Prostatakarzinom – Strahlentherapie

Die Strahlentherapie (Radiatio; Radiotherapie) wird in allen Krankheitsstadien des Prostatakarzinoms als kurative oder palliative Therapie eingesetzt.

Die nachfolgenden Empfehlungen beruhen, soweit nicht anders kenntlich gemacht, auf der aktuellen S3-Leitlinie [Leitlinien: 2]:

Lokal-begrenztes Prostatakarzinom

Die Strahlentherapie des Prostatakarzinoms kann mittels perkutaner Strahlentherapie (EBRT; engl. external beam radiation therapy) oder mittels Brachytherapie (BT) erfolgen.

• Die perkutane Strahlentherapie (Bestrahlung, die von außen auf den Körper appliziert wird) gilt als primäre Therapieoption für alle Risikogruppen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms.
  • Behandlungszeit von 2-4 Wochen mittels moderater Hypofraktionierung oder stereotaktischer Strahlentherapie (SBRT; erfolgt typischerweise in fünf Sitzungen)
  • Als adjuvante perkutane Strahlentherapie wird die Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie nach Erreichen des definierten PSA-Nullbereichs bezeichnet.
  • Vor radikaler Prostatektomie soll keine neoadjuvante* hormonablative Therapie bei klinisch lokal begrenztem Stadium durchgeführt werden.
• Brachytherapie (BT): interne Strahlentherapie; Therapie mit Seeds (kleine radioaktive Metallstifte) 
  • LDR-Brachytherapie (LDR steht für "low dose rate")/interstitielle LDR-Monotherapie (= Seed-Implantation in die Prostata) ist eine primäre Therapieoption zur Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mit niedrigem Risikoprofil.
    Patienten mit einem Prostatakarzinom hohen Risikos sollen keine LDR-Monotherapie erhalten.
  • HDR-Brachytherapie (HDR steht für "high-dose rate")
    Beachte: Nach einer Seed-Implantation kann es in ca. bis zu 20 % der Fälle zu einer Harnverhaltung kommen.
• Die HDR-Brachytherapie, kombiniert mit der perkutanen Strahlentherapie (Strahlentherapie von außerhalb des Körpers), ist eine primäre Therapieoption beim lokal begrenzten Prostatakarzinom.
  Die HDR-Brachytherapie, kombiniert mit der perkutanen Strahlentherapie, ist eine primäre Therapieoption bei Patienten mit Tumoren des mittleren und hohen Risikoprofils.

*Therapie, die zur Reduktion der Tumormasse vor einem geplanten operativen Eingriff durchgeführt wird.

Weitere Hinweise

• Wg. optimalen Timings der Strahlentherapie nach einer radikalen Prostatektomie (operative Entfernung von Prostata mit Kapsel, den Endstücken der Samenleiter und den Samenblasen sowie gleichzeitiger Entfernung der pelvinen Lymphknoten): Eine Metaanalyse legt nahe, dass die adjuvante Strahlentherapie das ereignisfreie Überleben bei Männern mit lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs nicht verbessert. Bis Daten zu Langzeitergebnissen vorliegen, scheint eine frühzeitige Salvagebehandlung* die bevorzugte Behandlungsmethode zu sein, da sie ermöglicht, vielen Männern eine Strahlentherapie und die damit verbundenen Nebenwirkungen zu ersparen, d. h. abwartende Haltung, bei der die Radio­therapie erst nach einem Wiederanstieg des PSA-Werts erfolgen sollte [19].
  Bei einem positiven Randschnitt, einem Stadium pT3 oder einem Gleason-Score von 8-10 wird dagegen zu einer anschließenden Bestrahlung geraten.
  *Unter einer Salvage-Radiotherapie versteht man eine Strahlentherapie zur "Rettung" (eng. salvage = Bergung), wenn die Erstbehandlung nicht angeschlagen hat oder es zu einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) gekommen ist
• Laut einer Metaanalyse haben Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom nach Radiotherapie (meistens externe Radiatio/Strahlentherapie) eine um 63 % höhere Gesamtmortalität (Gesamtsterblichkeit) als nach einer radikalen Prostatektomie [4].
• ProtecT-Studie: Eine prospektive 10-Jahre-Langzeitstudie mit 1.643 Patienten mit lokal begrenzten Prostatakarzinom verglich die Ergebnisse von Active Surveillance (aktive Überwachung), Operation und Strahlentherapie. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil für Operation oder Strahlentherapie im Vergleich zur abwartenden Haltung. Nachfolgend einige Ergebnisse im Einzelnen [8]:
  • Potenzstörungen (nach 6 Monaten):
    • Operation: 12 % der Männer waren zum Geschlechtsverkehr in der Lage (Vor der Therapie: 67 %)
    • Strahlentherapie: 22 %
  • Harninkontinenz (Blasenschwäche):
    • Operation: 46 % der Patienten mussten regelmäßig Einlagen tragen
    • Strahlentherapie: 4 %
  • Stuhlinkontinenz (unfreiwilliger Abgang von flüssigem oder festem Stuhl): nach Strahlentherapie nicht häufiger als nach Operation
• LDR-Brachytherapie in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit: In einer retrospektiven Auswertung konnte gezeigt werden, dass nach einer Low-Dose-Rate-Brachytherapie als Monotherapie nach median 11,8 Jahren von 400 Patienten 98,5 % noch am Leben (OS) am Leben waren und 85,8 % ohne Rezidiv (RFS nach Phoenix-Kriterien) lebten. Eine Inkontinenz bestand mehr als zehn Jahre nach der Therapie bei 7,4 % der Männer [27].
• Die LDR-Brachytherapie als Monotherapie für Männer mit Prostatakarzinom (Prostatakrebs) wird durchgeführt, wenn folgende Bedingungen vorliegen:
  • Stadium cT1b-T2a, ISUP 1 (Gleason 3+3), sofern maximal die Hälfte der Biopsiestanzen (Probeentnahmen) betroffen ist, bzw. bei ISUP-Grad 2 (Gleason 3+4), sofern maximal ein Drittel der Stanzen positiv ist. 
  • PSA-Wert von maximal 10 ng/ml und ein Prostatavolumen von maximal 50 ml 
  • Abwesenheit schwerer Miktionsstörungen (Blasenentleerungsstörungen)
  Ergebnis [16]: Nach zehn Jahren sind schätzungsweise 85 % der Patienten, die mit LDR-Brachytherapie behandelt werden, rezidivfrei (Kein Wiederauftreten der Erkrankung).
  
• Lokale Brachytherapie im Vergleich zur radikalen Prostatektomie bei niedrigem bis intermediärem Risiko: Nach fünf und sieben Jahren ist mit beiden Verfahren das Risiko für eine Salvage-Therapie ähnlich gering, bei Vorteilen der Brachytherapie bei Harninkontinenz (Blasenschwäche) und Ejakulation [23].
• Die moderate hypofraktionierte Strahlentherapie (d. h. weniger, dafür höherdosierte tägliche Bestrahlungen; hier: bis zu einer Fraktionsgröße von 3,4 Gy) führt zu ähnlichen onkologischen Ergebnissen hinsichtlich des krankheitsspezifischen, metastasenfreien und Gesamtüberlebens [18].
• Durch eine Dosis-Eskalation konnte eine Verbesserung der Überlebenschance für Patienten mit mittlerem und hohem Risiko erreicht werden. Jede Steigerung um 2 Gray verbesserte die Überlebenschancen der Patienten um 1,5 Prozentpunkte [3].
• Die perkutane Strahlentherapie auf Basis der dreidimensionalen (3D-konformalen) Bestrahlungsplanung in Kombination mit einer hormonablativen Therapie ist eine primäre Therapieoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom.
• Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Hinzunahme einer ADT (Androgendeprivation; Hormonentzugsbehandlung) zur Radiotherapie verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant (HR 0,83; p < 0,0001), ebenso die Verlängerung der adjuvante ADT (HR 0,84; p<0,0001) [24].
• Eine MRT-gesteuerte, täglich adaptierte stereotaktische Radiotherapie (SBRT) verursacht bei Prostatakarzi­nompatienten weniger urogenitale und gastrointestinale Nebenwirkungen [30].

Hochrisiko-Prostatakarzinom

• Männer mit einem lokalisierten Hochrisiko-Prostatakarzinom (im T-Stadium 3 oder höher, mit einem PSA-Wert vor der Therapie über 20 ng/dl oder einen Gleason-Score zwischen 8 und 10 in der Biopsie) leben nach einer radikalen Prostatektomie nicht länger als nach einer externen Bestrahlung mit Brachytherapie [11].
• Hochrisikopatienten mit Prostatakarzinom (Gleason-Score ≥ 8, oder einem PSA > 20 ng/ml oder einer cT-Kategorie 2c): In einer Studie wurde eine Untergruppe der Hochrisikopatienten (hier: Gleason-Score 9-10) mit unterschiedlichen Therapieverfahren behandelt und deren Prostata-spezifischen Mortalität nach 5 Jahren festgestellt [12]:
  • Brachytherapie-Boost + Hormontherapie: 3 %
  • externe Bestrahlung (External Beam Radiation Therapy oder EBRT) + Hormontherapie: 13 %
  • Prostatektomie: 12 %
  EBRT (Gesamtdosis von mindestens 78 Gy) + mindestens 24 Monate andauernde Hormontherapie ließ sich im Vergleich:
  • zur Prostatektomie ein signifikant besseres prostatakarzinomspezifisches Überleben (Hazard Ratio: 0,45) und ein signifikant besseres fernmetastasenfreies Überleben (HR: 0,31) erzielen.
• Eine frühe Radiatio (Strahlentherapie), d. h. innerhalb von 6 Monaten nach radikaler Prostatektomie verbessert das krebsspezifische Überleben nur bei Patienten mit hochaggressivem Prostatakarzinom (Gleason-Score 8-10, pT3b/4 und Lymphknoteninvasion) [1].
• Adjuvante perkutane Strahlentherapie (= postoperative Strahlentherapie (60-64 Gy) nach radikaler Prostatektomie nach Erreichen des definierten PSA-Nullbereichs); Indikationen:
  • Patienten mit pT3pN0-Tumoren mit positivem Schnittrand (als Option)
  • Patienten mit pT3-Tumoren und negativem Schnittrand, jedoch anderen Risikofaktoren wie z. B. Samenblaseninfiltration, sollte eine adjuvante Radiotherapie; wobei der erwartete Effekt geringer ist als bei positivem Schnittrand. (als Option) 
  • Patienten mit pT2-Tumoren mit positivem Schnittrand kann eine adjuvante Radiotherapie unter Aufklärung über Nutzen und Risiken angeboten werden.
• Patienten mit einem aggressiven Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score von 9 oder 10 wurden am Chicago Prostate Cancer Center mittels einer externen Radiotherapie mit einer Brachy­therapie kombiniert behandelt. Im Anschluss erhielten die Patienten zudem eine Hormontherapie (Androgendeprivation) (= MaxTR). 
  An der Martini-Klinik am UKE in Hamburg wird nach der radikalen Prostatektomie als Basistherapie im Anschluss eine adjuvante Radiotherapie und eine Hormontherapie durchgeführt (=MaxRP-Strategie).
  Der Vergleich dieser beiden Strategien führte 5 Jahre nach Beginn der Therapie zu folgenden Ergebnissen [14]:
  • Die prostatakrebsspezifische Mortalität (PCSM) und die Gesamtmortalität (ACM) war vergleichbar.
  • Die adjustierte Hazard-Ratio für den Vergleich MaxRP versus MaxRT betrug für das PCSM 1,33 (95-%-Konfidenzintervall 0,49 bis 3,64) und für das ACM 0,80; 0,36-1,81), d. h. beide waren nicht signifikant.
  • Die Plausibilitätsindizes betrugen für eine Äquivalenz von 76,75 % für den Endpunkt PCSM und von 77,97 %  für den Endpunkt ACM, d. h. beide Strategien sind gleichwertig.
• RADICALS-RT-Studie: Adjuvante Bestrahlung versus Salvage-Strategie: adjuvante Radiotherapie war in puncto Krankheitskontrolle (Freiheit von Fernmetastasen) nach median acht Jahren nicht überlegen; zudem waren toxische Therapieeffekte (Harn- und Stuhlinkontinenz) in dieser Gruppe häufiger [31].
• Männer mit hohem Risiko bei klinischem Stadium ≥ T3a (Tumorausbreitung über die Prostatakapsel hinaus); sehr hohes Risiko bei klinischem Stadium T3b–4, primärem Gleason-Grad 5 oder vier Stanzen vom Grad 4 oder 5, hatten folgenden Nutzen (Vergleich externe Strahlentherapie versus radikaler Prostatektomie) [mediane Nachbeobachtungszeit 5,1 Jahre nach der Operation (Spanne: 2,3-12,8 Jahre) und 3,3 Jahre nach externer Radiatio (Spanne: 2,0-12,4 Jahre)) [21]:
  • biochemisch progressionsfreies Überleben nach drei und fünf Jahren erreichten 42 Prozent bzw. 36 Prozent der Männer nach radikaler Prostatektomie und 86 Prozent bzw. 75 Prozent nach Radiatio
  • adjuvante oder Salvage-Therapien benötigten 58 Prozent vs. 20 Prozent
  • metastasenfrei überlebten 80 Prozent und 77 Prozent nach radikalem Eingriff sowie 91 Prozent und 91 Prozent nach Bestrahlung [Unterschiede waren nicht signifikant).
• Radiatio der Beckenlymphknoten bei Prostatakarzinom, also im klinischen Stadium T1-3a und einem Gleason-Score von 8-10: Die präventive Beckenbestrahlung verbessert das Überleben ohne biochemisches Rezidiv (BCR) und das krankheitsfreie Überleben [20].
• Externe Radiotherapie (RT) plus Androgendeprivation (ADT) zusammen mit Abirateron und Prednison wird für Männer mit M0-Prostatakrebs und sehr hohem Risiko empfohlen [s. u.  ESMO Clinical Practice Guideline].
  • Männer, die eine RT gegen eine Hochrisikoerkrankung erhalten, sollten eine langfristige ADT (24-36 Monate) plus Abirateron-Prednison (24 Monate) bekommen  [s. u.  ESMO Clinical Practice Guideline].

Lymphknoten-positives Prostatakarzinom

• Patienten mit Prostatakarzinom im Stadium pT2-3b und pN1 und radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphknotendissektion mit früher Strahlentherapie (innerhalb 6 Monaten nach der Operation) blieben ca. 43 % der Männer von einem biochemischen Rezidiv und 87 % von Metastasen verschont [7]:
  • im Vergleich zu Männern ohne Behandlung bzw. mit Salvage-Bestrahlung* lag das Risiko mehr als doppelt so hoch (Hazard Ratio [HR] 2,22)
  • im Vergleich zu Männern, die adjuvant mit Hormonen behandelt wurden, war das Risiko mehr als doppelt so hoch (HR 2,14)
  • im Vergleich zu Männern, die nicht adjuvant bestrahlten wurden, war das Risiko des Auftretens von Metastasen annähernd verdreifacht (HR 2,78 bzw. 2,81).
• Bei Patienten mit einem nodalpositiven Prostatakarzinom (insb. mit vier oder mehr befallenen pelvinen Lymphknoten/Beckenlymphknoten) kann eine adjuvante Strahlentherapie das Gesamtmortalitätsrisiko (Gesamt-Sterberisiko) postoperativ stärker senken als eine frühe Salvage-Strahlentherapie* [25]. 

*Von einer Salvage-Strahlentherapie spricht man, wenn diese zur "Rettung" (engl. salvage = Bergung) dient. Diese wird durchgeführt, wenn bei einem bösartigen Tumor die Erstbehandlung nicht angeschlagen hat bzw. es zu einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) gekommen ist.

Oligometastasiertes Prostatakarzinom

Kombination aus einer Metastasen-gerichteten Strahlentherapie (MDT) und einer intermittierenden Hormontherapie (IMT) kann das progressionsfreie Überleben (Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung) signifikant bei Patienten mit oligometastasiertem Prostatakrebs* verbessern. Dieses hatte zur Folge, dass sich auch die Dauer der hormontherapiefreien Zeit verlängerte: Dieses führte zu einer signifikanten Verbesserung gegenüber einer alleinigen IMT mit einem medianen PFS von 15,8 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,25; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,12–0,55; p < 0,001) [29].
*Übergangsstadium von einer lokal begrenzten Erkrankung zu einem sys-temischen Auftreten mit Metastasen (Tochtergeschwülsten) an mehreren Orten und Organen

Therapie des PSA-Rezidivs und der PSA-Persistenz nach radikaler Prostatektomie

• Die perkutane Salvagestrahlentherapie (SRT) (mind. 66 Gy) sollte als Therapieoption nach radikaler Prostatektomie bei PSA-Anstieg aus dem Nullbereich in der Kategorie pN0/Nx angeboten werden.
  • Die SRT soll möglichst frühzeitig beginnen (PSA vor SRT < 0,5 ng/ml).
  • Bei initialem Stadium pN0 und frühzeitigem Bestrahlungsbeginn sollen die Lymphabflusswege nicht mitbestrahlt werden.
• Spättoxizität nach Salvage-Radiotherapie: postoperativ nachbestrahlte Männer mussten im Beobachtungszeitraum (10 Jahre) häufiger am Harntrakt operiert werden als ausschließlich prostatektomierte Männer. In einer schwedischen Studie wurde die kumulative 10-Jahres-Inzidenz für notwendige Harntraktoperationen mit 17,8 % in der nachtbestrahlten Gruppe und 10, 5 % in der nur prostatektomierten Gruppe angegeben. Das relative Risiko für ein Blasenkarzinom war um den Faktor 2,7 häufiger [26].

Rezidiv nach alleiniger externer Strahlentherapie

• Intraprostatisches Rezidiv nach alleiniger externer Strahlentherapie der Prostata, Prostata und der Lymphknoten oder nach einer Brachytherapie: Eine Stereotaktische Zweitbestrahlung mit dem Cyberknife führte dazu, dass zwei Jahre nach der Salvage-Radiatio 73 % der Männer frei von biochemischen Rezidiven (PSA-Erhöhung in zwei aufeinanderfolgenden Messungen bei einem Wert > 2 ng/ml) waren [28].

Allgemeinzustand des Patienten

• Lässt der Allgemeinzustand des Patienten eine Operation nicht zu, ist die Strahlentherapie eine sinnvolle Alternative. Es kann dabei sowohl eine LDR-Brachytherapie als auch eine externe Radiatio (perkutane Strahlentherapie) angewandt werden.
  Nach fünf Jahren ist bei Patienten mit Prostatakarzinom die hypofraktionierte der konventionellen Bestrahlung nicht unterlegen [5].
  
• Die lokale perkutane Bestrahlung soll bei Knochenmetastasen (Tochtergeschwülste in den Knochen) in folgenden Situationen eingesetzt werden:
  
  • persistierende lokalisierte Knochenschmerzen
    
  • drohende spinale Kompression/Quetschung des Rückenmarks (ggf. nach operativer Intervention)
    
  • nach operativer Stabilisierung
    
  • erhöhtes Frakturrisiko (Knochenbruchrisiko)
    
  Positive Ergebnisse treten nach etwa zwei bis drei Monaten auf.

cN1-Prostatatumoren

• Neben einer globalen Bestrahlung der Prostata, der Samenbläschen und des Beckenlymphknotenbereichs erfolgt auch eine intensitätsmodulierte Radiatio (IMRT; mit einer Dosis über 60 Gy) der befallenen Lymphknoten (Lymphknotenmetastasen/Tochtergeschwülste in den Lymphknoten). Bei der Nachbeobachtung (im Median 88 Monate) lebten nach 4 Jahren noch rund 91 % der Männer mit der dosiseskalierenden IMRT und 82 % mit der Standardradiatio (Standardbestrahlung) rezidivfrei, d. h. kein Wiederauftreten der Erkrankung (nach 7 Jahren jeweils 91 und 63 %); nach sieben Jahren waren zudem 60 % der Patienten mit IMRT noch biochemisch rezidivfrei (d. h. kein Nachweis von PSA im Blut), aber nur 25 % mit der Standardradiatio [17].
  Fazit: In einer retrospektiven Analyse zeigte sich, dass eine intensive Lymphknotenbestrahlung mit über 60 Gy das rezidiv- und metastasenfreie Überleben begünstigt.

Osteoplastische Knochenmetastasen

• Radium-223 (Alphastrahler): das radioaktive Isotop wird aufgrund seiner Ähnlichkeit zu Calcium in den osteoplastischen Knochenmetastasen (Absiedlung (Metastasierung) von Krebszellen eines Tumors in die Knochen) eingelagert
  • ist bei Patienten mit ossär metastasiertem kastrationsresistentem Tumor eine Option [2].
  • Beachte: hat als Radium-223-dichlorid bei der Behandlung von Erwachsenen mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem, chemotherapienaiven, metastatasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom in einer randomisierten Phase 3-Studie zu vermehrten Todesfällen geführt (27 versus 20 Prozent). Des Weiteren traten unter Therapie mit Radium-223-dichlorid vermehrt Frakturen/Knochenbrüche (24 versus 7 Prozent) auf [9].
  • EMA warnt vor gleichzeitige Therapie mit Radionuklid Radium-223 (Xofigo), Zytiga und Predni­son/Prednisolon: 34,7 % der Patienten gestorben verglichen mit 28,2 % der Patienten, die Placebo, Zytiga und Prednison/Prednisolon erhalten hatten [10].
  • Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Rote-Hand-Brief): Neue Einschränkung für den Gebrauch aufgrund von erhöhtem Frakturrisiko und einem Trend zu erhöhten erhöhter Mortalität [13].
  • Beachte: Laut Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist der Nutzen der Behandlung nicht belegt (die zugrunde liegende Studie aus dem Jahre 2014 ist veraltet) [15].

Konventionell austherapierte Patienten mit Prostatakarzinom

• Radioligandentherapie mit Lutetium-177: Dabei werden radioaktive Substanzen über einen Rezeptor auf der Tumoroberfläche, das prostataspezifische Membranantigen (PSMA), in den Tumor verbracht. Dieses ermöglicht eine gezielte Bestrahlung und Zerstörung, ohne das umliegende Gewebe zu schädigen.
  In einer Studie mit 254 nicht vorselektierten Patienten führte dieses zu folgenden Ergebnissen: bei 32 % nahm der PSA-Wert ab, was einherging mit der Abnahme der Tumormasse um ca. die Hälfte; bei einem weiteren Drittel nahm die vorhandene Tumormasse um weniger als 50 % ab [22].
  • Lutetium-177 PSMA-617; Indikation bzw. Zulassung (2022) für: Patienten, die zuvor bereits eine Chemotherapie erhalten hatten und die nicht auf Hormonentzug ansprechen

Entwicklung von Sekundärtumoren nach externer Strahlentherapie

• Eine Metaanalyse zeigte für drei Tumorentitäten erhöhte Risiken:
  • Harnblasenkarzinom (adjustierte Hazard Ratio [HR]: 1,67; 95 %-Konfidenzinterfall zwischen 1,55 und 1,80) auf der Basis von vier Studien
  • kolorektales Karzinom und Rektumkarzinom (jeweils HR: 1,79; 95 %-Konfidenzintervall zwischen 1,34 und 2,38) auf der Basis von jeweils drei Studien [6]

Literatur

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3. Kalbasi A, Li J, Berman A, Swisher-McClure S, Smaldone M, Uzzo RG, Small DS, Mitra N, Bekelman JE: Dose-Escalated Irradiation and Overall Survival in Men With Nonmetastatic Prostate Cancer. JAMA Oncology 2015; doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2316. Abstract
4. Wallis C et al.: Surgery Versus Radiotherapy for Clinically-localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. PII: S0302-2838(15)01160-4 doi: 10.1016/j.eururo.2015.11.010  
5. Dearnaley D et al.: Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol 2016; online 20. Juni. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30102-4
6. Wallis C et al.: Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i851 (Published 02 March 2016)
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9. Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Radium-223-dichlorid (Xofigo®): Erhöhtes Risiko von Todesfällen und Frakturen in einer randomisierten klinischen Studie zu Xofigo® in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon. Datum 12.12.2017
10. EMA: Prostate cancer medicine Xofigo must not be used with Zytiga and prednisone/prednisolone. Press release 09/03/2018
11. Ennis RD et al.: Brachytherapy-Based Radiotherapy and Radical Prostatectomy Are Associated With Similar Survival in High-Risk Localized Prostate Cancer. JCO 2018; online 28. Februar. doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.75.9134
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13. Rote-Hand-Brief zu Radium-223-dichlorid (Xofigo®): Neue Einschränkungen für den Gebrauch aufgrund von erhöhtem Frakturrisiko und einem Trend zu erhöhter Mortalität. AkdÄ Drug Safety Mail | 43–2018
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Leitlinien

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2. Fizazi K, Gillessen S: Updated treatment recommendations for prostate cancer from the ESMO Clinical Practice Guideline considering treatment intensification and use of novel systemic agents Ann Oncol. 2023 Mar 21;S0923-7534(23)00111-4. doi: 10.1016/j.annonc.2023.02.015
3. S3-Leitlinie: Prostatakarzinom. (AWMF-Registernummer: 043 - 022OL), Mai 2024 Kurzfassung Langfassung