Radioligandentherapie

Die Radioligandentherapie (RLT) (Behandlung mit radioaktiv markierten Zielmolekülen) ist ein nuklearmedizinisches Therapieverfahren (Behandlung mit radioaktiven Stoffen), bei dem ein radioaktives Isotop über einen spezifisch bindenden Liganden gezielt an molekulare Strukturen von Tumorzellen (Krebszellen) herangeführt wird. Dadurch kann ionisierende Strahlung (energiereiche, zellschädigende Strahlung) bevorzugt im Tumorgewebe (Krebsgewebe) und dessen unmittelbarer Umgebung wirksam werden, während die Strahlenexposition nicht zielgerichteter Gewebe begrenzt wird. Die RLT ist Bestandteil des theranostischen Konzepts (Verbindung von gezielter Diagnostik und Therapie über dieselbe molekulare Zielstruktur), bei dem dieselbe oder eine eng verwandte molekulare Zielstruktur sowohl diagnostisch durch molekulare Bildgebung (Darstellung bestimmter molekularer Strukturen im Körper) als auch therapeutisch genutzt wird.

Grundlagen der Radioligandentherapie

Radioliganden (radioaktiv markierte Zielmoleküle) bestehen aus einem Liganden, der eine definierte molekulare Zielstruktur erkennt, und einem daran gekoppelten Radionuklid (radioaktiver Atomkern). Nach intravenöser Applikation bindet der Radioligand bevorzugt an Zellen mit ausreichender Expression der Zielstruktur. Die vom Radionuklid emittierte Strahlung verursacht DNA-Schäden (Schäden am Erbgut) und kann zum Absterben der Tumorzellen führen. Abhängig vom verwendeten Radionuklid werden dabei auch benachbarte Tumorzellen durch einen sogenannten Crossfire-Effekt erfasst.

Bei Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu) handelt es sich vorwiegend um einen β-Strahler (radioaktiven Stoff mit Betastrahlung) mit vergleichsweise kurzer Reichweite im Gewebe. Dadurch kann eine hohe Strahlendosis im Zielgewebe erreicht werden, ohne dass eine vollständige Selektivität für Tumorgewebe besteht. Physiologische Anreicherungen des jeweiligen Liganden, z. B. in Speicheldrüsen, Nieren oder Tränendrüsen bei PSMA-gerichteten Therapien, sind deshalb für das Nebenwirkungsprofil relevant.

Anwendungsgebiete

Die Radioligandentherapie wird insbesondere bei Tumorerkrankungen (Krebserkrankungen) eingesetzt, deren Zellen eine geeignete molekulare Zielstruktur in ausreichender Dichte exprimieren.

• Neuroendokrine Tumoren (Tumoren aus hormonbildenden Zellen) – Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (Behandlung mit radioaktiv markierten Molekülen, die an bestimmte Zellrezeptoren binden) bei Somatostatinrezeptor-positiven neuroendokrinen Tumoren, insbesondere mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE.
• Prostatakarzinom (Prostatakrebs) – PSMA-gerichtete Radioligandentherapie insbesondere mit ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bei PSMA-positivem metastasiertem Prostatakarzinom.
• Weitere Tumorerkrankungen – neue Zielstrukturen, Radionuklide und Kombinationstherapien werden in klinischen Studien untersucht.

Ablauf und Durchführung

Die Durchführung einer Radioligandentherapie umfasst mehrere Schritte:

• Nachweis der Zielstruktur – theranostische Bildgebung zum Nachweis einer ausreichenden Expression der therapeutischen Zielstruktur, z. B. PSMA-PET/CT (kombinierte nuklearmedizinische und computertomographische Bildgebung) vor einer PSMA-gerichteten RLT.
• Patientenselektion – Berücksichtigung von Tumorstadium, vorausgegangenen Therapien, klinischem Allgemeinzustand, Knochenmarkreserve (Leistungsreserve der Blutbildung) sowie Nieren- und Leberfunktion.
• Therapieplanung – Festlegung von Radionuklid, Aktivität, Anzahl und Abstand der Therapiezyklen; in ausgewählten Situationen kann eine patientenindividuelle Dosimetrie (Berechnung der aufgenommenen Strahlendosis) erfolgen.
• Applikation – intravenöse Gabe des Radioliganden unter Einhaltung der nuklearmedizinischen und strahlenschutzrechtlichen Vorgaben.
• Nachsorge und Monitoring – klinische Verlaufskontrolle sowie laborchemische Überwachung (Laborkontrollen) insbesondere von Blutbild und Nierenfunktion; krankheitsspezifisch zusätzlich Tumormarker und Bildgebung.

Wirkung und Wirksamkeit

Die Wirksamkeit einer Radioligandentherapie ist von der Tumorentität (Art der Krebserkrankung), der Expression und Homogenität der Zielstruktur, der Tumorlast (Ausmaß der Tumorerkrankung), der Lokalisation der Metastasen (Tochtergeschwülste), vorausgegangenen Therapien sowie der applizierten Aktivität abhängig. Für die PSMA-gerichtete RLT beim Prostatakarzinom liegen inzwischen randomisierte Phase-3-Daten in unterschiedlichen Erkrankungsstadien vor.

In der VISION-Studie bei vorbehandeltem PSMA-positivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) (Prostatakrebs mit Tochtergeschwülsten, der trotz Hormonentzug weiter fortschreitet) verlängerte ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 zusätzlich zur Standardtherapie das mediane bildgebungsbasierte progressionsfreie Überleben (mittlere Zeitspanne ohne in der Bildgebung feststellbares Fortschreiten der Erkrankung) von 3,4 auf 8,7 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,40) und das mediane Gesamtüberleben (mittlere Zeitspanne bis zum Tod) von 11,3 auf 15,3 Monate (HR 0,62) [2].

Die PSMAfore-Studie untersuchte ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bei taxannaiven Patienten mit PSMA-positivem mCRPC nach Progression (Fortschreiten der Erkrankung) unter einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARPI). Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug 9,3 Monate unter ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gegenüber 5,6 Monaten nach Wechsel des ARPI (HR 0,41) [3].

Nebenwirkungen und Risiken

Art und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen sind vom eingesetzten Radioliganden, der kumulativen Aktivität, der Tumorlast und den vorausgegangenen Therapien abhängig.

• Hämatologische Toxizität (Schädigung der Blutbildung) – Anämie (Blutarmut), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) bzw. Lymphopenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen); das Risiko ist insbesondere bei ausgeprägter Knochenmetastasierung (Tumorabsiedlungen in den Knochen) oder eingeschränkter Knochenmarkreserve erhöht.
• Xerostomie (Mundtrockenheit) – insbesondere bei PSMA-gerichteten Therapien infolge physiologischer Aufnahme in den Speicheldrüsen.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen (Nebenwirkungen des Magen-Darm-Trakts) – insbesondere Übelkeit und gelegentlich Erbrechen.
• Fatigue (ausgeprägte Müdigkeit und Erschöpfung) – häufig, meist vorübergehend.
• Nephrotoxizität (Nierenschädigung) – aufgrund renaler Ausscheidung (Ausscheidung über die Nieren) und physiologischer renaler Aufnahme möglich; eine Kontrolle der Nierenfunktion ist erforderlich.
• Langzeitrisiken – selten sind therapieassoziierte myeloische Neoplasien (durch die Therapie mitbedingte bösartige Erkrankungen der blutbildenden Zellen) wie myelodysplastisches Syndrom (Knochenmarkerkrankung mit gestörter Blutbildung) oder akute myeloische Leukämie (akuter Blutkrebs der myeloischen Zellreihe) beschrieben.

Strahlenschutzmaßnahmen sind Bestandteil der Therapie und richten sich nach dem verwendeten Radionuklid sowie den jeweils geltenden nationalen Vorgaben.

Aktuelle Forschung und Entwicklungen

PSMA-gerichtete Radioligandentherapie mit Lutetium-177:
¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bindet an das prostataspezifische Membranantigen (PSMA), das bei einem Großteil fortgeschrittener Prostatakarzinome exprimiert wird. Der Nachweis einer ausreichenden PSMA-Expression mittels PSMA-PET ist Voraussetzung für die Patientenselektion.

Real-World-Daten aus dem prospektiven REALITY-Register bei Patienten mit fortgeschrittenem mCRPC bestätigen die klinische Aktivität der PSMA-gerichteten RLT [1].

Früher Einsatz beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (Prostatakrebs mit Tochtergeschwülsten, der noch auf Hormonentzug anspricht):
Die Phase-3-Studie PSMAddition untersuchte 1.144 Patienten mit PSMA-positivem metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC). Die Kombination aus Androgendeprivationstherapie (ADT) (Hormonentzugstherapie), ARPI und ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 reduzierte gegenüber ADT plus ARPI das Risiko einer radiologischen Progression (in der Bildgebung festgestelltes Fortschreiten der Erkrankung) oder des Todes signifikant um 28 % (HR 0,72; 95-%-Konfidenzintervall [0,58; 0,90]; p = 0,0021). Ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht nachgewiesen. Grad-≥ 3-Nebenwirkungen (schwere oder schwerwiegendere Nebenwirkungen) traten bei 50,7 % gegenüber 43,0 % auf; charakteristisch waren insbesondere Xerostomie, Zytopenien (Verminderung von Blutzellen), Fatigue und gastrointestinale Beschwerden [4].

Auf Grundlage dieser Daten wurde ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in den USA im Juli 2026 in Kombination mit einem ARPI auch für Erwachsene mit PSMA-positivem metastasiertem androgen pathway modulation-naivem bzw. -sensitivem Prostatakarzinom zugelassen [LL1]. In der Europäischen Union besteht derzeit weiterhin die Zulassung für vorbehandeltes, progredientes PSMA-positives mCRPC nach AR-Signalweg-Inhibition und taxanbasierter Chemotherapie [LL2].

Oligorezidiviertes hormonsensitives Prostatakarzinom (hormonsensitiver Prostatakrebs mit wenigen erneut aufgetretenen Tumorherden):
In der randomisierten Phase-2-Studie LUNAR verlängerten zwei Zyklen ¹⁷⁷Lu-PNT2002 vor stereotaktischer Körperbestrahlung (hochpräziser Bestrahlung) bei oligorezidiviertem hormonsensitivem Prostatakarzinom das mediane progressionsfreie Überleben von 7,4 auf 17,6 Monate (HR 0,37; p < 0,0001), ohne relevante Zunahme der Toxizität (Schädlichkeit der Behandlung) [5]. Dieser Ansatz ist bislang experimentell.

Kombination von Lutetium-177 und Actinium-225:
Bei unzureichendem Ansprechen auf ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 wird die zusätzliche Anwendung des α-Strahlers (radioaktiven Stoffs mit Alphastrahlung) ²²⁵Ac-PSMA-617 untersucht. Prospektive Registerdaten zeigen eine antitumorale Aktivität (Wirkung gegen Tumorzellen), die Datenbasis ist jedoch begrenzt; die Kombination ist weiterhin experimentell [6].

Fazit und Ausblick

Die Radioligandentherapie hat sich bei ausgewählten Tumorerkrankungen als wirksame, molekular zielgerichtete Therapie etabliert. Besonders dynamisch entwickelt sich die PSMA-gerichtete RLT beim Prostatakarzinom. Neben der etablierten Anwendung beim mCRPC zeigen die Ergebnisse der PSMAddition-Studie erstmals einen signifikanten Vorteil des radiologischen progressionsfreien Überlebens durch den frühen Einsatz von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 beim PSMA-positiven mHSPC.

Weitere Untersuchungen müssen insbesondere klären, ob sich daraus auch ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil ergibt und wie die RLT optimal mit ARPI, Chemotherapie, externer Strahlentherapie (Bestrahlung von außen) und weiteren zielgerichteten Therapien sequenziert werden sollte.

Literatur

1. Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ et al.: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022;49(3):1075-1085. doi:10.1007/s00259-021-05525-7
2. Sartor O, de Bono J, Chi KN et al.: Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2021;385(12):1091-1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322
3. Morris MJ, Castellano D, Herrmann K et al.: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2024;404(10459):1227-1239. doi:10.1016/S0140-6736(24)01653-2
4. Tagawa ST, Sartor O, Piulats JM et al.: [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 in patients with PSMA-positive metastatic androgen pathway modulator-naive/sensitive prostate cancer (PSMAddition): a phase 3 randomised, controlled trial. Lancet. 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)01092-5
5. Kishan AU, Valle LF, Wilhalme H et al.: ¹⁷⁷Lu-Prostate-Specific Membrane Antigen Neoadjuvant to Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligorecurrent Prostate Cancer (LUNAR): An Open-Label, Randomized, Controlled, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(36):3812-3821. doi:10.1200/JCO-25-01553
6. Rosar F, Khreish F, Nagel LS et al.: ²²⁵Ac-PSMA-617 Augmentation After Insufficient Response Under ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in mCRPC: Evaluation of Outcome and Safety From a Prospective Registry (REALITY Study). Clin Nucl Med. 2025;50(4):e202-e206. doi:10.1097/RLU.0000000000005640

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. US Food and Drug Administration: FDA approves lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan with androgen receptor pathway inhibitor therapy for metastatic androgen pathway modulation-naïve or -sensitive prostate cancer. 31. Juli 2026. FDA [LL1]
2. European Medicines Agency: Pluvicto (lutetium [¹⁷⁷Lu] vipivotide tetraxetan). European Public Assessment Report; aktuelle therapeutische Indikation. Stand Juli 2026. EMA [LL2]