Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Man kann eine primäre (genetische Disposition) von einer sekundären (symptomatischen) Form des Restless-Legs-Syndrom (RLS) unterscheiden.

Die Pathogenese liegt wahrscheinlich in einer Störung im Bereich der Neurotransmitter, vor allem im Bereich des Dopamins (biogenes Amin aus der Gruppe der Katecholamine; Neurotransmitter). Des Weiteren liegt eine Störung des Eisenstoffwechsel zugrunde. Ebenso werden Funktionsbeeinträchtigungen im endogenen Opioidsystem diskutiert [4]

Offenbar gibt es auch in der Pathogenese eine periphere Komponente: es wurde bei RLS-Patienten ein Sauerstoffmangel in dem Mikrogefäßen der Beine festgestellt; schön je schwerer das RLS, umso stärker ist die Hypoxie (Sauerstoffmangel) [2].

Auch eine erhöhte Erregbarkeit der peripheren Motoneurone beim RLS scheint eine Rolle zu spielen [5].

Die symptomatische Form des RLS geht häufig mit der Komorbidität (Begleiterkrankung) Eisenmangel einher; typisch ist auch das Vorliegen einer Gravidität (Schwangerschaft).

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – genetische Disposition gilt inzwischen als bewiesen/ca. die Hälfte der Erkrankungen tritt familiär gehäuft auf; der erste Verwandtschaftsgrad ist betroffen
  • im Falle, dass drei der bekannten Genom-Regionen nachweisbar sind, steigt das RLS-Risiko um 50 % [1]
  • in einer genomweite Assoziationsstudie (GWAS) wurde weitere 19 Genvarianten gefunden, die das Risiko auf ein Restless-Legs-Syndrom erhöhen –  diese erklärten 60 Prozent der Heritabilität (Vererbbarkeit), die in den untersuchten Kohorten nur bei etwa 20 Prozent lag [3]
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: BTBD9, MEIS1, PTPRD
        
      • SNP: rs2300478 im Gen MEIS1
        • Allel-Konstellation: GT (1,7-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (> 1,7-fach)
      • SNP: rs1975197 im Gen PTPRD
        • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (> 1,3-fach)
      • SNP: rs3923809 im Gen BTBD9
        • Allel-Konstellation: AG (0,57-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (0,32-fach)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Eisenmangel; siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol
  • Kaffee
  • Tabak (Rauchen)
• Drogenkonsum
  • Opiate – stark wirksame Schmerzmittel wie Morphin
• Schlafmangel – dieser kann sich auf das Restless-Legs-Syndrom akut verschlimmernd auswirken

Krankheitsbedingte Ursachen

• Endokrine Erkrankungen
• Neurologische Erkrankungen wie Polyneuropathien (Erkrankungen peripherer Nerven), Motoneuronerkrankungen (Gruppe von Erkrankungen, die die Motoneurone betreffen. Motoneurone sind Nervenzellen des zentralen Nervensystems, die mit ihrem Axon eine direkte oder indirekte Kontrolle über einen Muskel ausüben), Myelopathien (Erkrankungen des Rückenmarks), Morbus Parkinson
• Niereninsuffizienz (Nierenschwäche)
• Rheumatoide Arthritis
• Störungen des Eisenspeichers Ferritin
• Urämie (Auftreten harnpflichtiger Substanzen im Blut oberhalb der Normwerte)

Medikamente

• Antidepressiva (Medikamente gegen Depressionen) – insb. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI); tri- und tetrazyklische Antidepressiva
• Antipsychotika (Neuroleptika/Nervendämpfungsmittel), die am Dopamin-D2-Rezeptor antagonistisch wirken
• β-Sympathomimetika (Asthmatherapie)
• Lithium
• Metoclopramid (Antiemetikum/Medikamente gegen Übelkeit und Brechreiz)
• Mirtazapin (kann zu einer Exazerbation/deutliche Verschlechterung eines RLS führen)
• Steroide?

Weitere Ursachen

• Spinalanästhesie
• Schwangerschaft

Literatur

1. Winkelmann J et al.: Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies comom variants in three genomic regions. Nature Genetics 2007 Jul 18
2. Salminen AV, Rimpilä V, Polo O: Peripheral hypoxia in restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease). Published online before print April 30, 2014, doi: 10.1212/WNL.0000000000000454 Neurology May 27, 2014 vol. 82 no. 21 1856-1861
3. Schormair B et al.: Identification of novel risk loci for restless legs syndrome in genome-wide association studies in individuals of European ancestry: a meta-analysis. Lancet Neurol 2017; 16: 898-907
4. Allen RP: Restless leg syndrome/Willis-Ekbom disease pathophysiology. Sleep Med Clin 2015;10:207-214 doi: 10.3389/fnagi.2017.00171
5. Czesnik D et al.: I_h contributes to increased motoneuron excitability in restless legs syndrome. J Physiol. 2018 Nov 14. doi: 10.1113/JP275341. https://doi.org/10.1113/JP275341