Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – Einleitung

Myelodysplastische Neoplasien (Erkrankungen des Knochenmarks mit gestörter Blutbildung) (MDS; traditionell: myelodysplastische Syndrome (Erkrankungen des Knochenmarks mit gestörter Blutbildung)) sind eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen (Erkrankungen, die von einer genetisch veränderten Zellgruppe ausgehen) der hämatopoetischen Stammzelle (blutbildenden Stammzelle). Sie sind durch Dysplasien (Fehlentwicklungen von Zellen) von Blut- und Knochenmarkzellen, eine ineffektive Hämatopoese (unzureichende Blutbildung) und daraus resultierende Zytopenien (Verminderung von Blutzellen) im peripheren Blut gekennzeichnet. Abhängig vom MDS-Typ und der individuellen Risikokonstellation besteht ein unterschiedlich hohes Risiko für eine Progression (Fortschreiten) in eine akute myeloische Leukämie (akuter Blutkrebs des myeloischen blutbildenden Systems) (AML) [1, LL1].

Synonyme und ICD-10: Myelodysplastisches Syndrom (Erkrankung des Knochenmarks mit gestörter Blutbildung); Myelodysplasie (Fehlentwicklung und Reifungsstörung der Blutbildung); myelodysplastische Neoplasie; ICD-10-GM D46.-: Myelodysplastische Syndrome; ICD-10-GM D46.9: Myelodysplastisches Syndrom, nicht näher bezeichnet

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet seit der WHO-Klassifikation 2022 den Begriff „myelodysplastische Neoplasien“; die etablierte Abkürzung MDS wird weiterhin verwendet [1, LL1].

Aus hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks entstehen durch Differenzierung (Entwicklung zu spezialisierten Zellen) und Reifung Erythrozyten, Leukozyten mit Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten sowie Thrombozyten. Beim MDS führen klonale genetische und epigenetische Veränderungen hämatopoetischer Stammzellen zu einer gestörten Differenzierung und ineffektiven Bildung funktionstüchtiger Blutzellen. Im Erkrankungsverlauf können die klonalen Zellen die gesunde Hämatopoese zunehmend verdrängen [LL1].

Charakteristische Laborbefunde

• Zytopenien: Anämie (Blutarmut), Neutropenie (Verminderung neutrophiler Granulozyten) und/oder Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen); eine Bi- oder Panzytopenie (Verminderung von zwei bzw. allen drei Blutzellreihen) ist möglich. Die Anämie ist mit ca. 70-80 % die häufigste Erstmanifestation [LL1].
• Erythrozyten: Häufig normo- bis makrozytäre Anämie; das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) ist häufig hochnormal oder erhöht. Zusätzlich können Anisozytose und Poikilozytose auftreten [8, LL1].
• Retikulozyten: Trotz Anämie häufig inadäquat niedrige Retikulozytenzahl als Ausdruck der ineffektiven Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen) [LL1].
• Neutrophile Granulozyten: Neutropenie sowie dysplastische Veränderungen wie Hypogranulation und hypolobulierte Kerne im Sinne von Pseudo-Pelger-Huët-Formen [LL1].
• Thrombozyten: Thrombozytopenie und morphologisch dysplastische, teilweise vergrößerte Thrombozyten; im Knochenmark können dysplastische Megakaryozyten mit hypolobulierten oder monolobierten Kernen nachweisbar sein [LL1].
• Dysplasie: Bei morphologisch definierten MDS sind eindeutige Dysplasiezeichen in mindestens 10 % der Zellen mindestens einer myeloischen Zellreihe diagnostisch relevant [1, LL1].
• Blastenanteil: Der Blastenanteil kann erhöht sein, ist jedoch nicht bei allen MDS-Formen vermehrt. Seine exakte Bestimmung im peripheren Blut und Knochenmark ist für Klassifikation und Prognose wesentlich [1, LL1].
• Knochenmarkzellularität: Das Knochenmark ist meistens normo- oder hyperzellulär; ca. 10 % der MDS sind hypozellulär [LL1].
• Serum-Erythropoetin (EPO): Der Serum-EPO-Spiegel ist kein diagnostischer Marker des MDS, besitzt jedoch insbesondere bei MDS mit Anämie Bedeutung für die Abschätzung des Ansprechens auf Erythropoese-stimulierende Faktoren. Niedrige endogene EPO-Spiegel sind mit einer höheren Ansprechwahrscheinlichkeit verbunden [LL1].

Formen des myelodysplastischen Syndroms

Nach Ursache bzw. Entstehungskontext

• Primäres bzw. de novo (ohne erkennbare vorausgegangene Ursache) entstandenes MDS – ca. 90 %
  • Keine sicher nachweisbare vorausgegangene Noxe (schädigender Einfluss).
  • Die Pathogenese (Krankheitsentstehung) beruht auf einer schrittweisen Akkumulation somatischer genetischer und epigenetischer Veränderungen hämatopoetischer Stammzellen [LL1].
• Therapieassoziiertes MDS (durch eine vorausgegangene Behandlung bedingtes MDS) – ca. 10 %
  • Auftreten nach vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapie (zellschädigender medikamentöser Krebsbehandlung) und/oder Strahlentherapie.
  • Ein erhöhtes Risiko besteht insbesondere nach Exposition gegenüber Alkylanzien (bestimmten zellschädigenden Krebsmedikamenten), vor allem in Kombination mit einer Strahlentherapie [LL1].
  • Die Latenz (Zeitspanne bis zum Auftreten der Erkrankung) bis zur Manifestation beträgt häufig mehrere Jahre; nach Alkylanzien und/oder Strahlentherapie liegt sie durchschnittlich bei ca. 2-6 Jahren [LL1].
• MDS bei genetischer Prädisposition (erblichen Veranlagung)
  • Pathogene Keimbahnvarianten (krankheitsverursachende erbliche Genveränderungen) können eine Prädisposition für MDS und AML vermitteln [LL1].
  • Auch bei höherem Erkrankungsalter ist eine hereditäre Prädisposition (erbliche Veranlagung) möglich, beispielsweise bei pathogenen DDX41-Varianten (Veränderungen im DDX41-Gen); Familienanamnese und klinischer Kontext sind zu berücksichtigen [LL1].
• MDS im Zusammenhang mit relevanter toxischer Exposition (Kontakt mit schädlichen Stoffen)
  • Eine langjährige Exposition gegenüber Benzol und bestimmten organischen Lösungsmitteln ist als Risikofaktor für MDS anerkannt [LL1].
  • Die individuelle Expositionsanamnese (Erfassung früherer Kontakte mit schädlichen Stoffen) ist ätiologisch und gegebenenfalls arbeitsmedizinisch relevant.

Epidemiologie

Geschlechterverhältnis: Frauen sind etwas seltener betroffen als Männer [LL1].

Häufigkeitsgipfel: Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 75 Jahren [LL1].

Inzidenz: Die Inzidenz beträgt ca. 4-5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Im Alter über 70 Jahre steigt sie auf mehr als 30 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr an [LL1].

Verlauf und Prognose

Verlauf

• MDS sind klonale und dynamische Erkrankungen der Hämatopoese. Blutbild, Knochenmarkmorphologie sowie zytogenetische und molekulargenetische Befunde können sich im Erkrankungsverlauf verändern [LL1].
• Die ineffektive Hämatopoese führt zu persistierenden oder progredienten Zytopenien mit Anämie, erhöhter Infektionsgefährdung und erhöhtem Blutungsrisiko [LL1].
• Im Erkrankungsverlauf können eine klonale Evolution (Weiterentwicklung der krankhaften Zellgruppe) sowie eine Zunahme des Blastenanteils auftreten. Diese Veränderungen können zu einer Verschlechterung der Risikokonstellation und einer Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML) führen [2, LL1].
• Das Risiko einer AML-Transformation (Übergang in eine akute myeloische Leukämie) unterscheidet sich erheblich zwischen den prognostischen Risikogruppen. Im Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) (molekular erweitertes internationales Punktesystem zur Prognoseabschätzung) beträgt die AML-Transformationsrate nach drei Jahren abhängig von der Risikogruppe ca. 3-43 % [2, LL1].

Prognose

• Die Prognose des MDS ist heterogen und wird wesentlich durch den medullären Blastenanteil, zytogenetische und molekulargenetische Veränderungen sowie das Ausmaß der Zytopenien bestimmt [2, 3, LL1].
• Weitere prognostisch relevante Faktoren sind unter anderem Transfusionsbedarf, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), höheres Alter, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen) und ein reduzierter Allgemein- bzw. Funktionszustand [3, LL1].
• Infektionen, Blutungskomplikationen, progrediente Knochenmarkinsuffizienz (unzureichende Funktion des Knochenmarks) und eine Progression in eine AML sind wesentliche MDS-assoziierte Ursachen für Morbidität (Krankheitsbelastung) und Mortalität (Sterblichkeit). Die Bedeutung krankheitsassoziierter Todesursachen nimmt mit steigendem prognostischem Erkrankungsrisiko zu [5].
• Die mediane Gesamtüberlebenszeit unterscheidet sich im IPSS-M erheblich zwischen den Risikogruppen und beträgt ca. 11 Jahre in der Risikogruppe „Very Low“ (sehr niedrig) gegenüber ca. einem Jahr in der Risikogruppe „Very High“ (sehr hoch) [2, LL1].
• Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Übertragung blutbildender Stammzellen eines Spenders) ist die einzige potenziell kurative Therapieoption (heilende Behandlungsmöglichkeit) des MDS [LL1].
• Die individuelle Prognose ist anhand eines validierten Prognosesystems unter Einbeziehung der krankheitsbiologischen und patientenbezogenen Faktoren zu beurteilen [2, 3, LL1].

Prognosefaktoren

• Ungünstige krankheitsbiologische Prognosefaktoren:
  • Zunehmender medullärer Blastenanteil [2, 3, LL1].
  • Ungünstige bzw. komplexe zytogenetische Aberrationen (Chromosomenveränderungen) [2, 3, LL1].
  • Ungünstige molekulargenetische Veränderungen, insbesondere TP53-Multihit-Veränderungen (mehrfache krankheitsrelevante Veränderungen des TP53-Gens) sowie weitere Hochrisikomutationen (Genveränderungen mit ungünstigem Krankheitsrisiko) im Rahmen der molekularen Risikostratifizierung (Einteilung in Risikogruppen) [2, LL1].
  • ASXL1-Mutationen (Veränderungen im ASXL1-Gen) sind mit einem ungünstigeren Gesamtüberleben und einem erhöhten Risiko einer AML-Transformation assoziiert [4].
  • Ausgeprägte Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie [2, 3, LL1].
  • Erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) [LL1].
  • Transfusionsbedarf [LL1].
• Patientenbezogene Prognosefaktoren:
  • Höheres Alter.
  • Relevante Komorbiditäten.
  • Reduzierter Allgemein- und Funktionszustand [3, LL1].

Prognosesysteme

• International Prognostic Scoring System (IPSS) (internationales Punktesystem zur Prognoseabschätzung) – historisches Prognosesystem; durch weiterentwickelte Prognosesysteme weitgehend abgelöst [LL1].
• Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (überarbeitetes internationales Punktesystem zur Prognoseabschätzung) – berücksichtigt zytogenetische Risikogruppe, medullären Blastenanteil, Hämoglobin, Thrombozyten und neutrophile Granulozyten und unterscheidet fünf Risikogruppen [3].
• Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) – integriert zusätzlich molekulargenetische Informationen. Der IPSS-M berücksichtigt hämatologische und zytogenetische Parameter sowie den Mutationsstatus von insgesamt 31 Genen und unterscheidet sechs Risikogruppen [2].
• Der IPSS-M verbessert gegenüber dem IPSS-R die prognostische Risikostratifizierung. In der Entwicklungskohorte wurden 46 % der Patienten gegenüber dem IPSS-R einer anderen Risikogruppe zugeordnet [2, LL1].
• IPSS-R und IPSS-M dienen der Abschätzung des Gesamtüberlebens und des Risikos einer Progression in eine AML und unterstützen die risikoadaptierte Therapieplanung [2, 3, LL1].

Mögliche Komorbiditäten

Komorbiditäten sind bei Patienten mit MDS aufgrund des meistens höheren Erkrankungsalters häufig und können unabhängig von der MDS-Risikokonstellation das Gesamtüberleben, das Risiko eines nicht leukämiebedingten Todes sowie die Durchführbarkeit und Verträglichkeit krankheitsspezifischer Therapien beeinflussen [6, 7, LL1].

• Herzerkrankungen – insbesondere klinisch relevante kardiale Erkrankungen; sie stellen eine besonders bedeutsame Komorbiditätsgruppe dar und waren im MDS-Comorbidity Index (MDS-CI) (Begleiterkrankungsindex für MDS) der stärkste unabhängige Prädiktor (Vorhersagefaktor) für einen nicht leukämiebedingten Tod [6].
• Chronische Nierenerkrankungen – eine relevante Einschränkung der Nierenfunktion ist mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert und kann die Auswahl, Dosierung und Verträglichkeit therapeutischer Maßnahmen beeinflussen [6, LL1].
• Schwere chronische Lungenerkrankungen – pulmonale Komorbiditäten (Begleiterkrankungen der Lunge) können das Risiko eines nicht leukämiebedingten Todes erhöhen und die Belastbarkeit sowie Therapiefähigkeit einschränken [6].
• Mittelschwere bis schwere Lebererkrankungen – eine relevante hepatische Komorbidität (Begleiterkrankung der Leber) ist mit einem erhöhten Risiko eines nicht leukämiebedingten Todes assoziiert und besitzt Bedeutung für die medikamentöse Therapieplanung [6].
• Solide Tumorerkrankungen (bösartige Tumoren außerhalb des blutbildenden Systems) – zusätzliche maligne Erkrankungen (bösartige Erkrankungen) können die Gesamtprognose und die Wahl der MDS-Therapie wesentlich beeinflussen [6].
• Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) und zerebrovaskuläre Erkrankungen (Erkrankungen der Blutgefäße des Gehirns) – klinisch relevante Begleiterkrankungen älterer MDS-Patienten; sie waren in der ursprünglichen Entwicklung des MDS-CI in der univariaten Analyse prognostisch relevant, behielten jedoch nach multivariabler Adjustierung keinen unabhängigen prognostischen Einfluss [6].

Die systematische Erfassung der Komorbiditätslast ist insbesondere bei Therapieentscheidungen und zur Abschätzung der individuellen Prognose sinnvoll. Der MDS-Comorbidity Index (MDS-CI) ergänzt krankheitsbezogene Prognoseparameter; neuere populationsbasierte Registerdaten bestätigen seinen zusätzlichen prognostischen Wert neben IPSS-R und Alter [6, 7].

Literatur

1. Khoury JD, Solary E, Abla O, Akkari Y, Alaggio R, Apperley JF et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
2. Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, Hasserjian RP, Arango Ossa JE, Nannya Y et al.: Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evid. 2022;1:EVIDoa2200008. doi:10.1056/EVIDoa2200008
3. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Solé F et al.: Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120:2454-2465. doi:10.1182/blood-2012-03-420489
4. Zhang A, Wang S, Ren Q, Wang Y, Jiang Z: Prognostic value of ASXL1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Asia Pac J Clin Oncol. 2023;19:e183-e194. doi:10.1111/ajco.13897
5. Nachtkamp K, Stark R, Strupp C, Kündgen A, Giagounidis A, Aul C et al.: Causes of death in 2877 patients with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol. 2016;95:937-944. doi:10.1007/s00277-016-2649-3
6. Della Porta MG, Malcovati L, Strupp C, Ambaglio I, Kuendgen A, Zipperer E et al.: Risk stratification based on both disease status and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. 2011;96:441-449. doi:10.3324/haematol.2010.033506
7. Larfors G, Moreno Berggren D, Garelius H, Nilsson L, Rasmussen B, Hellström-Lindberg E et al.: MDS-Comorbidity Index using register data has prognostic impact in Swedish MDS patients. Leuk Res. 2023;134:107386. doi:10.1016/j.leukres.2023.107386
8. Oster HS, Mittelman M: How we diagnose Myelodysplastic syndromes. Front Oncol. 2024;14:1415101. doi:10.3389/fonc.2024.1415101

Leitlinien

1. Onkopedia-Leitlinie: Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS). Stand März 2026. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-neoplasien-myelodysplastische-syndrome-mds