Thrombosediagnostik (Genmutationen)

Nachfolgend werden die genetischen Varianten (Erbgutveränderungen) der hereditären Thrombophilie (erblich bedingte Thromboseneigung) dargestellt, die klinisch relevant sind oder in der Praxis häufig fälschlich als Thrombophilieparameter verwendet werden. Der Schwerpunkt liegt auf Genmutationen mit gesicherter oder nicht gesicherter Bedeutung für venöse Thromboembolien (Blutgerinnsel in den Venen).

Faktor-V-Leiden-Mutation (F5 c.1601G>A; APC-Resistenz)

Die Faktor-V-Leiden-Mutation ist die häufigste genetisch gesicherte Ursache einer hereditären Thrombophilie in europäischen Populationen. Sie beruht auf einer Punktmutation (Veränderung eines einzelnen Bausteins im Erbgut) im F5-Gen, die zu einem Aminosäureaustausch im Faktor V führt. Dadurch wird Faktor Va vermindert durch aktiviertes Protein C inaktiviert. Die Folge ist eine APC-Resistenz mit verlängerter Thrombinbildung und erhöhter venöser Thromboseneigung.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Verminderte proteolytische Inaktivierung (Eiweißspaltung mit Funktionsverlust) von Faktor Va durch aktiviertes Protein C
• Verstärkte und verlängerte Thrombinbildung
• Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, insbesondere tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (Blutgerinnsel in der Lunge)
• Stärkere klinische Bedeutung bei zusätzlichen Risikofaktoren, insbesondere Operation, Immobilisation (Ruhigstellung), Adipositas (Fettleibigkeit), Schwangerschaft, Wochenbett, Malignom (bösartiger Tumor) und Östrogenexposition

Klinische Relevanz

• Heterozygote Träger haben ein moderat erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien.
• Homozygote Träger haben ein deutlich höheres Risiko als heterozygote Träger.
• Das Risiko ist besonders relevant bei kombinierter hormoneller Kontrazeption (Empfängnisverhütung), Hormonersatztherapie, Schwangerschaft, Wochenbett und positiver Familienanamnese (Krankheitsvorgeschichte in der Familie).
• Ein positiver Befund allein begründet keine dauerhafte Antikoagulation (Blutverdünnung) ohne stattgehabte venöse Thromboembolie.
• Die Dauer der Antikoagulation nach venöser Thromboembolie darf nicht allein aus der Faktor-V-Leiden-Mutation abgeleitet werden.

Genetischer Nachweis

• Nachweis der Variante F5 c.1601G>A
• Unterscheidung zwischen heterozygotem und homozygotem Genotyp (Erbanlage)
• Ein einmal gesicherter Keimbahnbefund bleibt lebenslang gültig.
• Die genetische Analyse wird durch akute Thrombose (Blutgerinnsel), Antikoagulation, Schwangerschaft oder Entzündung nicht verfälscht.

Prothrombinmutation G20210A (F2 c.*97G>A)

Die Prothrombinmutation G20210A ist eine genetische Variante im F2-Gen. Sie ist mit erhöhten Prothrombinspiegeln und einer gesteigerten Thrombinbildung assoziiert. Nach der Faktor-V-Leiden-Mutation gehört sie zu den häufigsten genetischen Ursachen einer hereditären Thrombophilie.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Erhöhte Prothrombinexpression beziehungsweise erhöhte Prothrombinkonzentration
• Vermehrte Thrombinbildung
• Erhöhte venöse Thromboseneigung
• Relevanz vor allem bei zusätzlicher klinischer oder erworbener Risikokonstellation

Klinische Relevanz

• Heterozygote Träger haben ein moderat erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien.
• Homozygote Träger sind selten; die Konstellation gilt als Hochrisikokonstellation und sollte hämostaseologisch bewertet werden.
• Eine kombinierte Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombinmutation G20210A ist klinisch relevanter als eine isolierte heterozygote Einzelmutation.
• Besondere Bedeutung besteht bei positiver Familienanamnese, Schwangerschaft, Wochenbett, Östrogenexposition und rezidivierender venöser Thromboembolie.

Genetischer Nachweis

• Nachweis der Variante F2 c.*97G>A
• Unterscheidung zwischen heterozygotem und homozygotem Genotyp
• Ein einmal gesicherter Keimbahnbefund bleibt lebenslang gültig.
• Die genetische Analyse wird durch Antikoagulation oder akute Thrombose nicht verfälscht.

Kombinierte Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombinmutation G20210A

Die kombinierte heterozygote Trägerschaft für Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombinmutation G20210A wird als kombinierte genetische Thrombophilie gewertet. Sie ist mit einem höheren Risiko für venöse Thromboembolien verbunden als eine isolierte heterozygote Einzelmutation.

Klinische Relevanz

• Erhöhtes Risiko für Erstereignisse und potenziell für Rezidivereignisse venöser Thromboembolien
• Besondere Bedeutung bei jungen Patienten mit unprovozierter venöser Thromboembolie
• Besondere Bedeutung bei positiver Familienanamnese
• Relevanz für Beratung zu Östrogenexposition, Schwangerschaft, Wochenbett und perioperativer Prophylaxe (Vorbeugung im Zusammenhang mit einer Operation)
• Hämostaseologische Spezialbewertung empfohlen

SERPINC1-Genvarianten (hereditärer Antithrombinmangel)

Pathogene Varianten im SERPINC1-Gen können einen hereditären Antithrombinmangel verursachen. Antithrombin ist ein zentraler Inhibitor (Hemmstoff) von Thrombin und Faktor Xa. Ein hereditärer Antithrombinmangel gehört zu den klinisch relevanten Hochrisiko-Thrombophilien.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Verminderte Antithrombinaktivität oder gestörte Antithrombinfunktion
• Unzureichende Inhibition von Thrombin und Faktor Xa
• Deutlich erhöhte venöse Thromboseneigung
• Mögliche verminderte Wirksamkeit von Heparin bei ausgeprägtem Antithrombinmangel

Klinische Relevanz

• Hochrisiko-Thrombophilie mit besonderer Relevanz bei familiärer Häufung, jungem Erkrankungsalter oder rezidivierenden venösen Thromboembolien
• Relevanz in Schwangerschaft, Wochenbett, perioperativen Risikosituationen und bei Immobilisation
• Genetische Diagnostik nur nach gesichertem oder hochgradig verdächtigem funktionellem Antithrombinmangel und hämostaseologischer Bewertung

Genetischer Nachweis

• Gezielte Analyse des SERPINC1-Gens bei passender klinischer und funktioneller Konstellation
• Nicht als ungezieltes Screening (Suchuntersuchung) bei jeder venösen Thromboembolie geeignet
• Familienuntersuchung nur bei gesichert pathogener Variante und konkreter präventiver Konsequenz

PROC-Genvarianten (hereditärer Protein-C-Mangel)

Pathogene Varianten im PROC-Gen können einen hereditären Protein-C-Mangel verursachen. Protein C ist ein Vitamin-K-abhängiges Antikoagulans, das nach Aktivierung insbesondere Faktor Va und Faktor VIIIa inaktiviert.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Verminderte Protein-C-Aktivität oder gestörte Protein-C-Funktion
• Verminderte Inaktivierung von Faktor Va und Faktor VIIIa
• Erhöhte Thrombinbildung
• Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien

Klinische Relevanz

• Klinisch relevante hereditäre Thrombophilie, vor allem bei ausgeprägtem Mangel, positiver Familienanamnese oder frühem Erkrankungsalter
• Schwere homozygote oder compound-heterozygote Konstellationen können neonatal (bei Neugeborenen) mit Purpura fulminans (schwerer Gerinnungsstörung mit Hautblutungen) auftreten.
• Genetische Diagnostik nur bei pathologischem funktionellem Befund, passender Familienanamnese oder besonderer klinischer Konstellation

Genetischer Nachweis

• Gezielte Analyse des PROC-Gens nach hämostaseologischer Bewertung
• Keine routinemäßige Genpaneldiagnostik ohne funktionellen oder klinischen Hinweis
• Interpretation unter Berücksichtigung von Vitamin-K-Antagonisten, Leberfunktion, Verbrauchskoagulopathie und akuter Thrombose erforderlich

PROS1-Genvarianten (hereditärer Protein-S-Mangel)

Pathogene Varianten im PROS1-Gen können einen hereditären Protein-S-Mangel verursachen. Protein S wirkt als Kofaktor (Hilfsstoff) von aktiviertem Protein C und unterstützt die Inaktivierung von Faktor Va und Faktor VIIIa.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Verminderte Protein-S-Menge oder gestörte Protein-S-Funktion
• Abgeschwächte Wirkung des aktivierten Protein-C-Systems
• Erhöhte venöse Thromboseneigung
• Starke Beeinflussbarkeit funktioneller Protein-S-Befunde durch erworbene Faktoren

Klinische Relevanz

• Klinisch relevante hereditäre Thrombophilie bei gesichertem funktionellem Defekt und passender klinischer Konstellation
• Besondere Relevanz bei jungen Patienten mit venöser Thromboembolie, positiver Familienanamnese oder rezidivierenden Ereignissen
• Schwangerschaft, Östrogene, Vitamin-K-Antagonisten, akute Entzündung und Lebererkrankungen können Protein-S-Befunde beeinflussen.
• Genetische Diagnostik nur nach sorgfältiger funktioneller und klinischer Plausibilitätsprüfung

Genetischer Nachweis

• Gezielte Analyse des PROS1-Gens bei bestätigtem Verdacht auf hereditären Protein-S-Mangel
• Keine primäre Screeninguntersuchung ohne funktionelle Vordiagnostik
• Bewertung in einem spezialisierten hämostaseologischen Kontext empfohlen

Fibrinogen-Genvarianten (FGA, FGB, FGG)

Pathogene Varianten in den Fibrinogen-Genen FGA, FGB und FGG können seltene qualitative oder quantitative Fibrinogenerkrankungen verursachen. Diese Erkrankungen können sowohl mit Blutungsneigung als auch, in bestimmten Varianten, mit venöser oder arterieller Thromboseneigung assoziiert sein.

Pathophysiologie und Bedeutung

• Qualitative Fibrinogenstörung bei Dysfibrinogenämie
• Quantitative Fibrinogenverminderung bei Hypofibrinogenämie oder Afibrinogenämie
• Variable klinische Ausprägung mit Blutung, Thrombose oder asymptomatischem Verlauf
• Thromboserisiko nicht mit Faktor-V-Leiden-Mutation oder Prothrombinmutation gleichzusetzen

Klinische Relevanz

• Seltene Spezialkonstellation
• Relevant bei unklarer familiärer Blutungs- und Thromboseanamnese, pathologischen Fibrinogenbefunden oder diskrepanten Gerinnungsbefunden
• Keine routinemäßige Testung im Rahmen der Standarddiagnostik genetischer Thrombophilie

Genetischer Nachweis

• Gezielte genetische Diagnostik bei pathologischer funktioneller Fibrinogendiagnostik und passender klinischer Konstellation
• Interpretation im hämostaseologischen Speziallabor erforderlich

Weitere seltene genetische Varianten

Weitere genetische Varianten in Gerinnungs-, Fibrinolyse- oder Endothelgenen wurden mit Thromboserisiken untersucht. Für die Mehrzahl dieser Varianten besteht jedoch keine ausreichende Evidenz für eine routinemäßige klinische Testung.

Beispiele für nicht routinemäßig empfohlene Varianten

• PAI-1-4G/5G-Polymorphismus
• Faktor-XIII-Polymorphismen
• ACE-Insertion/Deletion-Polymorphismus
• Faktor-V-HR2-Haplotyp ohne klare klinische Konsequenz
• Polymorphismen in Fibrinolyse-, Endothel- oder Plättchenfunktionsgenen ohne validierte therapeutische Konsequenz

Klinische Bewertung

• Diese Varianten sollen nicht Bestandteil einer routinemäßigen Thrombophiliediagnostik sein.
• Ein positiver Polymorphismusbefund ohne gesicherte klinische Relevanz darf nicht als Thrombophilie diagnostiziert werden.
• Eine therapeutische Entscheidung, insbesondere eine Langzeitantikoagulation, darf nicht auf solchen Polymorphismen beruhen.

MTHFR-Polymorphismen und Hyperhomocysteinämie

MTHFR-Polymorphismen, insbesondere C677T und A1298C, werden in der Praxis häufig fälschlich als genetische Thrombophilieparameter angefordert. Nach aktueller Evidenz gelten sie jedoch nicht als valide Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen und sollen nicht Bestandteil einer Thrombophiliediagnostik sein.

Pathophysiologische Einordnung

• MTHFR ist am Folat- und Homocysteinstoffwechsel beteiligt.
• MTHFR-Polymorphismen können unter bestimmten Bedingungen mit veränderten Homocysteinwerten assoziiert sein.
• Der Genotyp selbst ist kein belastbarer Thrombophilieparameter.
• Eine Hyperhomocysteinämie ist kein Ersatzmarker für eine genetische Thrombophilie.

Klinische Relevanz

• MTHFR C677T und A1298C sollen nicht zur Abklärung einer Thrombophilie bestimmt werden.
• Ein MTHFR-Befund soll nicht zur Begründung einer Antikoagulation verwendet werden.
• Ein MTHFR-Befund soll nicht zur Risikostratifikation vor hormoneller Kontrazeption, Schwangerschaft oder Operation verwendet werden.
• Bei erhöhtem Homocystein sollen behandelbare Ursachen geprüft werden, insbesondere Vitamin-B12-Mangel, Folatmangel, Vitamin-B6-Mangel, Nierenfunktionsstörung, Hypothyreose und Medikamenteneffekte.

Indikationsbezogene Bewertung genetischer Thrombophilietests

Genetische Thrombophilietests sind nur sinnvoll, wenn das Ergebnis eine konkrete Konsequenz für Beratung, Prävention oder Therapie hat. Die Testung ist keine Suchdiagnostik bei unspezifischen Beschwerden und keine Akutdiagnostik einer venösen Thromboembolie.

Sinnvolle genetische Basisdiagnostik bei entsprechender Indikation

• Faktor-V-Leiden-Mutation (F5 c.1601G>A)
• Prothrombinmutation G20210A (F2 c.*97G>A)

Spezialisierte genetische Diagnostik bei bestätigtem Verdacht

• SERPINC1 bei Verdacht auf hereditären Antithrombinmangel
• PROC bei Verdacht auf hereditären Protein-C-Mangel
• PROS1 bei Verdacht auf hereditären Protein-S-Mangel
• FGA, FGB und FGG bei Verdacht auf hereditäre Fibrinogenstörung

Nicht empfohlene genetische Testung bei Thrombophilieabklärung

• MTHFR C677T
• MTHFR A1298C
• PAI-1-4G/5G-Polymorphismus
• ACE-Insertion/Deletion-Polymorphismus
• Ungezielte Multi-Gen-Paneldiagnostik ohne klinische und funktionelle Vordiagnostik

Praktische Konsequenzen genetischer Befunde

Genetische Befunde müssen immer im klinischen Kontext interpretiert werden. Entscheidend sind nicht allein Genotypen, sondern das Zusammenspiel aus thromboembolischer Eigenanamnese, Familienanamnese, Alter beim Erstereignis, Art des Ereignisses, provozierenden Faktoren, Rezidivrisiko und Blutungsrisiko.

Mögliche Konsequenzen eines validen genetischen Befundes

• Risikoadaptierte Beratung zur kombinierten hormonellen Kontrazeption
• Risikoadaptierte Beratung zur Hormonersatztherapie
• Risikoadaptierte Prophylaxeplanung in Schwangerschaft und Wochenbett
• Risikoadaptierte perioperative Thromboseprophylaxe
• Beratung erstgradiger Angehöriger bei Hochrisiko-Thrombophilie und konkreter präventiver Konsequenz
• Hämostaseologische Spezialbewertung bei homozygoter oder kombinierter genetischer Thrombophilie

Keine ausreichende Konsequenz eines genetischen Befundes allein

• Keine Diagnose einer akuten Thrombose
• Keine automatische Indikation zur Dauerantikoagulation
• Keine generelle Testung der Allgemeinbevölkerung
• Keine generelle Testung aller Frauen vor kombinierter hormoneller Kontrazeption
• Keine Ableitung therapeutischer Maßnahmen aus MTHFR-Polymorphismen

Leitlinien

1. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, Coppens M, Houghton D, James AH et al.: American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010177
2. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Thrombophilia testing: a British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022;198(3):443-458. https://doi.org/10.1111/bjh.18239