Arterienverkalkung (Arteriosklerose) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Atherosklerose ist eine komplexe, multifaktorielle Erkrankung der Arterien, die sich durch eine fortschreitende Verdickung und Verhärtung der Arterienwände auszeichnet. Ursächlich sind Störungen in der Funktion der Endothelzellen, entzündliche Prozesse sowie eine Akkumulation von Lipiden (Fetten) und Calcium in der Arterienwand. Sie führt zu einer Verengung und schließlich zum vollständigen Verschluss der betroffenen Gefäße, was zu schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen wie Myokardinfarkten (Herzinfarkten) und Schlaganfällen führen kann.

Klassischer Pathomechanismus

Die Atherogenese beginnt mit einer endothelialen Dysfunktion. Diese tritt auf, wenn das Endothel (die Zellschicht an der Innenseite der Blutgefäße) aufgrund verschiedener Faktoren, wie Hypercholesterinämie (erhöhtes LDL-Cholesterin), Rauchen, Hypertonie (Bluthochdruck) und Diabetes mellitus, geschädigt wird. Es kommt zu einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität (Gefäßdurchlässigkeit), einer vermehrten Adhäsion von Monozyten (Vorläuferzellen der Makrophagen) und Thrombozyten (Blutplättchen) sowie einer Anlagerung von LDL-Partikeln (insbesondere oxidiertes LDL) an das geschädigte Endothel.

Die nachfolgenden Schritte der Atherogenese umfassen:

  1. Einwanderung von Monozyten und Thrombozyten in die Intima (innerste Schicht der Arterienwand).
  2. Umwandlung der Monozyten zu Makrophagen und deren Aufnahme von oxidiertem LDL, was zur Bildung von Schaumzellen (foam cells) führt.
  3. Ansammlung von Schaumzellen und die Entstehung von Fettstreifen (fatty streaks), die eine lokale Entzündungsreaktion hervorrufen.
  4. Aktivierung von Endothelzellen und Makrophagen, die Zytokine und Wachstumsfaktoren freisetzen, was die Proliferation (Vermehrung) von glatten Muskelzellen der Media anregt.
  5. Migration dieser glatten Muskelzellen in die Intima, wo sie zur Bildung von fibrösen Plaques (krankhafte Ablagerungen) beitragen, indem sie Kollagen und Proteoglykane produzieren.
  6. Untergang der Schaumzellen in den fibrösen Plaques, was zur Freisetzung von Lipiden führt. Diese Lipide und Calciumablagerungen führen zur Bildung fester Cholesterinkristalle.
  7. Im fortgeschrittenen Stadium resultiert eine Zerstörung der Media (mittlere Schicht der Arterien), was zu einem Elastizitätsverlust der Gefäße und einer Verhärtung der Arterienwand führt [8].

Die instabilen Plaques sind besonders gefährlich, da deren Ruptur zu einer akuten Thrombose und einem plötzlichen Gefäßverschluss führen kann, was klinisch als Myokardinfarkt oder Schlaganfall imponiert.

Bedeutung der Adventitia und Vasa vasorum

Die aktuelle Forschung legt einen besonderen Fokus auf die Rolle der Adventitia (äußerste Gefäßwand) und der Vasa vasorum (kleinste Arterien in der Gefäßwand größerer Arterien). Hier wird die sogenannte "Outside-In-Hypothese" betrachtet, nach der die Atherosklerose von außen nach innen in die Arterienwand eindringt. Lokale Entzündungsprozesse in der Adventitia und Dysfunktion der Vasa vasorum werden als Initiatoren des Krankheitsgeschehens angesehen. Haverich und Kollegen stellten fest, dass Mikroinfarkte der Vasa vasorum die Gefäßwand schädigen und zu einer nekrotischen Degeneration der Tunica media (mittlere Gefäßschicht) führen [10].

Neue pathophysiologische Konzepte

  • Entzündungsmodell: Chronische Entzündungen spielen eine zentrale Rolle in der Krankheitsentwicklung. Es werden proinflammatorische Zytokine (z. B. TNF-alpha) und Interleukin-6 freigesetzt, die die Proliferation von glatten Muskelzellen und die Bildung instabiler Plaques fördern.
  • Rolle der perivaskulären Fettgewebe: Forscher der Oxford Universität haben den Fat Attenuation Index (FAI) entwickelt, um frühe Entzündungszeichen in den perivaskulären Fettgeweben (umgebendes Fettgewebe der Arterien) zu detektieren. Der FAI wird als neuer Marker zur Früherkennung von Atherosklerose genutzt [12].
  • Mikrobielle Ursachen: Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Bakterien (z. B. Chlamydia pneumoniae) sowie Viren (z. B. Herpesviren) möglicherweise eine Rolle bei der Auslösung lokaler Entzündungsprozesse spielen, die die Atherosklerose begünstigen [8].

Rolle des LDL-Cholesterins

Ein Konsensuspapier der Europäischen Arteriosklerose-Gesellschaft weist darauf hin, dass das Low-Density-Lipoprotein (LDL) und andere cholesterinhaltige Lipoproteine direkt an der Entstehung und dem Fortschreiten der Atherosklerose beteiligt sind. Die Autoren betonen, dass LDL-Cholesterinsenkungen durch medikamentöse Therapien (z. B. Statine, PCSK9-Inhibitoren) das kardiovaskuläre Risiko proportional senken, was für eine kausale Rolle des LDL spricht [11].

Manifestation der peripheren Atherosklerose (modifiziert nach [13])

 Region Symptome
 Zerebrovaskuläre Arterien transitorische ischämische Attacke (TIA; plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologischen Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden), Apoplex (Schlaganfall); einseitige Blindheit
 Arterien der oberen Extremitäten Subclavian-Steal-Syndrom, Claudicatio (fortschreitende Stenosierung (Verengung) bzw. Okklusion (Verschluss) der die Arme/ (häufiger) Beine versorgenden Arterien), Digitalarterienischämie (Minderdurchblutung der Fingerarterien)
 Mesenterialarterien Mesenterialischämie (Minderversorgung der den Darm versorgenden Blutgefäße), chronische/akute
 Nierenarterien Sekundäre arterielle Hypertonie (Bluthochdruck); Nierenversagen
 Arterien der unteren Extremitäten Claudicatio, akute/chronische kritische Extremitätenischämie (Minderversorgung der Extremitätenarterien), 

Diese Tabelle beschreibt die möglichen Manifestationen einer peripheren Atherosklerose und verdeutlicht die systemische Ausbreitung dieser Erkrankung [13].

Zusammenfassung und klinische Relevanz:

Die Atherosklerose wird zunehmend als entzündliche Erkrankung mit komplexen Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen, Immunzellen und Lipoproteinen betrachtet. Die Rolle von LDL-Cholesterin, entzündlichen Zytokinen und der Adventitia rückt dabei stärker in den Fokus. Neue diagnostische Marker wie der FAI könnten zukünftig die Früherkennung verbessern und präzisere Therapiemöglichkeiten eröffnen.
Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Familiengeschichte – Koronare Herzkrankheit (KHK) oder Myokardinfarkt (Herzinfarkt) in enger Verwandtschaftsbeziehung (1. Grades) insbesondere bei Erkrankung der Männer vor dem 55. Lebensjahr beziehungsweise bei Frauen vor dem 65. Lebensjahr
  • Lebensalter – zunehmendes Alter
  • Prämature Menopause (vorzeitige Menopause; vor dem 40. Lebensjahr) – signifikante Assoziation zwischen Koronare Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) sowie Insulten (Schlaganfälle): Risikoeinstieg bei Frauen mit weißer Hautfarbe um 28 % (Hazard Ratio [HR] 1,28), bei den Afroamerikanerinnen um 24% (HR 1,24) [19].

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Fehl- und Überernährung, z. B. zu hohe Kalorienzufuhr und fettreiche Ernährung (hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren)
    • Übermäßiger Konsum von rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege → Anstieg des biogenen Amins TMAO (Trimethylaminoxid) um das 3-Fache [16]; Patienten mit der höchsten Konzentrationen (oberstes Viertel) erkrankten oder starben in den Folgejahren 2,5-fach häufiger an Myokardinfarkt oder Apoplex [15]
      Hinweis: Das im roten Fleisch vorhandene Carnitin wird im Darm von Bakterien zu Trimethylamin verstoffwechselt, das nach der Resorption in der Leber in Trimethylaminoxid (TMAO) umgewandelt wird.
    • Übermäßiger Salzkonsum: Ein Anstieg der Natriumausscheidung von 1.000 mg (entspricht ca. 2,5 g Kochsalz) ging in einer Studie mit einem signifikant um 3 %, 4 % bzw. 4 % höheren Risiko für Karotisplaque (Plaque in der großen Halsschlagader), einem höheren CAC-Score (Coronary Artery Calcification) bzw. Koronarstenosen (Verengung von Herzkranzgefäßen) einher [22].
      Die WHO empfiehlt eine Höchstmenge von 5 g Kochsalz täglich für Erwachsene und 2 g täglich für Kinder.
    • Zuckergesüßte kohlensäurehaltige Getränke (≥ 1.000 ml/Woche); häufiger Koronarkalk (CAC-Score > 0) im Kardio-CT als bei vergleichbaren Personen, die auf Limonade weitgehend verzichten [9]
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag) → Hypertriglyzeridämie (erhöhte Triglyzeridwerte im Blut)
    • Tabak (Rauchen [1, 2], Passivrauchen [7]) – Rauchen ist einer der zentralen Risikofaktoren für die Atherosklerose und damit für alle kardiovaskuläre Erkrankungen; Passivrauchen: Kinder, deren Eltern rauchen, haben im Erwachsenenalter ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von atherosklerotischer Plaque [7]
  • Drogenkonsum
    • Cannabis (Haschisch und Marihuana)? – Eine Langzeitstudie deutet darauf hin, dass nicht der Cannabiskonsum, sondern der Tabakrauch Hauptauslöser der Atherosklerose ist [14]
  • Körperliche Aktivität
    • Bewegungsmangel
    • Intensiver Ausdauersport von „lifelong master endurance athletes“ (definiert als ≥ 8 h Cycling oder Triathlon bzw. ≥ 6 h Running pro Woche mit Beginn vor dem 30. Lebensjahr) versus Kontrollgruppe: Mindestens eine Plaque hatten 63 % der „lifelong athletes“, 57 % der „late-onset athletes“ und 50 % in der Kontrollgruppe [23].
  • Psycho-soziale Situation
    • Psychische Belastung
    • Stress
  • Schlafqualität
    • Schlafdauer: ≤ 6 Stunden versus 7-8 Stunden Schlaf (+27 % erhöhtes Risiko für die Bildung von Plaques an den Gefäßen) [17]
    • Unregelmäßiger Schlaf (unterschiedlich lang bzw. unterschiedliche Zeiten des Einschlafens) [20]:
      • Variation der Schlafdauer um mehr als 2 Stunden: 1,12-fach höhere Wahrscheinlichkeit von Plaques in der Halsschlagader und 1,91-mal häufiger anomale Resultate beim Knöchel-Arm-Index (< 0,9).
      • unregelmäßigen Einschlafzeiten, die im Wochenverlauf um mehr als 90 Minuten variierten: 1,43-mal häufiger hohe Calcium-Scores als diejenigen, die immer etwa um die gleiche Zeit (Variation < 30 Minuten) einschliefen.
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  • Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; vermehrtes Bauchfett wirkt stark atherogen und fördert inflammatorische Prozesse ("Entzündungsprozesse")
    Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
    • Männer < 94 cm
    • Frauen < 80 cm
    Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: 102 cm bei Männern und 88 cm bei Frauen.
    Für postmenopausale Frauen ist der Taille-Hüft-Quotient ein besserer Prädiktor für die subklinische Atherosklerose als Body-Mass-Index oder Taillenumfang [6]

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Asthma bronchiale  – Personen mit persistierendem Asthma bronchiale haben ein fast doppelt so hohes Risiko für atherosklerotische Plaques in den Karotiden, wie Personen ohne Asthma [21]
  • Depression
  • Diabetes mellitus (Insulinresistenz)
  • Hyperlipidämie/Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung) – Hypercholesterinämie; Hypertriglyzeridämie
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) – diese geht im Regelfall mit einem erhöhten Cholesterin-Serumspiegel einher; auch die latente (subklinische) Hypothyreose ist ein Risikofaktor für die Atherosklerose [3]
  • Insomnie (Schlafstörungen) – aktigraphisch (nichtinvasives Verfahren zur Untersuchung menschlicher Aktivitäts- und Ruhezyklen) festgestellte Schlaffragmentierung (Weckreaktionen (Arousals) in Nicht-REM-Schlafphasen) korrelierte direkt und signifikant sowohl mit dem Kalk-Score im Herz-CT als auch mit der Zahl der Neutrophilen (neutrophile Granulozyten; spezialisierte Immunzellen, die zu den Leukozyten (weiße Blutkörperchen) gehören). Eine Mediationsanalyse konnte zeigen, dass Schlafunterbrechungen sich nicht direkt, sondern vermittelt durch den Neutrophilenanstieg auf den Kalk-Score auswirkten [18].
  • Metabolisches Syndrom
  • Osteoporose [4] – signifikanter Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit (KHK): dieses erklärt sich durch die Tatsache, dass die sogenannten Osteoklasten (Knochen-abbauende Zellen) – ebenso die Sklerose (Verkalkung) der Arterien stimulieren. 
  • Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparates)
  • Steatosis hepatis (Fettleber)
  • Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation")/chronische Inflammation – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Apolipoprotein E – Genotyp 4 (ApoE4)
  • CRP (C-reaktives Protein) bzw. hs-CRP (high-sensitivity (hochsensitives) CRP)
  • Cholesterin – Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin
  • Fibrinogen
  • Hyperhomocysteinämie
  • Lipoprotein (a)
  • Nüchterninsulin
  • Triglyceride

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Luftschadstoffe: Feinstaub

Weitere Ursachen

  • Infektionen:
    • Chlamydia pneumonia
    • Cytomegalie-Virus (CMV) [5]
    • Porphyromonas gingivalis (Parodontitis-Keim)
  • Chronische Infektionen beispielsweise Urogenitaltrakt, Respirationstrakt

Das gleichzeitige Vorhandensein mehrerer Risiken/Ursachen potenziert das Atherosklerose-Risiko.

Literatur

  1. Deutsches Krebsforschungszentrum. Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
  2. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
  3. Hak AE, Pols HA, Visser TJ et al.: Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000 (15. Februar); 132: 270-8
  4. Nawroth P, Pirzer R, Fohr B, Schilling T, Ziegler R, Bierhaus A, Christian Kasperk C: Osteoporose und koronare Herzkrankheit – zwei Seiten der gleichen Münze? Osteoporosis and Cardiovascular Disease – Two Sides of the Same Coin? Medizinische Klinik Volume 98, Number 8, 437-446, doi: 10.1007/s00063-003-1283-8
  5. Reinhardt B et al.: Human cytomegalovirus infection impairs endothelial cell chemotaxis by disturbing VEGF signaling and actin-polymerization. Cardiovasc Res (2014) doi: 10.1093/cvr/cvu204
  6. Lee HJ et al.: Waist-to-hip ratio is better at predicting subclinical atherosclerosis than body mass index and waist circumference in postmenopausal women. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.12.015
  7. West HW et al.: Exposure to parental smoking in childhood is associated with increased risk of carotid atherosclerotic plaque in adulthood: the cardiovascular risk in young Finns study. Circulation. 2015 Apr 7;131(14):1239-46. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013485. Epub 2015 Mar 23. 
  8. Haverich A, Kreipe HH: Ursachenforschung Arteriosklerose: Warum wir die KHK nicht verstehen. Dtsch Arztebl 2016; 113(10): A-426 / B-358 / C-358 
  9. Chun S et al.: Sugar-sweetened Carbonated Beverage Consumption and Coronary Artery Calcification in Asymptomatic Men and Women. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2016.03.018
  10. Haverich A: A Surgeon’s View on the Pathogenesis of Atherosclerosis. Circulation. 2017;135:205-207. doi https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025407 Originally published January 16, 2017
  11. Ference BA, Ginsburg HN, Graham I et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
  12. Antonopoulos AS et al.: Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Science Translational Medicine 12 Jul 2017: Vol. 9, Issue 398, eaal2658 doi: 10.1126/scitranslmed.aal2658
  13. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. European Heart Journal 2017; doi:10.1093/eurheartj/ehx095
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  17. Ordovás J et al.: Association of Sleep Duration and Quality With Subclinical Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology Volume 73, Issue 2, January 2019. http://www.onlinejacc.org/content/73/2/134.abstract
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  23. De Bosscher R, Dausin C, Claus P et al.: Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023 Mar 6:ehad152. https://​doi.​org/​10.​1093/​eurheartj/​ehad152