MTHFR-C677T-Mutation

Die MTHFR-C677T-Mutation ist eine genetische Variante des Enzyms Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) (Folat-abbauendes Enzym), das eine zentrale Rolle im Folatstoffwechsel (Verwertung von Folsäure) und bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin (Wiederverwertung von Homocystein in eine essenzielle Aminosäure) spielt. Die Mutation kann zu einer verringerten Enzymaktivität führen, insbesondere bei homozygotem Vorliegen (TT-Genotyp) (beide Erbanlagen betroffen), was mit erhöhten Homocysteinspiegeln (Hyperhomocysteinämie) (erhöhte Konzentration einer schwefelhaltigen Aminosäure im Blut) und möglicherweise einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, neurologische und reproduktive Störungen (Herz-Kreislauf-, Nerven- und Fruchtbarkeitsprobleme) assoziiert ist.

Synonyme

• MTHFR-C677T-Polymorphismus
• Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-Mutation
• rs1801133 (Referenz-SNP)

Das Verfahren

Benötigtes Material

• EDTA-Blut (mit Gerinnungshemmer versetztes Blut)
• alternativ: Wangenabstrich oder Trockenblutkarte für molekulargenetische Analyse (Genuntersuchung)

Vorbereitung des Patienten

• Keine spezielle Vorbereitung notwendig
• Einwilligung zur genetischen Untersuchung gemäß Gendiagnostikgesetz (gesetzlich geregelte Zustimmung zur Durchführung genetischer Tests) erforderlich

Störfaktoren

• Keine relevanten präanalytischen Störfaktoren bekannt
• Die Interpretation kann durch zusätzliche genetische Varianten (z. B. MTHFR-A1298C) beeinflusst sein

Methode

• PCR-basierte Genotypisierung (Untersuchung der Erbanlage mittels Polymerase-Kettenreaktion, z. B. Real-Time-PCR, RFLP)
• Unterscheidung der Genotypen:
  • CC (Wildtyp) (normale Erbanlage)
  • CT (heterozygot) (eine normale, eine veränderte Erbanlage)
  • TT (homozygot mutiert) (zwei veränderte Erbanlagen)

Normbereiche (Genotypenfrequenz)

Die Häufigkeit variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit. In mitteleuropäischen Populationen etwa:

• CC: ca. 40-45 %
• CT: ca. 40-50 %
• TT: ca. 10-15 %

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Abklärung bei Hyperhomocysteinämie unklarer Genese (unerklärlich erhöhter Homocysteinspiegel)
• Thrombophilieabklärung (Abklärung einer erblich bedingten Neigung zur Blutgerinnselbildung), insbesondere bei venösen Thromboembolien (Blutgerinnsel in Venen) in jungem Alter oder in der Familienanamnese
• Rezidivierende Fehlgeburten (wiederholte Schwangerschaftsverluste)
• Unklare Infertilität (unerfüllter Kinderwunsch ohne erkennbare Ursache)
• Risikoabschätzung bei psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen (z. B. Depression, kognitive Störungen)
• Medikamentenindividualisierung (personalisierte Arzneimitteltherapie), z. B. bei Methotrexat oder Fluoropyrimidinen (Krebsmedikamente)

Interpretation

Heterozygote Träger (CT)

• In der Regel keine signifikante Einschränkung der Enzymaktivität
• Homocysteinspiegel meist normal, aber unter Folatmangel (zu wenig Folsäure im Blut) potenziell erhöht

Homozygote Träger (TT)

• Reduzierte Enzymaktivität auf etwa 30 %
• Erhöhtes Risiko für Hyperhomocysteinämie, insbesondere bei gleichzeitigem Folat-, Vitamin-B6- oder Vitamin-B12-Mangel (Mangel an B-Vitaminen)
• Möglicher Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, Neuralrohrdefekte, Komplikationen in der Schwangerschaft, Demenz (Gedächtnisstörungen)

Spezifische Konstellationen (optional)

• Kombination mit MTHFR-A1298C-Mutation: Additive Effekte möglich
• Erhöhtes Homocystein trotz normaler Folsäurewerte: Hinweis auf funktionelle Störung
• Empfängnismedizin (medizinische Maßnahmen zur Förderung einer Schwangerschaft): Kombination mit anderen Thrombophiliemutationen (genetische Gerinnungsstörungen, z. B. Faktor-V-Leiden) kann klinisch relevant werden

Weiterführende Diagnostik

• Bestimmung von Homocystein im Plasma
• Folsäure, Vitamin B6, Vitamin B12 im Serum
• Ggf. genetische Analyse weiterer Polymorphismen im Folatstoffwechsel
• Abklärung auf kombinierte hereditäre Thrombophilie (vererbte Blutgerinnungsstörung)

Literatur

1. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002;325(7374):1202. https://doi.org/10.1136/bmj.325.7374.1202
2. Liew SC, Gupta ED: Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015;58(1):1-10. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2014.10.004