Medikamentöse Therapie
Thrombose

Therapieziel

Verhinderung einer Lungenembolie (Gefäßverschluss von Lungenarterien) und eines postthrombotischen Syndroms (chronische Venenstauung, die die untere Extremität als Folge einer tiefen Beinvenenthrombose betrifft)

Therapieempfehlungen

  • Akuttherapie gemäß Leitlinien: primär mindestens 5 d mit niedermolekularen Heparine (NMH) oder Fondaparinux (Heparin-Analogon) empfohlen, ergänzt um eine möglichst frühe Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, Cumarine), ab dem 2. Behandlungstag [2].
    • Heparin kann abgesetzt werden, wenn INR 2 Tage lang bei 2-3 liegt.
    In der EPCAT-Studie wurde festgestellt, dass in der poststationären Thromboseprophylaxe Acetylsalicylsäure (ASS) Dalteparin nicht unterlegen ist (Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Eingriffen; Zeitraum innerhalb drei Monate nach Operation) [1]
    Einnahme von ASS gegen 22.00 Uhr führt zu einer ausgeprägteren Thrombozytenhemmung in den kardiovaskulär kritischen Morgenstunden.
  • Thrombolyse nur bei:
    • tiefer Bein- bzw. Beckenvenenthrombose und Gefahr des drohenden Gangräns.
    • akutem arteriellen Verschluss (thromboembolisch) und drohendem Extremitätenverlust.
  • Sekundärprophylaxe: Cumarine (Vitamin K-Antagonisten, VKA); direkte orale Antikoagulantien, kurz DOAK
  • Therapie unter Berücksichtigung von Nebenindikationen:
    • Gefäßrekanalisierende Maßnahmen: unfraktioniertes Heparin (UFH)
    • HIT II (Heparin-induzierte Thrombozytopenie): Argatroban, Dabigatran, Danaparoid, Lepirudin
    • "Thromboseprophylaxe bei Kniearthroskopie und Gips" (s. u.)
    • "Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten" (s. u.)
  • Siehe auch unter "Weitere Therapie" wg. Kompressionstherapie, Mobilisierung und Stuhlregulierung.

Hinweis zur frühen Mobilisation nach NMH (niedermolekulares Heparin)

  • Eine frühe Mobilisierung von Patienten mit einer tiefen Beinvenenthrombose erhöht das Risiko von Lungenembolien im Vergleich zur Bettruhe nicht!
  • Eine ambulant eingeleitete Therapie mit NHM reduziert im Vergleich zur stationären Therapie die Häufigkeit von Thromboserezidiven und Lungenembolien.

Dauer der oralen Antikoagulation

Klinische Konstellation
  Dauer
Erste Thromboembolie
Reversible Risikofaktoren 3 Monate
Idiopathisch oder Thrombophilie 6-12 Monate
Kombinierte Thrombophilie (z. B. Faktor V-Mutation + Prothrombin-Mutation) oder Antiphospholidantikörper-Syndrom 12 Monate
chronische Erkrankungen, die zu einer Thrombophilie führen unbestimmte Zeit
Rezidivierende Thromboembolien
  Dauertherapie
Aktives Malignom
  Dauertherapie
Persistierender Risikofaktor   Dauertherapie


Kriterien "Pro/Contra" für eine verlängerte Erhaltungstherapie mit Antikoagulantien

Kriterium Pro Contra
Rezidiv (Wiederauftreten einer Thrombose) ja  nein
Blutungsrisiko gering hoch
Antikoagulationsqualität, bisherige gut schlecht
Geschlecht Mann Frau
D-Dimere (nach Therapieende)  ↑ normal
Residualthrombus (Rest-Thrombos) vorhanden fehlend
Thrombuslokalisation proximal distal
Thrombusausdehnung langstreckig  kurzstreckig
Thrombophilie (erhöhte Neigung zur Thrombose), schwere ja  nein
Patientenwunsch dafür dagegen

Legende

  • az. B. Antiphospholipid-Syndrom (APS; Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom)
  • bz. B. heterozygote Faktor-V-Leiden oder heterozygote Prothrombin-Mutation (Faktor-II-Mutation)

Wirkstoffe (Hauptindikation) zur Sekundärprophylaxe der Thromboembolie/Lungenembolie

Antikoagulation

Wirkstoffe Besonderheiten
Phenprocoumon
(Cumarin-Derivat)
Ziel: INR 2,0-3,0
KI bei schwerer Leber-/Niereninsuffizienz
Apixaban

Alternative in der Akuttherapie und Rezidivprophylaxe

KI Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min; Lebererkrankung mit Koagulopathie

Dabigatran KI Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min; Leberinsuffizienz
Edoxaban KI Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min; Lebererkrankung mit Koagulopathie (schwere Leberfunktionsstörung)
Rivaroxaban Ggf. Anpassung bei Niereninsuffizienz
KI bei Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min; relevantem Blutungsrisiko

Beachte: Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom sollten nicht mit direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) behandelt werden [8].


Pharmakologische Eigenschaften NOAK/direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)

  Apixaban
Dabigatran
Edoxaban Rivaroxaban
Zielstruktur  Xa Thrombin IIa Xa Xa
Applikation 2 TD (1-) 2 TD 1 TD 1 (-2) TD
Bioverfügbarkeit [%] 66 7 50 80
Zeit bis Spitzenspiegel [h] 3-3,5 1,5-3 1-3 2-4
Halbwertzeit [h] 8-14 14-17 9-11 7-11
Elimination
  • renal: 25 % 
  • hepatisch: 25 %
  • intestinal: 50 %
  •  renal: 80 %
  • renal: 30 %
  • intestinal: 70 %
  • renal: 30 %
  • hepatisch: 70 %
Bei Niereninsuffizienz

kontraind. Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min

kontraind. Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min kontraind. Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min kontraind. Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min
Interaktion CYP3A4 starker P-GP-Inhibitor
Rifampicin, Amiodaron, PP!
CYP3A4 CYP3A4-Inhibitor

Weitere Hinweise

  • Wird nach einem thromboembolischen ersten venösen Ereignis die Antikoagulantientherapie beendet, besteht ein erhöhtes Rezidivrisiko.
  • Die WARFASA-Studie und eine weitere Studie [4] belegen, dass auch Acetylsalicylsäure (ASS) eine relevante Wirkung bei der Prävention von venösen Thromboembolien-Rezidiven hat (Risikoreduktion der Ereignisrate um ca. 33 % versus 90 % bei der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten); Die Gabe von ASS nach Absetzen der oralen Antikoagulation ist eine Option bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren.
  • Therapieempfehlungen zu DOAK bei Adipositas [9]:
    • Körpergewicht ≤ 120 kg oder einem BMI ≤ 40 kg /m2 keine Dosisanpassungen
    • BMI > 40 kg /m2 oder Körpergewicht > 120 kg sollten VKA (s. o.) zum Einsatz kommen oder Tal- und Peakspiegelmessungen der DOAK vorgenommen werden 
      • Falls Spiegelmessungen in die zu erwartenden Bereiche fallen, kann die jeweilige Dosierung belassen werden.
      • Falls die Spiegelmessungen unterhalb der zu erwartenden Bereiche liegen, sollte eher ein VKA eingesetzt werden.

Wirkstoffe (unter Berücksichtigung von Nebenindikationen)

Gefäßrekanalisierende Maßnahmen

Wirkstoffe  Besonderheiten 
Unfraktioniertes Heparin (UFH) KI bei schwerer Nieren-/
Leberinsuffizienz 
  • Wirkweise: Inaktivierung von Thrombin, IXa, Xa, XIa, XIIa → Antithrombin III (AT-III) muss vorhanden sein
  • Nebenwirkungen: Blutungen, Thrombozytopenie, Transaminasen ↑, allergische Reaktionen, Haarausfall, Osteoporose 

HIT II (Heparin-induzierte Thrombozytopenie)

Wirkstoffgruppe Wirkstoffe  Besonderheiten 
Direkter Thrombininhibitor (DTI) Argatroban Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
KI bei schwerer Niereninsuffizienz
Thrombininhibitor Dabigatran Antidot: Idarucizumab kann die Wirkung des oralen Antkoagulans Dabigatran innerhalb von vier Stunden vollständig aufheben (gemessen an der verdünnten Thrombinzeit (dTT) und Ecarin Clotting Time (ECT))
Thrombininhibitor Lepirudin Dosisanpassung bei Nieren-/ Leberinsuffizienz
Heparinoide Danaparoid  Ant-Xa-Spiegel-Kontrolle
KI bei schwerer Nieren-/ Leberinsuffizienz, wenn  Alternativtherapie verfügbar
  • Niereninsuffizienz
    Unfraktioniertes Heparin (UHF; Therapiekontrolle mittels PTT!): s.o.

Wirkungsweise

  • Heparine
    • Heparin-ATIII-Komplex inaktiviert Thrombin, Faktoren Xa, XIIa, XIa, IXa
    • Heparin hemmt Thrombozytenfunktion
  • Niedermolekulare Heparine: Selektive Hemmung von Faktor Xa
  • Wirkweise Argatroban: Direkte reversible Inhibition von löslichem als auch gerinnselgebundenem Thrombin (Einsatz bei HIT II)
  • Wirkweise Dabigatran: selektiver Thrombininhibitor
  • Wirkweise Lepirudin: Direkte Thrombinhemmung (Einsatz bei HIT II)

Thromboseprophylaxe bei Kniearthroskopie und Gips

In den Studien POT-KAST und POT-CAST führte die Antikoagulation zu keinem Rückgang von symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE).
Fazit: "Die routinemäßige Thromboseprophylaxe mit einem Standardregime nach Kniearthroskopie oder Gipsimmobilisierung des Unterschenkels ist nicht wirksam" [6].
Für den Misserfolg wird eine zu geringen Dosis bzw. zu kurze Dauer der Antikoagulation diskutiert.

Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

  • Niedermolekulare Heparine sollten bevorzugt werden; neue orale Antikoagulantien sollten nicht eingesetzt werden
  • Je nach individuellen Risiko benötigen auch ambulante Patienten eine Thromboseprophylaxe 
  • Die Risiko-Einschätzung sollte nach dem Khorana-Score erfolgen

Khorana-Score

Charakteristika  Punkte
Tumorlokalisation Hirntumor (primär), Magen, Pankreas
2
Tumorlokalisation Blase, Hoden, Lunge, Niere, gynäkologische Tumoren, Lymphom
1
Thrombozyten (vor Chemotherapie) ≥ 350.000/μl
1
Hb < 10 g/dl oder
Gabe von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen   
1   
BMI ≥ 35 kg/m²
1

Legende

  • ≥  3 Punkte – hohes Thromboembolie-Risiko
  • 1-2 Punkte – mittleres Thromboembolie-Risiko
  • 0 Punkte – niedriges Thormboembolie-Risiko

Literatur    

  1. Anderson DR et al.: Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;158:800-6
  2. S2k-Leitlinie: Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie. (AWMF-Registernummer: 065-002), Oktober 2015 Langfassung
  3. Simes J, Becattini C, Agnelli G et al.: Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism. The INSPIRE collaboration.Circulation 2014, online 25. August 2014
  4. Becattini C, Agnelli G, Schnenone A et al.: Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. NJEM 2012; 366:1959-67
  5. Jun JH et al.: Association of Rivaroxaban Anticoagulation and Spontaneous Vitreous Hemorrhage. JAMA Ophthalmol. Published online June 25, 2015. doi:10.1001/jamaophthalmol.2015.2069
  6. van Adrichem RA et al.: Thromboprophylaxis after Knee Arthroscopy and Lower-Leg Casting. December 3, 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1613303.
  7. Martin K et al.: Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13. doi: 10.1111/jth.13323. Epub 2016 Apr 27.
  8. Rote-Hand-Brief zu Eliquis®, Pradaxa®, Lixiana®/Roteas® und Xarelto®: Die Anwendung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom wird nicht empfohlen. BfArM 23.05.2019

Leitlinien

  1. S2k-Leitlinie: Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie. (AWMF-Registernummer: 065-002), Oktober 2015 Langfassung

     
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