Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese der Myalgischen Enzephalomyelitis/des Chronischen Fatigue-Syndroms (ME/CFS; chronisches Erschöpfungssyndrom) ist nicht abschließend geklärt. ME/CFS gilt heute als chronische, komplexe Multisystemerkrankung (Erkrankung mehrerer Organsysteme) mit Störungen der Belastungsregulation, Immunantwort (Abwehrreaktion), autonomen Regulation (unwillkürlichen Körpersteuerung), Mikrozirkulation (Durchblutung kleinster Blutgefäße), Energiehomöostase (Gleichgewicht des Energiehaushalts), neurokognitiven Funktion (Nerven- und Denkfunktion) und neuroimmunologischen Regulation (Zusammenspiel von Nervensystem und Immunsystem) [1, 4, 6, 8].

Die Bezeichnung „systemic exertion intolerance disease“ (SEID) wurde 2015 vom Institute of Medicine, heute National Academy of Medicine, als Alternativbezeichnung vorgeschlagen, hat sich jedoch international nicht als bevorzugte klinische Bezeichnung durchgesetzt. In Leitlinien und aktueller Fachliteratur wird überwiegend ME/CFS verwendet [1, 4, 6].

Pathophysiologisch (die gestörten Körperfunktionen betreffend) ist entscheidend, dass ME/CFS nicht durch einfache Dekonditionierung (Verlust körperlicher Leistungsfähigkeit), Bewegungsmangel oder primär psychogene Mechanismen (seelisch bedingte Abläufe) erklärt wird. Charakteristisch ist die post-exertional malaise (PEM; Verschlechterung nach Belastung), also eine disproportionale, häufig verzögert einsetzende und anhaltende Verschlechterung von Symptomen (Krankheitszeichen) nach körperlicher, kognitiver (das Denken betreffender), emotionaler, sensorischer (die Sinneswahrnehmung betreffender) oder orthostatischer Belastung (Belastung durch aufrechte Körperhaltung) [1, 3, 4, 8].

Post-exertional malaise und Belastungsintoleranz

• PEM ist das zentrale Leitsymptom (Hauptzeichen) von ME/CFS und unterscheidet die Erkrankung von unspezifischer chronischer Müdigkeit, Schlafmangel, depressiver Erschöpfung oder reinem Trainingsmangel [1, 3, 4, 8].
• Belastungsphysiologische Untersuchungen (Untersuchungen der Körperreaktion auf Belastung) zeigen bei ME/CFS und Post-COVID-Zuständen mit ME/CFS-ähnlichem Phänotyp (Erscheinungsbild) Hinweise auf gestörte Sauerstoffverwertung, neurovaskuläre Dysregulation (gestörte Regulation von Nerven und Blutgefäßen), reduzierte Belastbarkeit, ventilatorische Auffälligkeiten (Auffälligkeiten der Atmung) und hämodynamische Abweichungen (Abweichungen des Blutflusses und Kreislaufs), die nicht ausreichend durch einfache Dekonditionierung erklärbar sind [3, 8].
• Die Symptomverschlechterung kann Stunden bis Tage nach Belastung auftreten und mehrere Tage oder länger anhalten. Dies ist klinisch relevant, weil unkritisch gesteigerte körperliche Aktivierung die Erkrankung verschlechtern kann [1, 3, 4, 8].

Postinfektiöse Trigger

• Bei einem relevanten Anteil der Patienten beginnt ME/CFS nach einer akuten Infektion (Ansteckung). Gut dokumentierte postinfektiöse Konstellationen (nach einer Infektion auftretende Zusammenhänge) bestehen insbesondere nach Epstein-Barr-Virus-assoziierter infektiöser Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber) sowie nach SARS-CoV-2-Infektion [2, 4, 7, 8].
• Auch andere virale und nicht virale Infektionen wurden mit postinfektiösen Fatigue-Syndromen (Erschöpfungssyndromen) und ME/CFS-ähnlichen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht. Die Evidenz (wissenschaftliche Beweislage) ist jedoch heterogen; nicht jeder nachgewiesene Erreger ist kausal (ursächlich) für ME/CFS verantwortlich [1, 4, 6].
• Nach SARS-CoV-2-Infektion kann ein Teil der Patienten mit Post-COVID-Syndrom die diagnostischen Kriterien (Krankheitskriterien) für ME/CFS erfüllen. In einer prospektiven deutschen Beobachtungsstudie erfüllten 19 von 42 Patienten mit persistierender Fatigue (anhaltender Erschöpfung) und Belastungsintoleranz (Belastungsunverträglichkeit) nach COVID-19 die Canadian Consensus Criteria für ME/CFS [2].
• Bei Epstein-Barr-Virus-assoziierter infektiöser Mononukleose zeigen prospektive Langzeitdaten, dass ein Teil der Betroffenen ein persistierendes ME/CFS entwickelt; ein schwerer initialer Verlauf (Anfangsverlauf) erhöht die Wahrscheinlichkeit eines langfristigen Fortbestehens [7].

Immunologische Dysregulation

• Aktuelle Arbeiten stützen ein Modell anhaltender Immunaktivierung (Aktivierung des Abwehrsystems), veränderter angeborener Immunantwort, entzündungsassoziierter Signalwege, komplementassoziierter Prozesse und redoxbiologischer Störungen (Störungen des Gleichgewichts zwischen oxidierenden und antioxidativen Vorgängen) [1, 5, 8].
• Frühere Querschnittsbefunde zu Zytokinprofilen (Profilen von Entzündungsbotenstoffen), einschließlich TGF-beta, sind nicht als krankheitsspezifischer Biomarker (messbares Krankheitsmerkmal) zu bewerten. Sie zeigen Hinweise auf immunologische Beteiligung, sind jedoch durch Kohortenunterschiede, Krankheitsdauer, Schweregrad, Methodik und Replikationsprobleme limitiert [1, 5, 8].
• Neuere Multi-omics-Daten deuten auf eine übersteigerte angeborene Immunantwort nach mikrobieller Stimulation (Anregung durch Mikroorganismen), Veränderungen von Energiestoffwechselwegen, systemische Entzündungssignaturen, Komplementaktivierung (Aktivierung eines Teils des Immunsystems), redoxbiologische Dysregulation sowie Störungen des Tryptophan-Serotonin-Kynurenin-Stoffwechsels hin [5].

Autonome und vaskuläre Dysregulation

• Viele Patienten zeigen orthostatische Intoleranz (Unverträglichkeit der aufrechten Körperhaltung), posturales Tachykardiesyndrom (Herzrasen beim Aufstehen), Blutdruckregulationsstörungen, Palpitationen (Herzklopfen), Schwindel, kognitive Verschlechterung im Stehen oder reduzierte Stehtoleranz [1, 3, 4, 8].
• Diskutiert werden Störungen der autonomen Regulation, neurovaskuläre Kopplungsstörungen, reduzierte periphere Sauerstoffextraktion (verminderte Sauerstoffaufnahme im Gewebe), Mikrozirkulationsstörungen, endotheliale Dysfunktion (Funktionsstörung der Gefäßinnenwand) und hypoperfusionsassoziierte Mechanismen (mit Minderdurchblutung verbundene Abläufe) [1, 3-5, 8].
• Diese Mechanismen können Belastungsintoleranz, kognitive Dysfunktion (Störung der Denkfunktion), Temperatur- und Kreislaufbeschwerden sowie PEM mitbedingen [1, 3-5, 8].

Energiestoffwechsel, Mitochondrienfunktion und Muskelbeteiligung

• ME/CFS ist nicht als primäre mitochondriale Erkrankung (Erkrankung der Zellkraftwerke) im engeren genetischen Sinn einzuordnen. Es bestehen jedoch Hinweise auf funktionelle Störungen der Energiehomöostase, oxidativen Stress (zelluläre Belastung durch Sauerstoffradikale), veränderte Fettsäureoxidation (Fettverbrennung), Zitratzyklus-assoziierte Veränderungen (Veränderungen eines zentralen Energiestoffwechselwegs) und gestörte metabolische Adaptation (gestörte Stoffwechselanpassung) nach Belastung [1, 3, 5, 6, 8].
• Die Befunde erklären plausibel, warum Patienten eine niedrige Belastungsschwelle, verlängerte Erholungszeiten und ausgeprägte Symptomverschlechterung nach geringer Aktivität entwickeln können [1, 3, 5, 6, 8].
• Die derzeitige Evidenz reicht nicht aus, um einen einzelnen metabolischen Marker (Stoffwechselmesswert) diagnostisch zu verwenden oder eine kausale Standardtherapie (ursächliche Standardbehandlung) daraus abzuleiten [1, 5, 6, 8].

Neuroimmunologische und zentralnervöse Regulation

• Kognitive Dysfunktion, Reizüberempfindlichkeit, Schlafstörung, Schmerzverstärkung und autonome Symptome sprechen für eine Beteiligung zentralnervöser und neuroimmunologischer Regulationssysteme [1, 4, 8].
• Deep-Phenotyping-Daten (Tiefencharakterisierung) bei postinfektiösem ME/CFS zeigen Hinweise auf zentrale, autonome, immunologische und metabolische Auffälligkeiten. Diese Befunde sprechen für eine biologische Multisystemstörung, sind aber nicht als einzelner diagnostischer Biomarker zu interpretieren [8].
• Der Begriff Neuroinflammation (Entzündung im Nervensystem) sollte zurückhaltend verwendet werden, da ein spezifischer, klinisch etablierter neuroinflammatorischer Biomarker für ME/CFS derzeit nicht verfügbar ist [1, 4, 8].

Darmmikrobiom und Barrierefunktion

• Mehrere Arbeiten beschreiben Veränderungen des Darmmikrobioms (Gesamtheit der Darmbakterien), der intestinalen Barrierefunktion (Schutzfunktion der Darmschleimhaut) und mikrobiell beeinflusster Stoffwechselwege bei ME/CFS [1, 5].
• Diese Befunde sind pathogenetisch plausibel, aber noch nicht ausreichend, um daraus eine standardisierte diagnostische oder therapeutische Routineempfehlung abzuleiten [1, 5].

Genetische, epigenetische und prädisponierende Faktoren

• Eine individuelle Suszeptibilität (Empfänglichkeit) ist wahrscheinlich. Diskutiert werden genetische Prädisposition (erbliche Veranlagung), epigenetische Regulation (Steuerung der Genaktivität), Geschlecht, immunologische Ausgangslage, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), Schwere der akuten Infektion und Erholungsdynamik nach dem auslösenden Ereignis [1, 4, 7, 8].
• Ein einzelnes kausales Gen oder ein klinisch einsetzbarer genetischer Risikoscore (erbliches Risikomaß) existiert derzeit nicht [1, 4, 8].

Zusammenfassung

• ME/CFS ist pathogenetisch am ehesten als postinfektiös oder durch andere biologische Stressoren getriggerte Multisystemerkrankung bei vulnerabler Wirtskonstellation (empfänglicher Ausgangslage des Betroffenen) zu verstehen [1-8].
• Zentrale Mechanismen umfassen PEM, autonome Dysregulation, immunologische Dysregulation, veränderte neurovaskuläre Regulation, gestörte Energiehomöostase, redoxbiologische Veränderungen und neuroimmunologische Regulationsstörungen [1, 3-6, 8].
• Ein einzelner beweisender Biomarker oder ein monokausales Krankheitsmodell (Ein-Ursachen-Modell) liegt aktuell nicht vor [1, 4-6, 8].

Ätiologie (Ursachen)

Die Ätiologie von ME/CFS ist multifaktoriell (durch mehrere Faktoren bedingt). Im engeren Sinn sollten nur Faktoren als ätiologisch relevant bezeichnet werden, für die eine belastbare Assoziation (Zusammenhang) mit Krankheitsbeginn oder Krankheitsaufrechterhaltung besteht. Unspezifische Ursachen von Müdigkeit, sedierende Medikamente (beruhigende Arzneimittel), Schlafmangel, depressive Störungen, Anämie (Blutarmut), Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion), Tumorerkrankungen, chronische Entzündungen oder Substanzkonsum sind wichtige Differentialdiagnosen (abzugrenzende Erkrankungen) beziehungsweise Verstärker von Fatigue, aber keine gesicherten Ursachen von ME/CFS [1, 4, 8].

Gesicherte bzw. gut belegte Triggerkonstellationen

• Infektionen
  • SARS-CoV-2-Infektion mit nachfolgendem Post-COVID-Syndrom und ME/CFS-Phänotyp [2, 4]
  • Epstein-Barr-Virus-assoziierte infektiöse Mononukleose [7]
  • Andere postinfektiöse Syndrome nach viralen oder nicht viralen Erregern, wobei die Erreger-Kausalität je nach Pathogen (Krankheitserreger) unterschiedlich gut belegt ist [1, 4, 6, 8]
• Schwere der akuten Infektion
  • Ausgeprägte akute Symptomlast, verzögerte Erholung und persistierende Belastungsintoleranz erhöhen das Risiko für einen chronischen postinfektiösen Verlauf [2, 7, 8]
• Post-COVID-Zustand
  • Bei einem Teil der Patienten mit Long COVID/Post-COVID-Syndrom besteht ein Symptomkomplex (Kombination von Krankheitszeichen) mit Fatigue, PEM, kognitiver Dysfunktion, orthostatischer Intoleranz und autonomer Symptomatik (Beschwerden des unwillkürlichen Nervensystems), der die Kriterien für ME/CFS erfüllen kann [2, 4]

Wahrscheinliche pathogenetische Cofaktoren

• Immunologische Suszeptibilität
  • Veränderte angeborene Immunantwort, inflammatorische Signalwege (entzündliche Signalwege), Komplementaktivierung und redoxbiologische Dysregulation werden als krankheitsrelevante Mechanismen diskutiert [1, 5, 8]
• Autonome Dysregulation
  • Orthostatische Intoleranz, posturales Tachykardiesyndrom und neurovaskuläre Dysregulation können Symptomlast, Belastungsintoleranz und kognitive Verschlechterung verstärken [1, 3, 4, 8]
• Metabolische Vulnerabilität
  • Störungen der Energiehomöostase, Fettsäureoxidation, mitochondrialen Funktionsadaptation (Anpassung der Zellkraftwerke) und oxidativen Stressantwort sind pathogenetisch plausibel, aber nicht als alleinige Ursache zu verstehen [1, 3, 5, 6, 8]
• Neuroimmunologische Regulation
  • Zentrale Fatigue, kognitive Dysfunktion, Schlafstörung, sensorische Überempfindlichkeit und Schmerzverstärkung sprechen für eine Beteiligung neuroimmunologischer und zentralnervöser Regulationsmechanismen [1, 4, 8]

Nicht als gesicherte Ursache von ME/CFS einzuordnen

• Körperliche Inaktivität
  • Bewegungsmangel kann zu Dekonditionierung beitragen und die funktionelle Reserve reduzieren, erklärt ME/CFS aber nicht als Primärursache (Hauptursache). PEM und Belastungsintoleranz dürfen nicht als bloße Trainingsmangel-Folge interpretiert werden [1, 3, 8].
• Übertraining
  • Übertraining kann Fatigue und Leistungsabfall verursachen und differentialdiagnostisch relevant sein. Es ist jedoch keine gesicherte Ursache von ME/CFS.
• Psycho-soziale Situation
  • Chronischer Stress, soziale Belastung und psychische Komorbiditäten können Symptomlast, Schlafqualität, Coping (Bewältigung) und Krankheitsverlauf beeinflussen. Sie sind jedoch nicht als alleinige Ursache von ME/CFS zu bewerten [1, 4, 8].
• Schlafqualität
  • Nicht erholsamer Schlaf ist ein Kernsymptom (Hauptsymptom) von ME/CFS. Primäre Schlafstörungen, unzureichender Schlaf oder schlechte Schlafhygiene sind wichtige Differentialdiagnosen beziehungsweise Verstärker, aber keine gesicherte Ursache von ME/CFS [1, 4, 8].
• Umweltbelastungen und Intoxikationen
  • Für Quecksilber, Amalgam, Blei, Cadmium, Ozon, Schimmel, Lärm oder Luftverschmutzung besteht derzeit keine ausreichende Evidenz, diese Faktoren als regelhafte Ursache von ME/CFS aufzuführen. Sie können im Einzelfall differentialdiagnostisch oder toxikologisch relevant sein, sollten aber nicht pauschal als ME/CFS-Ätiologie dargestellt werden.

Medikamente und Substanzen

• Viele Arzneimittel können Müdigkeit, Sedierung (Beruhigung), orthostatische Beschwerden (Beschwerden beim Aufrichten), Schlafstörungen oder kognitive Einschränkungen verursachen. Sie sind daher bei Patienten mit Fatigue systematisch als Differentialdiagnose, Cofaktor oder Symptomverstärker zu prüfen.
• Medikamenteninduzierte Fatigue (durch Medikamente ausgelöste Erschöpfung) ist jedoch nicht gleichbedeutend mit ME/CFS. Eine lange Arzneimittelliste sollte deshalb nicht als Ätiologie von ME/CFS geführt werden, sondern unter Differentialdiagnosen beziehungsweise abzugrenzenden Ursachen von Müdigkeit eingeordnet werden.
• Klinisch besonders relevante Gruppen sind sedierende Antihistaminika (Allergiemedikamente), Benzodiazepine (Beruhigungsmittel) und andere Hypnotika/Sedativa (Schlaf- und Beruhigungsmittel), Opioide (starke Schmerzmittel), Antipsychotika (Mittel gegen Psychosen), trizyklische Antidepressiva (ältere Mittel gegen Depressionen), sedierende Antidepressiva, Antiepileptika (Mittel gegen Krampfanfälle), Muskelrelaxantien (muskelentspannende Mittel), zentral wirksame Antihypertensiva (blutdrucksenkende Mittel mit Wirkung im Gehirn), Betablocker (Herzfrequenz- und Blutdrucksenker), Dopaminagonisten (Dopamin-ähnlich wirkende Mittel), anticholinerge Substanzen (Mittel mit hemmender Wirkung auf bestimmte Nervenbotenstoffe), Cannabinoide (cannabisartige Wirkstoffe) und einzelne onkologische beziehungsweise immunmodulierende Therapien (Krebs- beziehungsweise Abwehrsystem-beeinflussende Behandlungen).
• Substanzkonsum, insbesondere Opioide, sedierende Substanzen, Cannabinoide und Alkohol, kann Fatigue, kognitive Einschränkungen und Schlafarchitekturstörungen (Störungen der Schlafstruktur) verursachen oder verstärken. Dies ist differentialdiagnostisch relevant, aber keine gesicherte primäre Ursache von ME/CFS.

Krankheitsbedingte Differentialdiagnosen und Cofaktoren

• Endokrine Erkrankungen
  • Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennieren), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Hypogonadismus (Unterfunktion der Keimdrüsen), Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüsen) und andere endokrine Störungen (Hormonstörungen) können Fatigue verursachen und müssen differentialdiagnostisch abgegrenzt werden.
• Hämatologische und internistische Erkrankungen
  • Anämie, Eisenmangel, chronische Niereninsuffizienz (Nierenschwäche), Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz (Herzschwäche), chronisch-entzündliche Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch fehlgeleitete Abwehrreaktion), Tumorerkrankungen und chronische Infektionen können ME/CFS-ähnliche Beschwerden verursachen.
• Neurologische und autonome Störungen
  • Multiple Sklerose (chronisch-entzündliche Erkrankung des Nervensystems), Parkinson-Syndrome (Bewegungsstörungen mit Parkinson-Merkmalen), neuromuskuläre Erkrankungen (Erkrankungen von Nerven und Muskeln), Small-Fiber-Neuropathie (Erkrankung kleiner Nervenfasern), posturales Tachykardiesyndrom und orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen) sind je nach Klinik abzugrenzen beziehungsweise als Komorbidität zu berücksichtigen.
• Schlafmedizinische Erkrankungen
  • Obstruktive Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf), Restless-Legs-Syndrom (Syndrom der unruhigen Beine), periodische Beinbewegungen im Schlaf, zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen (Störungen der inneren Uhr) und Insomnie (Schlaflosigkeit) können Fatigue verursachen oder verstärken.
• Psychiatrische Erkrankungen
  • Depressive Störungen, Angststörungen, somatoforme Störungen (körperliche Beschwerden ohne ausreichende organische Erklärung), Essstörungen und Traumafolgestörungen können mit Fatigue einhergehen. Sie erklären ME/CFS nicht automatisch und schließen ME/CFS nicht grundsätzlich aus; entscheidend ist die sorgfältige klinische Abgrenzung, insbesondere anhand von PEM, autonomer Symptomatik und Belastungsintoleranz.

Fazit

• ME/CFS entsteht nach heutigem Kenntnisstand nicht durch eine einzelne Ursache, sondern durch ein Zusammenspiel aus auslösendem Ereignis, individueller Suszeptibilität und anhaltender Dysregulation mehrerer biologischer Systeme [1-8].
• Postinfektiöse Verläufe, insbesondere nach Epstein-Barr-Virus-Infektion und SARS-CoV-2-Infektion, sind am besten belegt [2, 4, 7, 8].
• Medikamente, Substanzkonsum, Schlafstörungen, endokrine Erkrankungen, internistische Erkrankungen und psychiatrische Erkrankungen sind primär differentialdiagnostisch beziehungsweise als Cofaktoren einzuordnen, nicht als gesicherte Ätiologie von ME/CFS.

Literatur

1. Arron HE, Marsh BD, Kell DB, Khan MA, Jaeger BR, Pretorius E. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: the biology of a neglected disease. Front Immunol. 2024;15:1386607. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1386607
2. Kedor C, Freitag H, Meyer-Arndt L, Wittke K, Hanitsch LG, Zoller T et al.: A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity. Nat Commun. 2022;13:5104. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32507-6
3. Joseph P, Singh I, Oliveira R, Capone CA, Mullen MP, Cook DB et al.: Exercise Pathophysiology in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and Postacute Sequelae of SARS-CoV-2: More in Common Than Not? Chest. 2023;164(3):717-726. https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.03.049
4. Komaroff AL, Lipkin WI. ME/CFS and Long COVID share similar symptoms and biological abnormalities: road map to the literature. Front Med. 2023;10:1187163. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1187163
5. Che X, Ranjan A, Guo C, Zhang K, Goldsmith R, Levine S et al.: Heightened innate immunity may trigger chronic inflammation, fatigue and post-exertional malaise in ME/CFS. npj Metab Health Dis. 2025;3:34. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00079-w
6. Pietrangelo T, Fulle S, Fanò-Illic G. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome from pathophysiological mechanisms to clinical management. Acta Physiol. 2024;240:e14122. https://doi.org/10.1111/apha.14122
7. Jason LA, Furst J, Worth R, Katz BZ. Outcomes of ME/CFS following infectious mononucleosis: seven-year follow-up of a prospective study. Front Med. 2026;13:1676628. https://doi.org/10.3389/fmed.2026.1676628
8. Walitt B, Singh K, LaMunion SR, Hallett M, Jacobson S, Chen K, et al.: Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nat Commun. 2024;15:907. https://doi.org/10.1038/s41467-024-45107-3