
Sehr hoch	0,7 Jahre	1 Jahr	28 %	39 %	43 %

Die leicht abweichenden medianen Gesamtüberlebenszeiten gegenüber den exakten Werten der IPSS-M-Originalpublikation beruhen auf der gerundeten Darstellung der Prognosedaten in der aktuellen Leitlinie [6, LL1].

Klinische Einordnung der Prognosegruppen

Für die Therapieplanung werden in der aktuellen Leitlinie folgende Risikogruppen zusammengefasst [LL1]:

Niedrigrisiko-MDS – IPSS-R sehr niedrig, niedrig und intermediär bzw. IPSS-M sehr niedrig, niedrig und moderat niedrig
Hochrisiko-MDS – IPSS-R hoch und sehr hoch bzw. IPSS-M moderat hoch, hoch und sehr hoch

Die Risikogruppe darf jedoch nicht isoliert mit einer bestimmten Therapie gleichgesetzt werden. Zusätzlich sind zu berücksichtigen:

biologisches Alter und Allgemeinzustand
Komorbiditäten
Ausmaß und klinische Folgen der Zytopenien
Transfusionsabhängigkeit (regelmäßiger Bedarf an Blutübertragungen)
Infektionsrisiko
Blutungsrisiko
WHO- bzw. ICC-Entität
molekulargenetisches Risikoprofil
Dynamik der Erkrankung
bisherige Therapie
Eignung für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Stammzellübertragung von einem Spender)

MDS sind dynamische Erkrankungen. Knochenmarkmorphologie, Blastenanteil, Karyotyp und Mutationsprofil können sich im Krankheitsverlauf verändern und eine erneute Risikostratifikation erforderlich machen. Bei erwartbaren therapeutischen Konsequenzen empfiehlt sich daher eine prospektiv geplante sequenzielle Diagnostik [LL1].

Anforderungen an den vollständigen Klassifikationsbefund

Ein vollständiger diagnostischer Befund sollte mindestens enthalten:

verwendetes Klassifikationssystem – WHO 2022 oder ICC 2022
genaue MDS-Entität
Hämoglobinkonzentration
absolute Neutrophilenzahl
Thrombozytenzahl
Blastenanteil im peripheren Blut
Blastenanteil im Knochenmark
Ausmaß und Verteilung der Dysplasie
Ringsideroblastenanteil
Knochenmarkzellulärität
Fibrosegrad
konventionellen Karyotyp
ggf. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (molekulargenetisches Verfahren zum Nachweis bestimmter Chromosomenveränderungen)
molekulargenetisches Mutationsprofil
TP53-Allelstatus
IPSS-R
nach Möglichkeit IPSS-M

Begriffserklärung

Auerstäbchen (nadelförmige Einschlüsse in unreifen myeloischen Zellen) – nadel- oder stäbchenförmige, azurophile Einschlüsse im Zytoplasma myeloischer Blasten; ihr Nachweis belegt eine myeloische Differenzierung
Blasten – unreife hämatopoetische Vorläuferzellen; der Blastenanteil wird getrennt im Knochenmark und im peripheren Blut bestimmt
Dysplasie – qualitative Reifungs- und Formstörung hämatopoetischer Zellen
Ringsideroblasten – erythroide Vorläuferzellen mit mindestens fünf Eisengranula, die mindestens ein Drittel des Zellkernumfangs ringförmig umgeben
Komplexer Karyotyp – Vorliegen mehrerer voneinander unabhängiger chromosomaler Aberrationen; die genaue prognostische Zuordnung hängt von Anzahl und Art der Aberrationen ab
Multihit-TP53 (mehrfache TP53-Veränderung mit Funktionsverlust beider Genkopien) – funktionelle Inaktivierung beider TP53-Allele durch mehrere Mutationen oder durch eine Mutation in Verbindung mit Deletion bzw. Verlust der Heterozygotie
Zytopenie – Verminderung mindestens einer Zellreihe im peripheren Blut

Fazit

Die WHO-Klassifikation von 2016 ist für die aktuelle MDS-Diagnostik überholt. Maßgeblich sind die WHO-HAEM5 und die ICC von 2022. Beide Klassifikationen integrieren Morphologie, Blastenanteil, Zytogenetik und Molekulargenetik [1-3, LL1].

Die wichtigsten Neuerungen sind:

Einteilung in genetisch und morphologisch definierte MDS
Etablierung von MDS-SF3B1
eigenständige Einordnung von MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung
Anerkennung des hypoplastischen MDS und des MDS mit Fibrose in der WHO
ICC-Kategorie MDS/AML bei 10-19 % Blasten
molekulare prognostische Risikostratifikation durch das IPSS-M

Diagnostische Entität und prognostische Risikogruppe müssen getrennt dokumentiert werden. Optimal ist die kombinierte Angabe der WHO- bzw. ICC-Diagnose, des IPSS-R und des IPSS-M. Das mediane Gesamtüberleben reicht in der ursprünglichen IPSS-M-Kohorte von 10,6 Jahren bei sehr niedrigem Risiko bis zu 1,0 Jahr bei sehr hohem Risiko [6]. Diese Werte beschreiben Patientenkollektive und keine individuelle Lebenserwartung.

Literatur

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Leitlinien

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Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – Klassifikation