Protein-S

Protein-S ist ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein (Eiweiß im Blutplasma) des natürlichen Antikoagulationssystems (Systems der körpereigenen Gerinnungshemmung). Es wird überwiegend in der Leber gebildet und wirkt als Cofaktor (Hilfsfaktor) des aktivierten Protein C; zudem unterstützt es die antikoagulatorische (gerinnungshemmende) Wirkung des Tissue-Factor-Pathway-Inhibitors.

In der klinischen Labordiagnostik wird Protein-S nicht als Screeningparameter (Suchtest) der Allgemeinbevölkerung, sondern selektiv (gezielt) im Rahmen einer gezielten Thrombophilieabklärung (Abklärung einer erhöhten Blutgerinnungsneigung) eingesetzt. Persistierend (anhaltend) erniedrigte Werte können auf einen hereditären (erblichen) oder erworbenen Protein-S-Mangel hinweisen, der mit einem erhöhten Risiko venöser Thromboembolien (Blutgerinnsel in Venen mit Gefäßverschluss) assoziiert (verbunden) ist [1-4].

Synonyme

• Protein-S
• Protein S
• PS
• freies Protein-S-Antigen
• Protein-S-Aktivität

Das Verfahren

• Benötigtes Material
  • Citratplasma (plättchenarmes Plasma)
  • Für Verlauf bzw. Bestätigung in der Regel erneute, unabhängige Kontrollprobe
• Vorbereitung des Patienten
  • Keine Nüchternabnahme erforderlich
  • Bei Fragestellung eines hereditären Protein-S-Mangels keine Bestimmung in der Akutphase (frühen Krankheitsphase) einer Thrombose (Gefäßverschluss durch ein Blutgerinnsel), nicht in der Schwangerschaft und möglichst nicht unter Estrogentherapie
  • Unter Vitamin-K-Antagonisten ist die Beurteilung nicht valide (nicht zuverlässig beurteilbar); unter direkten oralen Antikoagulantien können insbesondere gerinnungsbasierte Aktivitätsassays (funktionelle Labortests) relevant interferiert (beeinflusst) werden
  • Testung physiologischer (natürlicher) Antikoagulanzien (Gerinnungshemmer) nach akuter Thrombose nach Möglichkeit erst im stabilen Intervall; leitlinienbasiert wird hierfür typischerweise ein Abstand von mindestens 3 Monaten Antikoagulation (Blutverdünnungsbehandlung) empfohlen, sofern das Ergebnis therapeutische (die Behandlung betreffende) Konsequenzen haben kann
• Störfaktoren
  • Unterfüllte Citrat-Röhrchen, Gerinnselbildung, unzureichende Zentrifugation (Schleuderung im Labor), verzögerte Plasmagewinnung und ungeeignete Lagerung
  • Vitamin-K-Antagonisten, direkte orale Antikoagulantien, zum Teil auch Heparine abhängig vom Assaysystem (Testsystem)
  • Schwangerschaft, Wochenbett, Estrogene/orale Kontrazeptiva (Verhütungstabletten)
  • Akute Thrombose, akute systemische Entzündung, Lebererkrankungen (Erkrankungen der Leber), Vitamin-K-Mangel, disseminierte intravasale Gerinnung (Verbrauchskoagulopathie), nephrotisches Syndrom (Nierenerkrankung mit starkem Eiweißverlust)
  • Lupus-Antikoagulans, Faktor-V-Leiden und erhöhte Faktor-VIII-Spiegel können insbesondere funktionelle Protein-S-Assays (funktionelle Labortests) verfälschen
  • Erhöhtes C4b-Bindungsprotein kann den freien Protein-S-Anteil vermindern
• Methode
  • Bevorzugter Initialtest (erster Test): freies Protein-S-Antigen mittels Immunoassay (Antikörpertest)
  • Ergänzend bei erniedrigtem freiem Protein-S-Antigen bzw. bei spezieller Fragestellung: Protein-S-Aktivität und/oder Gesamt-Protein-S-Antigen zur Phänotypisierung (genauere Einordnung des Erscheinungsbildes der Störung)
  • Molekulargenetische Diagnostik (genetische Untersuchung) des PROS1-Gens in ausgewählten Fällen, insbesondere bei persistierend pathologischem (krankhaftem) Phänotyp (Erscheinungsbild), starker Familienanamnese (gehäuftes Auftreten in der Familie) oder unklarer Konstellation

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Für Kinder sowie für Schwangere sind ausschließlich labor- und populationsspezifische (auf die Bevölkerungsgruppe bezogene) Referenzintervalle zu verwenden [1-4].

Indikationen 

• Selektive (gezielte) Thrombophilieabklärung (Abklärung einer erhöhten Blutgerinnungsneigung) bei venöser Thromboembolie (Blutgerinnsel in Venen mit Gefäßverschluss) in jungem Alter, bei rezidivierender (wiederholt auftretender) venöser Thromboembolie, bei positiver Familienanamnese oder bei Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation (Stelle im Körper)
• Gezielte Abklärung, wenn das Ergebnis potenziell (möglicherweise) therapeutische (die Behandlung betreffende) oder prophylaktische (vorbeugende) Konsequenzen hat, z. B. für Schwangerschaftsmanagement oder Familienberatung
• Abklärung eines persistierend (anhaltend) erniedrigten freien Protein-S-Antigens bzw. einer pathologischen (krankhaft veränderten) Protein-S-Aktivität in kontrollierter Wiederholungsmessung
• Weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf schweren hereditären (erblichen) Mangel, insbesondere bei neonataler (das Neugeborene betreffender) Purpura fulminans (schwere Gerinnungsstörung des Neugeborenenalters) oder starker familiärer Belastung

Interpretation

• Erhöhte Werte
  • Erhöhte Protein-S-Werte haben in der Regel keinen gesicherten eigenständigen klinischen Stellenwert
• Erniedrigte Werte
  • Hereditärer (erblicher) Protein-S-Mangel
  • Erworbener Protein-S-Mangel bei Lebererkrankung, Vitamin-K-Mangel, Schwangerschaft/Wochenbett, Estrogeneinnahme, nephrotischem Syndrom (Nierenerkrankung mit starkem Eiweißverlust), disseminierter intravasaler Gerinnung (Verbrauchskoagulopathie) oder systemischer (den ganzen Körper betreffender) Entzündung
  • Unter Vitamin-K-Antagonisten regelhaft erniedrigt
  • Funktionelle Assays (funktionelle Labortests) können falsch niedrig sein, insbesondere bei Lupus-Antikoagulans, Faktor-V-Leiden, erhöhtem Faktor VIII oder unter Antikoagulanzien (Gerinnungshemmern)
• Spezifische Konstellationen
  • Typ I: freies Protein-S erniedrigt, Gesamt-Protein-S erniedrigt, Aktivität erniedrigt
  • Typ II: freies Protein-S normal, Gesamt-Protein-S normal, Aktivität erniedrigt; selten
  • Typ III: freies Protein-S erniedrigt, Gesamt-Protein-S normal, Aktivität erniedrigt
  • Schwerer bi-allelischer (beide Genkopien betreffender) bzw. sehr ausgeprägter Mangel: selten, klinisch u. a. mit neonataler (das Neugeborene betreffender) Purpura fulminans (schwere Gerinnungsstörung des Neugeborenenalters) assoziiert (verbunden)

Weiterführende Diagnostik

• Wiederholungsmessung in stabilem, nicht akuten Intervall
• Gesamt-Protein-S-Antigen und Protein-S-Aktivität zur Subtypisierung (genaueren Unterform-Einordnung)
• Protein C, Antithrombin, APC-Resistenz/Faktor-V-Leiden, Prothrombin-G20210A-Mutation, Antiphospholipid-Antikörper
• Leberparameter, Vitamin-K-Status bzw. Ernährungs-/Resorptionsanamnese (Befragung zu Ernährung und Aufnahme im Darm), Albumin/Urinprotein bei Verdacht auf nephrotisches Syndrom (Nierenerkrankung mit starkem Eiweißverlust)
• PROS1-Molekulargenetik (genetische Untersuchung) in ausgewählten Fällen

Literatur

1. Marlar RA, Gausman JN, Tsuda H, Rollins-Raval MA, Brinkman HJM. Recommendations for clinical laboratory testing for protein S deficiency: Communication from the SSC committee plasma coagulation inhibitors of the ISTH. J Thromb Haemost. 2021;19(1):68-74. https://doi.org/10.1111/jth.15109
2. Arachchillage DRJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022;198(3):443-458. https://doi.org/10.1111/bjh.18239
3. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al.: American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010177
4. Khider L, Gendron N, Mauge L. Inherited Thrombophilia in the Era of Direct Oral Anticoagulants. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1821. https://doi.org/10.3390/ijms23031821
5. Majumder R, Nguyen T. Protein S: function, regulation, and clinical perspectives. Curr Opin Hematol. 2021;28(5):339-344. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000663