Vulvakarzinom – Ursachen

Pathogenese

Das Vulvakarzinom ist eine vergleichsweise seltene, jedoch klinisch bedeutsame maligne Erkrankung der äußeren weiblichen Genitale, die überwiegend Frauen im höheren Lebensalter betrifft. Histologisch handelt es sich in etwa 90 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome, die aus dem mehrschichtigen Plattenepithel der Vulva hervorgehen. Seltener treten Basalzellkarzinome, maligne Melanome, Adenokarzinome sowie Sarkome auf [1, 2, 3].

Pathogenetisch werden beim Vulvakarzinom zwei Hauptentstehungswege unterschieden: ein HPV-assoziierter und ein HPV-unabhängiger Pathomechanismus [1, 2, 3].

Vorstufen des Vulvakarzinoms: Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN)

• Die Entwicklung eines Vulvakarzinoms erfolgt häufig über präkanzeröse Läsionen, die als vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) bezeichnet werden. Nach aktueller WHO-orientierter Nomenklatur werden zwei Hauptformen unterschieden [1, 2, 3]:
  • HSIL der Vulva (HPV-assoziierte VIN, klassische/uVIN): Tritt häufiger bei jüngeren Frauen auf und ist eng mit Hochrisiko-HPV-Typen assoziiert [1, 2,  3].
  • Differenzierte VIN (dVIN): Meist HPV-negativ, tritt vor allem bei postmenopausalen Frauen auf und weist ein deutlich höheres Progressionsrisiko zum invasiven Karzinom auf [1, 2, 3].

Rolle der humanen Papillomviren (HPV)

• Die HPV-Infektion ist der zentrale pathogenetische Faktor beim HPV-assoziierten Vulvakarzinom. Insbesondere Hochrisiko-HPV-Typen wie HPV 16 (dominierend), seltener HPV 18, 31 oder 33, werden in einem Großteil der HSIL-Läsionen der Vulva nachgewiesen [1, 2, 3].
• Persistierende HPV-Infektionen begünstigen die onkogene Transformation über die viralen Onkoproteine E6 und E7 mit funktioneller Inaktivierung zentraler Tumorsuppressorwege (p53, pRb) [1, 2, 3].

HPV-unabhängige Karzinogenese

• Der HPV-unabhängige Entstehungsweg betrifft vor allem ältere Patientinnen und ist häufig mit chronisch-entzündlichen Dermatosen, insbesondere Lichen sclerosus, assoziiert [1, 2, 3].
• Ausgangsläsion ist meist eine differenzierte VIN (dVIN), die histologisch teils diskret imponiert, jedoch ein hohes Risiko für eine rasche Progression zum invasiven Karzinom besitzt [1, 2, 3].
• Molekularbiologisch stehen bei vielen HPV-unabhängigen Plattenepithelkarzinomen TP53-Veränderungen im Vordergrund, ohne Nachweis einer HPV-Integration [1, 2, 3].

Entwicklung des Plattenepithelkarzinoms der Vulva

• Das invasive Vulvakarzinom entsteht durch die schrittweise Akkumulation genetischer und epigenetischer Veränderungen ausgehend von VIN-Läsionen [1, 2, 3].
• Während HPV-assoziierte Läsionen oft über längere Zeit persistieren, kann sich aus einer dVIN innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit ein invasives Karzinom entwickeln [1, 2, 3].

Andere Formen des Vulvakarzinoms

• Basalzellkarzinom: Langsam wachsender, lokal destruierender Tumor, meistens HPV-unabhängig [1, 2, 3].
• Malignes Melanom: Entsteht aus vulvären Melanozyten; klinisch variabel pigmentiert, potenziell aggressiver Verlauf [1, 2, 3].
• Adenokarzinome: Sehr selten, z. B. aus Bartholin-Drüsen oder Schweißdrüsen [1, 2, 3].

Faktoren, die das Fortschreiten begünstigen

• Persistierende HPV-Infektion [1, 2, 3]
• Immunsuppression (z. B. HIV, Immunsuppressiva) [1, 2, 3]
• Chronisch-entzündliche Vulvaerkrankungen (v. a. Lichen sclerosus) [1, 2, 3]
• Nikotinabusus (u. a. Förderung der HPV-Persistenz, Immundysregulation) [2, 3]
• Hohes Lebensalter [1], 2, 3]

Molekulare Veränderungen (klinisch relevante Marker)

• HPV-assoziierte Karzinome: funktionelle Dominanz der viralen Onkogene (E6/E7), häufige p16-Überexpression; in Meta-Analysen zeigen HPV-assoziierte Vulvakarzinome teils günstigere onkologische Outcomes [6].
• HPV-unabhängige Karzinome: häufige TP53-Veränderungen, höhere genomische Instabilität; klinisch oft assoziiert mit dVIN/Lichen sclerosus [1, 2, 3].

Zusammenfassung

Die Pathogenese des Vulvakarzinoms folgt zwei unterschiedlichen biologischen Wegen: einem HPV-assoziierten Entstehungsmechanismus über HSIL der Vulva sowie einem HPV-unabhängigen Weg, der meist aus einer differenzierten VIN im Kontext chronischer Dermatosen hervorgeht. Persistierende HPV-Infektionen, Störungen der Zellzykluskontrolle und begünstigende Faktoren wie Immunsuppression oder Rauchen beeinflussen die Karzinogenese [1, 2, 3].

Ätiologie

Biographische Ursachen

• Früher Beginn sexueller Aktivität (v. a. bei HPV-assoziierter Genese) [2, 3]
• Höheres Lebensalter (v. a. bei HPV-unabhängiger Genese) [1, 2, 3]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Genussmittelkonsum
  • Tabak – erhöht die HPV-Persistenz und beeinträchtigt die lokale Immunabwehr [2, 3]
  • Cannabis – mögliche immunmodulatorische Effekte; belastbare krankheitsspezifische Evidenz für Vulvakarzinom ist begrenzt [2, 3]
• Sexuelle Faktoren
  • Promiskuität (assoziiert mit HPV-Exposition) [2, 3]
  • Ungeschützter Geschlechtsverkehr (assoziiert mit HPV-Exposition) [2, 3]
• Hygienefaktoren
  • Unzureichende oder übertriebene Intimhygiene (Barrierestörung/Irritation) [1, 2, 3]

Literatur 

1. Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P et al.; European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer - Update 2023. Int J Gynecol Cancer. 2023. https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004486
2. Abu-Rustum NR, Yashar CM, Arend R et al.: Vulvar Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(2):117-135. https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0013
3. Morrison J, Baldwin P, Hanna L et al.: British Gynaecological Cancer Society (BGCS) vulval cancer guidelines: An update on recommendations for practice 2023. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:210-238. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.11.013
4. Koual M, Benoit L, Nguyen-Xuan HT et al.: Diagnostic value of indocyanine green fluorescence guided sentinel lymph node biopsy in vulvar cancer: A systematic review. Gynecol Oncol. 2021;161(2):436-441. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.01.031
5. Schwab R, Schiestl LJ, Cascant Ortolano L et al.: Efficacy of pembrolizumab in advanced cancer of the vulva: a systematic review and single-arm meta-analysis. Front Oncol. 2024. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1352975
6. Li W et al.: Review effects of radiation treatment on HPV-related vulvar cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2024. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1400047
7. Maiorano MFP, Loizzi V, Cormio G, Maiorano BA.: Immunotherapy and Advanced Vulvar Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Survival and Safety Outcomes. Cancers (Basel). 2025;17(14):2392. https://doi.org/10.3390/cancers17142392

Leitlinien 

1. S2k-Leitlinie: Vulvakarzinom und seine Vorstufen, Diagnostik und Therapie (AWMF: Registernummer 015-059OL) November 2015 (in Überarbeitung) Langfassung
2. ESGO Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer – Update 2023.Kurzfassung (Guideline-Portal): https://guidelines.esgo.org/vulvar-cancer/ Langfassung (Journal-Guideline, Volltext über DOI): https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004486
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (JNCCN Paper): Vulvar Cancer, Version 3.2024. Kurzfassung: https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0013 Langfassung (NCCN Guidelines, ggf. zugangsbeschränkt): https://www.nccn.org/guidelines
4. BGCS vulval cancer guidelines: An update on recommendations for practice 2023 (publiziert 2024). Kurzfassung (BGCS Übersicht): https://www.bgcs.org.uk/professionals/guidelines-for-recent-publications/ Langfassung (Journal-Paper, Volltext über DOI): https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.11.013