HELLP-Syndrom – Labordiagnostik

Die Diagnose des HELLP-Syndroms (schwere Schwangerschaftskomplikation mit Zerfall roter Blutkörperchen, erhöhten Leberenzymen und verminderter Blutplättchenzahl) beruht auf der laborchemischen Konstellation aus Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), erhöhten Transaminasen und einer Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl) < 100 G/l. Hypertonie (Bluthochdruck) und Proteinurie (vermehrte Eiweißausscheidung im Urin) sind häufig assoziiert, gehören jedoch nicht obligat zur diagnostischen Trias. Bei klinischem oder laborchemischem Verdacht ist eine unverzügliche stationäre Abklärung erforderlich [1, LL1].

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

Die folgenden Untersuchungen dienen der Diagnosesicherung, der Beurteilung des Schweregrades und dem frühzeitigen Nachweis maternaler (die Mutter betreffender) Organ- und Gerinnungskomplikationen [1, LL1].

• Hämatologische Parameter
  • Blutbild einschließlich
    • Thrombozytenzahl
      • Thrombozyten < 100 G/l [↓] – Bestandteil der diagnostischen HELLP-Trias
      • Auch ein rascher Abfall innerhalb des Referenzbereichs kann auf ein beginnendes HELLP-Syndrom hinweisen und erfordert kurzfristige Verlaufskontrollen.
    • Hämoglobin und Hämatokrit
      • Hämoglobin und Hämatokrit können bei begleitender Präeklampsie (schwangerschaftsbedingte Erkrankung mit Bluthochdruck und möglicher Organbeteiligung) infolge einer Hämokonzentration (Eindickung des Blutes) zunächst erhöht sein.
      • Ein Abfall kann auf eine fortschreitende Hämolyse oder Blutung hinweisen.
      • Normale Ausgangswerte schließen eine Hämolyse nicht aus [1, LL1].
• Hämolyseparameter
  • Haptoglobin
    • Abfall unter den laborabhängigen Referenzbereich [↓] – bevorzugter Routineparameter zum Nachweis der intravasalen Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen innerhalb der Blutgefäße) beim HELLP-Syndrom
  • Laktatdehydrogenase (LDH)
    • Anstieg auf mindestens das Zweifache des oberen laborabhängigen Referenzwertes [↑] – Bestandteil der laborchemischen Beurteilung und Verlaufsparameter
    • LDH ist nicht hämolysespezifisch und muss gemeinsam mit Haptoglobin, Bilirubin, Blutbild und gegebenenfalls peripherem Blutausstrich beurteilt werden.
    • Ein Grenzwert von ≥ 600 U/l wird in einzelnen Klassifikationssystemen verwendet, ist jedoch wegen unterschiedlicher Messmethoden und Referenzbereiche nicht als allgemeingültiger isolierter Diagnosegrenzwert anzusehen [1, LL1].
  • Gesamtbilirubin und direktes Bilirubin
    • Indirektes Bilirubin > 1,2 mg/dl beziehungsweise > 20,5 µmol/l [↑] – Hinweis auf eine Hämolyse
    • Ein zusätzlich erhöhtes direktes Bilirubin kann auf eine ausgeprägte hepatische Funktionsstörung (schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion) oder eine andere hepatobiliäre Erkrankung (Erkrankung von Leber und Gallenwegen) hinweisen [1, LL1].
• Leberparameter
  • Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT)
    • Anstieg auf mindestens das Zweifache des oberen Referenzwertes [↑]
  • Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT)
    • Anstieg auf mindestens das Zweifache des oberen Referenzwertes [↑]
  • Die Transaminasenerhöhung bildet gemeinsam mit Hämolyse und Thrombozytopenie die diagnostische HELLP-Trias [1, LL1].
• Nierenparameter
  • Serumkreatinin
    • Kreatinin ≥ 0,9 mg/dl beziehungsweise ≥ 79,6 µmol/l [↑] – Hinweis auf eine renale Organbeteiligung (Beteiligung der Niere) im Rahmen einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung (Schwangerschaftserkrankung mit Bluthochdruck)
    • Bereits gering erscheinende Erhöhungen können wegen der physiologisch niedrigeren Kreatininkonzentration während der Schwangerschaft klinisch relevant sein [LL1].
• Gerinnungsparameter
  • International Normalized Ratio (INR) beziehungsweise Quick-Wert
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
  • Fibrinogen
  • Pathologische Befunde
    • INR beziehungsweise Prothrombinzeit [↑]
    • aPTT [↑]
    • Fibrinogen [↓]
    • Diese Konstellation spricht für eine zusätzliche disseminierte intravasale Gerinnung (schwere Gerinnungsstörung mit Gerinnselbildung und Blutungsneigung) oder eine schwere hepatische Synthesestörung (schwere Beeinträchtigung der Bildung von Eiweißen und Gerinnungsfaktoren durch die Leber).
  • Normale Gerinnungsparameter schließen ein HELLP-Syndrom nicht aus [1, LL1].
• Urinuntersuchungen
  • Urinstatus einschließlich Teststreifen auf Protein und Blut
  • Bei positivem Proteinnachweis: Quantifizierung mittels Protein-Kreatinin-Quotienten im Spontanurin
    • Protein-Kreatinin-Quotient ≥ 30 mg/mmol beziehungsweise etwa 0,3 g/g – signifikante Proteinurie
    • Eine Proteinurie unterstützt die Diagnose einer begleitenden Präeklampsie, ist jedoch für die Diagnose des HELLP-Syndroms nicht erforderlich.
    • Nachgewiesene Proteinurie muss nicht zur Verlaufs- oder Prognosebeurteilung wiederholt quantifiziert werden.
  • Eine routinemäßige 24-Stunden-Sammelurinuntersuchung bietet gegenüber dem Protein-Kreatinin-Quotienten im Spontanurin in der Regel keinen diagnostischen Vorteil [LL1].

Beachte: Entscheidend sind sowohl die absoluten Laborwerte als auch deren zeitliche Dynamik. Beim HELLP-Syndrom sollen die laborchemischen Untersuchungen initial in 6-8-stündigen Intervallen wiederholt werden – insbesondere bei diskreten, rasch veränderlichen oder im Hinblick auf die klassische Trias inkompletten Befunden [LL1].

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese (Krankengeschichte), der körperlichen Untersuchung und den obligaten Laborparametern – zur differentialdiagnostischen Abklärung

• Erweiterte Hämolysediagnostik
  • Peripherer Blutausstrich
    • Fragmentozyten beziehungsweise Schistozyten [↑] – Hinweis auf eine mikroangiopathische Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen durch Schädigung kleinster Blutgefäße)
    • Ein unauffälliger Blutausstrich schließt eine Hämolyse nicht aus.
  • Retikulozyten [↑] – regenerative Reaktion (vermehrte Neubildung roter Blutkörperchen) auf eine Hämolyse; in der frühen Erkrankungsphase nicht obligat erhöht
  • Direkter Antiglobulintest – zur Abgrenzung einer immunvermittelten Hämolyse (durch das Immunsystem verursachter Zerfall roter Blutkörperchen) [1, 2]
• Bei Verdacht auf eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (seltene Erkrankung mit Blutplättchenverbrauch und kleinsten Gefäßverschlüssen)
  • Aktivität der Metalloprotease ADAMTS13 und gegebenenfalls ADAMTS13-Inhibitor
    • ADAMTS13-Aktivität < 10 % – hochgradiger Verdacht auf eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
    • Die Blutentnahme soll möglichst vor Beginn einer Plasmatherapie erfolgen.
    • Bei dringendem klinischen Verdacht darf der Behandlungsbeginn nicht durch das ausstehende Ergebnis verzögert werden [1-3].
• Bei Verdacht auf ein schwangerschaftsassoziiertes komplementvermitteltes atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (Erkrankung mit Zerfall roter Blutkörperchen, Blutplättchenmangel und vorwiegender Nierenschädigung)
  • Komplementdiagnostik – spezialisierte Bestimmung von Komplementfaktoren, Komplementaktivierungsprodukten und Autoantikörpern in Abstimmung mit Nephrologie und Hämatologie
  • Komplementgenetische Diagnostik – bei begründetem Verdacht nach spezialärztlicher Beurteilung
  • Ein unauffälliger Komplement- oder genetischer Befund schließt ein komplementvermitteltes atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom nicht sicher aus.
  • Hinweisende Befunde sind insbesondere eine schwere Nierenfunktionsstörung (starke Beeinträchtigung der Nierenfunktion), ein überwiegend postpartaler Beginn oder eine nach der Entbindung persistierende beziehungsweise progrediente thrombotische Mikroangiopathie (fortschreitende Erkrankung kleinster Blutgefäße mit Blutgerinnselbildung) [1-3].
• Bei Verdacht auf eine akute Schwangerschaftsfettleber (schwere schwangerschaftsbedingte Lebererkrankung mit Fetteinlagerung)
  • Blutglucose – Hypoglykämie [↓]
  • Gesamtbilirubin und direktes Bilirubin [↑]
  • Ammoniak [↑]
  • Cholinesterase [↓]
  • Albumin [↓]
  • INR beziehungsweise Prothrombinzeit [↑]
  • Fibrinogen [↓]
  • Kreatinin [↑]
  • Harnsäure [↑]
  • Amylase und Lipase – bei klinischem Verdacht auf eine begleitende Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse)
  • Eine ausgeprägte Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie (erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut), Gerinnungsstörung (Störung der Blutgerinnung) und Nierenfunktionsstörung sprechen eher für eine akute Schwangerschaftsfettleber als für ein isoliertes HELLP-Syndrom [1, LL1].
• Bei Verdacht auf eine autoimmune oder thrombotische Differentialdiagnose
  • Antiphospholipid-Antikörper
    • Lupus-Antikoagulans
    • Anticardiolipin-Antikörper
    • Antikörper gegen Beta-2-Glykoprotein I
  • Antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen Doppelstrang-DNA sowie Komplementfaktoren C3 und C4 – bei Verdacht auf einen systemischen Lupus erythematodes (entzündliche Autoimmunerkrankung verschiedener Organe) [1, 2]
• Bei Verdacht auf andere Leber-, Gallenwegs- oder Pankreaserkrankungen
  • Gamma-Glutamyl-Transferase und alkalische Phosphatase
    • Die alkalische Phosphatase ist wegen der physiologischen plazentaren Erhöhung in der Schwangerschaft nur eingeschränkt interpretierbar.
  • Hepatitisserologie – in Abhängigkeit von Anamnese, Expositionsrisiko und Befundkonstellation
  • Gallensäuren – bei Pruritus (Juckreiz) oder Verdacht auf eine intrahepatische Schwangerschaftscholestase (schwangerschaftsbedingter Gallenstau in der Leber)
  • Amylase und Lipase – bei klinischem Verdacht auf eine Pankreatitis [1]
• Bei Verdacht auf eine begleitende Präeklampsie
  • Plazentarer Wachstumsfaktor (PlGF) beziehungsweise Quotient aus löslicher fms-ähnlicher Tyrosinkinase-1 und PlGF (sFlt-1/PlGF-Quotient)
    • Ergänzende Bestimmung zur diagnostischen Abklärung und kurzfristigen Risikoabschätzung bei Verdacht auf Präeklampsie
    • Nicht zum alleinigen Nachweis oder Ausschluss eines HELLP-Syndroms geeignet [LL1]
• Bei Verdacht auf eine disseminierte intravasale Gerinnung
  • D-Dimere beziehungsweise Fibrinspaltprodukte
    • Ein rascher Anstieg kann die Diagnose einer Verbrauchskoagulopathie (Gerinnungsstörung durch Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen) unterstützen.
    • Eine isolierte Erhöhung ist aufgrund der physiologischen Zunahme während der Schwangerschaft nicht ausreichend spezifisch [LL1].
• Bei Verdacht auf eine schwere bakterielle Infektion oder Sepsis (schwere Infektion mit Organschädigung)
  • C-reaktives Protein
  • Procalcitonin
  • Blutkulturen vor Beginn einer antimikrobiellen Therapie
  • Laktat und Blutgasanalyse – bei Kreislaufinstabilität (instabilem Blutkreislauf) oder Verdacht auf eine Gewebehypoperfusion (unzureichende Durchblutung des Gewebes)
  • Ein erhöhtes C-reaktives Protein ist beim HELLP-Syndrom auch ohne Infektion möglich und darf nicht isoliert als Infektionsnachweis interpretiert werden [LL1].

Interpretation

Typische diagnostische Konstellation

• Hämolyse
  • Haptoglobin [↓]
  • LDH [↑]
  • Indirektes Bilirubin [↑]
  • Gegebenenfalls Fragmentozyten beziehungsweise Schistozyten im peripheren Blutausstrich
• Erhöhte Leberenzyme
  • AST und/oder ALT auf mindestens das Zweifache des oberen Referenzwertes erhöht
• Thrombozytopenie
  • Thrombozyten < 100 G/l

Die vollständige Trias bestätigt die typische laborchemische HELLP-Konstellation. Inkomplette Befunde können einem vollständigen HELLP-Syndrom vorausgehen und erfordern deshalb eine engmaschige klinische und laborchemische Überwachung [1, LL1].

Verlaufskontrolle

• Ein progredienter Abfall der Thrombozyten, weiter ansteigende Transaminasen oder LDH sowie eine zunehmende Hämolyse-, Nieren- oder Gerinnungsstörung sprechen für eine Progression (Fortschreiten der Erkrankung) [1, LL1].
• Die Laborparameter können sich nach der Entbindung zunächst weiter verschlechtern. Deshalb muss die engmaschige Überwachung postpartum fortgeführt werden [1-3].
• Eine fehlende klinische und laborchemische Besserung innerhalb von etwa 48-72 Stunden postpartum, eine persistierende schwere Hämolyse oder eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung erfordern eine erneute differentialdiagnostische Abklärung – insbesondere auf thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und komplementvermitteltes atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom [1-3].

Weitere Hinweise

• Für die Interpretation sind die schwangerschaftsspezifischen und laborabhängigen Referenzbereiche maßgeblich.
• Der Nachweis einer Hämolyse erfolgt am zuverlässigsten durch die Bestimmung des Haptoglobins. LDH ist nicht hämolysespezifisch, korreliert jedoch mit dem Schweregrad der Erkrankung [LL1].
• Normale Hämoglobin-, Hämatokrit- oder Bilirubinwerte schließen eine beginnende Hämolyse nicht aus.
• Normale Gerinnungsparameter schließen ein HELLP-Syndrom nicht aus. Pathologische Werte weisen auf eine zusätzliche Verbrauchskoagulopathie oder schwere hepatische Funktionsstörung hin [1, LL1].
• Hypertonie und Proteinurie sind für die Diagnose des HELLP-Syndroms nicht obligat [1, LL1].
• Bei klinischem oder laborchemischem Verdacht auf ein HELLP-Syndrom darf die Labordiagnostik die umgehende Klinikeinweisung und stationäre Überwachung nicht verzögern [LL1].

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur

1. Giannubilo SR, Marzioni D, Tossetta G et al.: HELLP Syndrome and Differential Diagnosis with Other Thrombotic Microangiopathies in Pregnancy. Diagnostics (Basel) 2024;14(4):352. doi: 10.3390/diagnostics14040352 [1]
2. Frimat M, Gnemmi V, Stichelbout M et al.: Pregnancy as a susceptible state for thrombotic microangiopathies. Front Med (Lausanne) 2024;11:1343060. doi: 10.3389/fmed.2024.1343060 [2]
3. Fakhouri F, Scully M, Provôt F et al.: Management of thrombotic microangiopathy in pregnancy and postpartum: report from an international working group. Blood 2020;136(19):2103-2117. doi: 10.1182/blood.2020005221 [3]

Leitlinien

1. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: S2k-Leitlinie Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES): Diagnostik und Therapie. AWMF-Registernummer 015-018, Version 7.0, Stand Juli 2024. Langfassung [LL1]