Plasmametanephrine / Normetanephrine

Plasmametanephrine und Normetanephrine sind freie O-methylierte Metabolite (Stoffwechselprodukte) der Katecholamine (Stresshormone) Adrenalin und Noradrenalin. Sie entstehen kontinuierlich durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) in chromaffinen Zellen (hormonbildenden Zellen) und im sympathoadrenalen System (Stressnervensystem). In der klinischen Labordiagnostik (Laboruntersuchung) dienen freie Plasmametanephrine als hochsensitive Parameter zur biochemischen Erstdiagnostik (ersten Laborabklärung) und Verlaufskontrolle (Kontrolle des Krankheitsverlaufs) von Katecholamin-sezernierenden Tumoren (Stresshormone bildenden Tumoren), insbesondere Phäochromozytomen (Tumoren des Nebennierenmarks) und sympathischen Paragangliomen (Tumoren des Nervengewebes).

Synonyme

• Freie Metanephrine im Plasma
• Freies Metanephrin und freies Normetanephrin im Plasma
• Plasmafreie Metanephrine
• Plasma-Metanephrin-Test
• Methoxyderivate der Katecholamine

Das Verfahren

Benötigtes Material

• EDTA-Plasma
• Alternativ Heparinplasma, sofern vom jeweiligen Labor validiert
• Probenmaterial nach Abnahme rasch zentrifugieren (durch Schleudern trennen), Plasma abtrennen und gekühlt beziehungsweise tiefgefroren transportieren, abhängig von der laborinternen Präanalytik (Vorgängen vor der Laboranalyse)

Vorbereitung des Patienten

• Nüchternblutabnahme (Blutabnahme ohne vorherige Nahrungsaufnahme) empfohlen, insbesondere bei paralleler Bestimmung von 3-Methoxytyramin
• Blutentnahme bevorzugt nach mindestens 20-30 Minuten Ruhe in liegender Position
• Vermeidung von körperlicher Aktivität, akuter Stressbelastung, Nikotin und koffeinhaltigen Getränken vor der Blutentnahme
• Dokumentation von Körperposition bei der Blutentnahme, da sitzende Blutentnahme zu höheren Normetanephrinwerten und vermehrt falsch-positiven Befunden führen kann
• Medikamentenanamnese (Medikamentenvorgeschichte) vor der Blutentnahme dokumentieren; Absetzen potenziell störender Medikamente nur nach klinischer Nutzen-Risiko-Abwägung

Störfaktoren

• Präanalytische Störfaktoren
  • Blutentnahme im Sitzen bei Anwendung von Referenzbereichen für liegende Blutentnahme
  • Akuter Stress, Schmerzen, Angst, körperliche Aktivität oder hypertensive Krise (Blutdruckkrise)
  • Nikotin, Koffein und Alkohol unmittelbar vor der Blutentnahme
  • Verzögerte Plasmagewinnung, ungeeignete Lagerung oder wiederholtes Auftauen/Einfrieren
  • Schwere akute Erkrankung, intensivmedizinische Situation, Herzinsuffizienz (Herzschwäche), obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (Atemaussetzer im Schlaf) oder Niereninsuffizienz (Nierenschwäche) mit möglicher Erhöhung insbesondere von Normetanephrin
• Pharmakologische Störfaktoren
  • Trizyklische Antidepressiva und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer können insbesondere Normetanephrin erhöhen.
  • Monoaminoxidase-Hemmer, Sympathomimetika, Amphetamine, Methylphenidat, Kokain und L-Dopa können zu falsch-positiven Befunden beitragen.
  • Alpha-Blocker, Beta-Blocker, Calciumantagonisten, Diuretika und Antihypertensiva können abhängig von Substanz, Dosis und klinischer Situation die Bewertung beeinflussen.
  • Paracetamol kann bei bestimmten analytischen Verfahren interferieren; bei Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie ist die Interferenz geringer als bei älteren Verfahren, aber methodenspezifisch zu prüfen.

Methode

• Bevorzugt Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS)
• Alternativ Hochleistungsflüssigchromatographie mit elektrochemischer Detektion (HPLC-ED), sofern laborintern validiert
• Immunoassays sind wegen methodischer Abweichungen und eingeschränkter Vergleichbarkeit gegenüber chromatographisch-massenspektrometrischen Verfahren weniger bevorzugt.
• Die Interpretation muss immer methoden-, positions- und laborbezogene Referenzbereiche berücksichtigen.

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden-, alters-, positions- und laborabhängig.

Indikationen

• Verdacht auf Phäochromozytom oder sympathisches Paragangliom
• Anfallsartige Hypertonie (Bluthochdruck), hypertensive Krisen, Kopfschmerzen, Palpitationen (Herzklopfen), Schwitzen, Tremor (Zittern) oder Blässe bei klinischem Verdacht auf Katecholaminexzess (Überschuss an Stresshormonen)
• Therapieresistente oder schwer einstellbare Hypertonie bei entsprechender klinischer Konstellation
• Abklärung eines Nebenniereninzidentaloms (zufällig entdeckter Nebennierentumor), insbesondere bei bildmorphologisch nicht eindeutig benignem Befund (gutartigem Befund) oder klinischem Verdacht auf Hormonaktivität
• Verlaufskontrolle nach Resektion (operativer Entfernung) eines Phäochromozytoms oder Paraganglioms
• Screening (Suchuntersuchung) und Verlaufskontrolle bei genetischer Prädisposition (erblicher Veranlagung), insbesondere MEN-2-Syndrom, von-Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 und SDHx-assoziierten Paragangliomsyndromen
• Abklärung bei extraadrenaler Raumforderung (Gewebeneubildung außerhalb der Nebenniere) mit Verdacht auf Paragangliom

Interpretation

Erhöhte Werte

• Metanephrin erhöht
  • Hinweis auf adrenalinproduzierendes Phäochromozytom, typischerweise Nebennierenmark-betont
  • Besonders relevant bei deutlicher Überschreitung der oberen Referenzgrenze und passender Klinik
• Normetanephrin erhöht
  • Hinweis auf noradrenalinproduzierendes Phäochromozytom oder sympathisches Paragangliom
  • Isolierte milde Erhöhungen sind häufig präanalytisch, medikamentös oder stressbedingt und müssen kontrolliert werden.
• Metanephrin und Normetanephrin erhöht
  • Vereinbar mit Katecholamin-sezernierendem Phäochromozytom/Paragangliom
  • Bei deutlicher Erhöhung beider Parameter hohe diagnostische Wahrscheinlichkeit
• Grenzwertige Erhöhung
  • Häufig durch Blutentnahme im Sitzen, Stress, Medikamente, Nikotin, Koffein, Schlafapnoe, Niereninsuffizienz oder akute Erkrankung bedingt
  • Empfohlen ist eine Wiederholung unter standardisierter Präanalytik mit liegender Blutentnahme.
• Mehr als 3-fache Erhöhung oberhalb der oberen Referenzgrenze
  • Starker Hinweis auf Phäochromozytom/Paragangliom
  • Weiterführende lokalisierende Bildgebung erst nach biochemisch plausibilisiertem Befund

Erniedrigte Werte

• Keine eigenständige klinisch relevante Bedeutung
• Untere Grenzwerte sind für die Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen nicht relevant.

Spezifische Konstellationen

• Normale freie Plasmametanephrine bei korrekt durchgeführter Präanalytik
  • Ein funktionell Katecholamin-sezernierendes Phäochromozytom/Paragangliom ist unwahrscheinlich.
  • Bei biochemisch stummem Paragangliom, insbesondere Kopf-Hals-Paragangliom, kann trotz normaler Metanephrine eine weitere Abklärung erforderlich sein.
• Erhöhtes 3-Methoxytyramin
  • Kann auf dopaminproduzierende Paragangliome und bestimmte SDHx-assoziierte Tumoren hinweisen.
  • Die Bestimmung ist ergänzend sinnvoll bei Verdacht auf extraadrenales, metastasiertes oder dopaminproduzierendes Paragangliom.
• Chromogranin A
  • Kein Ersatz für freie Plasmametanephrine.
  • Kann ergänzend bei nicht-sezernierenden neuroendokrinen Tumoren erwogen werden, ist aber stark störanfällig, insbesondere durch Protonenpumpenhemmer und Niereninsuffizienz.
• Clonidin-Suppressionstest
  • Kann bei isoliert grenzwertig erhöhtem Normetanephrin zur Differenzierung (Unterscheidung) zwischen sympathischer Aktivierung und autonomer Tumorsekretion (eigenständiger Tumorausscheidung) eingesetzt werden.
  • Nicht geeignet bei deutlich pathologischen Werten oder relevanter Kontraindikation (Gegenanzeige) gegen Clonidin.

Weiterführende Diagnostik

• Wiederholung der freien Plasmametanephrine unter standardisierter Präanalytik bei grenzwertigem oder nicht plausibelem Befund
• 24-Stunden-Urin auf fraktionierte freie Metanephrine, insbesondere als ergänzende Bestätigung oder bei präanalytisch schwieriger Plasmadiagnostik
• 3-Methoxytyramin im Plasma bei Verdacht auf dopaminproduzierendes, extraadrenales oder metastasiertes Paragangliom
• Clonidin-Suppressionstest bei isoliert grenzwertig erhöhtem Normetanephrin und unklarer klinischer Konstellation
• Chromogranin A nur ergänzend und unter Berücksichtigung relevanter Störfaktoren
• Medizingerätediagnostik nach biochemischer Sicherung oder hoher klinischer Wahrscheinlichkeit:
  • Computertomographie (CT) des Abdomens (Bauchs) und Beckens zur initialen Lokalisationsdiagnostik
  • Magnetresonanztomographie (MRT) bei Kindern, Schwangeren, hereditären Syndromen (erblichen Syndromen), Kopf-Hals-Paragangliomen, Metastasierungsverdacht (Verdacht auf Tochtergeschwülste) oder zur Reduktion der Strahlenexposition
  • Funktionelle Bildgebung, z. B. ^68Ga-DOTATATE-Positronenemissionstomographie/Computertomographie, ^18F-FDOPA-Positronenemissionstomographie/Computertomographie, ^18F-FDG-Positronenemissionstomographie/Computertomographie oder ^123I-MIBG-Szintigraphie, abhängig von Genotyp (Erbanlagetyp), Tumorlokalisation und Metastasierungsverdacht
• Genetische Diagnostik bei bestätigtem Phäochromozytom/Paragangliom, jungem Erkrankungsalter, bilateralen Tumoren (beidseitigen Tumoren), multifokalen Tumoren (an mehreren Stellen auftretenden Tumoren), Paragangliom, metastasierter Erkrankung (Erkrankung mit Tochtergeschwülsten) oder positiver Familienanamnese (familiärer Krankengeschichte)
• Genpanel je nach klinischem Kontext, insbesondere RET, VHL, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, MAX, TMEM127, FH und weitere prädisponierende Gene

Literatur

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Leitlinien

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