Vitamin K1/K2

Vitamin K1 und Vitamin K2 sind fettlösliche Vitamine, die als Cofaktoren der γ-Glutamylcarboxylase für die Carboxylierung Vitamin-K-abhängiger Proteine erforderlich sind. Zu diesen Proteinen gehören Gerinnungsfaktoren der plasmatischen Hämostase (Blutstillung im Blutplasma), Osteocalcin und Matrix-GLA-Protein. Vitamin K1, Phyllochinon, stammt überwiegend aus pflanzlichen Lebensmitteln. Vitamin K2 umfasst Menachinone, insbesondere MK-4 und langkettige Menachinone wie MK-7, MK-8 und MK-9. In der klinischen Labordiagnostik dient die Bestimmung von Vitamin K1 und ausgewählten Vitamin-K2-Formen der spezialisierten Beurteilung des Vitamin-K-Status, insbesondere bei Malabsorption (gestörter Nährstoffaufnahme), cholestatischen Erkrankungen (Erkrankungen mit Gallenstau), exokriner Pankreasinsuffizienz (Funktionsschwäche der Bauchspeicheldrüse), längerfristiger Antibiotikatherapie, parenteraler Ernährung (Ernährung über die Vene), neonatalem Blutungsrisiko (Blutungsrisiko bei Neugeborenen) und Kontrolle definierter Supplementierungskonstellationen [1-5].

Die direkte Konzentrationsmessung von Vitamin K1, MK-4 und MK-7 ist nicht als allgemeiner Screeningtest geeignet. Die Interpretation muss im Zusammenhang mit Quick-Wert/Prothrombinzeit, International Normalized Ratio (INR), PIVKA-II, untercarboxyliertem Osteocalcin, Lipidstatus, Ernährung, Supplementierung und Medikamentenanamnese (Medikamentenvorgeschichte) erfolgen [1-5].

Synonyme

• Vitamin K1
• Phyllochinon
• Phytomenadion
• Vitamin K2
• Menachinone
• Menaquinone
• MK-4
• MK-7
• MK-8
• MK-9
• Vitamin-K-Komplex

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• EDTA-Plasma oder Heparin-Plasma, abhängig vom Laborverfahren
• Lichtgeschützte Probe wegen Lichtempfindlichkeit der Vitamin-K-Verbindungen
• Tiefgekühlte Lagerung bei verzögerter Analytik, entsprechend den laborinternen Präanalytikvorgaben

Vorbereitung des Patienten

• Nüchternblutabnahme, vorzugsweise nach 8-12 Stunden Nahrungskarenz, empfohlen
• Dokumentation von Supplementen mit Vitamin K1, Vitamin K2, Multivitaminpräparaten und parenteraler Ernährung
• Dokumentation einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten, direkten oralen Antikoagulantien, Heparinen, Antibiotika, Gallensäurebindern, Orlistat, Antikonvulsiva und Lipidsenkern mit möglicher Resorptionsbeeinflussung
• Bei Verlaufskontrollen möglichst standardisierte Blutentnahme im gleichen Labor und unter vergleichbaren Ernährungs- und Supplementierungsbedingungen

Störfaktoren

• Präanalytische Störfaktoren
  • Lichtexposition der Probe
  • Lipämie (Fetttrübung) und stark schwankende postprandiale Lipoproteinkonzentrationen
  • Nicht standardisierte Nahrungsaufnahme vor der Blutentnahme
  • Unvollständige Dokumentation von Supplementen
  • Verzögerte Probenverarbeitung oder ungeeignete Lagerung
• Analytische und klinische Störfaktoren
  • Vitamin-K-Konzentrationen im Plasma spiegeln vor allem Aufnahme, Resorption (Aufnahme über den Darm), Lipoproteintransport und kurz- bis mittelfristige Exposition wider und sind kein alleiniger Beleg für die funktionelle Carboxylierungsleistung.
  • Vitamin-K-Antagonisten beeinflussen funktionelle Vitamin-K-Marker stärker als die direkte Konzentration einzelner Vitamere.
  • Cholestase, Malabsorption, exokrine Pankreasinsuffizienz und Kurzdarmsyndrom (Erkrankung nach Verlust oder Ausfall größerer Dünndarmabschnitte) können die Resorption fettlöslicher Vitamine vermindern.
  • Langfristige Antibiotikatherapie kann die intestinale Bildung bakterieller Menachinone reduzieren; die klinische Relevanz ist kontextabhängig.
  • Ergebnisse verschiedener LC-MS/MS- oder HPLC-Verfahren sind nur eingeschränkt vergleichbar.

Methode

• Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur differenzierten Bestimmung von Vitamin K1, MK-4 und MK-7
• Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit Fluoreszenzdetektion (HPLC-FLD) nach geeigneter Probenaufarbeitung als alternatives Spezialverfahren
• Funktionelle Zusatzmarker je nach Fragestellung
  • PIVKA-II als Marker einer unzureichenden γ-Carboxylierung von Prothrombin
  • Untercarboxyliertes Osteocalcin als Marker des extrahepatischen Vitamin-K-Status im Knochenstoffwechsel
  • Desphospho-uncarboxylated Matrix-GLA-Protein (dp-ucMGP) als funktioneller Marker im Kontext vaskulärer Calcifikation (Gefäßverkalkung), vor allem in Studien und Spezialdiagnostik

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden-, matrix-, präanalytik- und laborabhängig. Für die klinische Bewertung sind die laborintern validierten Referenzbereiche maßgeblich. Ein isolierter Vitamin-K1- oder Vitamin-K2-Wert darf nicht ohne Ernährungsanamnese (Ernährungsvorgeschichte), Supplementierungsanamnese (Vorgeschichte der Nahrungsergänzung), Lipidstatus und funktionelle Marker interpretiert werden.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Abklärung eines vermuteten Vitamin-K-Mangels bei Blutungsneigung, insbesondere bei verlängertem Quick-Wert/verlängerter Prothrombinzeit oder erhöhter International Normalized Ratio (INR)
• Abklärung bei Malabsorption fettlöslicher Vitamine, z. B. bei cholestatischer Lebererkrankung, exokriner Pankreasinsuffizienz, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (dauerhaft entzündlicher Darmerkrankung), Zöliakie (Glutenunverträglichkeit), Kurzdarmsyndrom oder bariatrischer Operation (Operation zur Gewichtsreduktion)
• Kontrolle des Vitamin-K-Status bei parenteraler Ernährung oder ausgeprägter Mangelernährung
• Spezialdiagnostik bei Mukoviszidose (erbliche Stoffwechselerkrankung), insbesondere bei exokriner Pankreasinsuffizienz und wiederholtem Verdacht auf Mangel an fettlöslichen Vitaminen
• Abklärung bei längerer oder wiederholter Breitbandantibiotikatherapie in Verbindung mit weiteren Risikofaktoren für Vitamin-K-Mangel
• Beurteilung einer Supplementierung mit Vitamin K1 oder Vitamin K2, insbesondere MK-7, bei definierter klinischer Fragestellung
• Erweiterte osteologische Diagnostik (knochenmedizinische Diagnostik) bei Verdacht auf gestörte Vitamin-K-abhängige Osteocalcin-Carboxylierung, jedoch nicht als alleinige Osteoporosediagnostik
• Spezialdiagnostik im Kontext chronischer Nierenkrankheit und vaskulärer Calcifikation, vor allem über funktionelle Marker wie dp-ucMGP; nicht als alleiniger Routineparameter zur kardiovaskulären Risikostratifizierung
• Neonatologie (Neugeborenenmedizin) bei Verdacht auf Vitamin-K-Mangelblutung, wobei die Akutdiagnostik primär über Gerinnungsparameter und klinische Konstellation erfolgt

Interpretation

Erhöhte Werte

• Vitamin K1 erhöht
  • Kürzliche Aufnahme vitamin-K1-reicher Nahrung, insbesondere grünes Blattgemüse
  • Vitamin-K1-Supplementierung oder parenterale Zufuhr
  • Postprandiale Blutentnahme oder ausgeprägte Lipämie
  • Cholestatische Konstellationen können die Interpretation erschweren, da Resorption und Lipoproteintransport verändert sein können.
• Vitamin K2, MK-4 oder MK-7 erhöht
  • Supplementierung mit Vitamin K2, insbesondere MK-7
  • Aufnahme fermentierter Lebensmittel mit hohem Menachinonanteil, insbesondere bei MK-7
  • Erhöhte MK-4-Konzentrationen können nach hoch dosierter Vitamin-K1-Zufuhr auftreten, da Vitamin K1 in MK-4 umgewandelt werden kann.
• Funktionelle Marker nicht passend zur direkten Konzentration
  • Normale oder erhöhte Vitamin-K-Spiegel schließen eine funktionelle Carboxylierungsstörung nicht sicher aus.
  • Bei erhöhtem PIVKA-II trotz unauffälliger Vitamin-K-Konzentration sind Vitamin-K-Antagonisten-Wirkung, Malabsorption, Lebererkrankung, präanalytische Faktoren und methodische Unterschiede zu prüfen.

Erniedrigte Werte

• Vitamin K1 erniedrigt
  • Unzureichende Aufnahme über die Ernährung
  • Malabsorption fettlöslicher Vitamine
  • Cholestase mit gestörter Gallensäure-vermittelter Fettresorption
  • Exokrine Pankreasinsuffizienz
  • Kurzdarmsyndrom oder Zustand nach ausgedehnter Darmresektion (operativer Entfernung von Darmabschnitten)
  • Parenterale Ernährung ohne ausreichende Vitamin-K-Substitution
• Vitamin K2, insbesondere MK-7, erniedrigt
  • Geringe Aufnahme fermentierter Lebensmittel
  • Fehlende oder niedrige MK-7-Supplementierung bei entsprechender Verlaufskontrolle
  • Malabsorption fettlöslicher Vitamine
  • Langfristige oder wiederholte Breitbandantibiotikatherapie bei zusätzlichen Risikofaktoren
• Funktioneller Vitamin-K-Mangel
  • Quick-Wert vermindert beziehungsweise Prothrombinzeit verlängert
  • International Normalized Ratio (INR) erhöht
  • PIVKA-II erhöht
  • Untercarboxyliertes Osteocalcin erhöht
  • dp-ucMGP erhöht, insbesondere im Kontext chronischer Nierenkrankheit und vaskulärer Calcifikation

Spezifische Konstellationen

• Vitamin-K-Antagonisten-Therapie
  • Unter Phenprocoumon oder Warfarin ist die Interpretation direkter Vitamin-K-Spiegel nur eingeschränkt sinnvoll.
  • Therapiesteuerung erfolgt über International Normalized Ratio (INR) beziehungsweise Quick-Wert, nicht über Vitamin-K1- oder Vitamin-K2-Spiegel.
• Neugeborene
  • Neugeborene haben ein erhöhtes Risiko für Vitamin-K-Mangelblutungen.
  • Die Diagnostik einer akuten Blutungskonstellation stützt sich primär auf Klinik (Krankheitsbild), Quick-Wert/Prothrombinzeit, International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Fibrinogen, Thrombozytenzahl und gegebenenfalls PIVKA-II.
  • Die Bestimmung einzelner Vitamin-K-Vitamere ist in der Akutsituation nicht vorrangig.
• Knochenstoffwechsel
  • Untercarboxyliertes Osteocalcin kann auf eine unzureichende Vitamin-K-abhängige Carboxylierung im Knochenstoffwechsel hinweisen.
  • Vitamin K1/K2 ersetzt keine Standarddiagnostik der Osteoporose (Knochenschwund), insbesondere keine Knochendichtemessung, keine Calcium-/Phosphat-/Vitamin-D-Diagnostik und keine Bestimmung etablierter Knochenumbauparameter.
• Vaskuläre Kalzifikation und chronische Nierenkrankheit
  • Niedriger Vitamin-K-Status und erhöhte Konzentrationen inaktiver Matrix-GLA-Protein-Formen sind mit vaskulärer Calcifikation assoziiert.
  • Die Evidenz reicht nicht aus, um eine isolierte Vitamin-K1- oder Vitamin-K2-Bestimmung als Routineparameter zur kardiovaskulären Risikostratifizierung zu verwenden.
  • Bei chronischer Nierenkrankheit sind dp-ucMGP und klinische Kontextparameter relevanter als ein isolierter K1/K2-Spiegel.

Weiterführende Diagnostik

• Gerinnungsparameter
  • Quick-Wert/Prothrombinzeit
  • International Normalized Ratio (INR)
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
  • Fibrinogen
  • Thrombozytenzahl
• Funktionelle Vitamin-K-Marker
  • PIVKA-II, Des-γ-carboxy-Prothrombin
  • Untercarboxyliertes Osteocalcin
  • Carboxyliertes Osteocalcin
  • Desphospho-uncarboxylated Matrix-GLA-Protein (dp-ucMGP)
• Malabsorptionsdiagnostik
  • Fettlösliche Vitamine – Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E
  • Pankreasparameter – Elastase im Stuhl, Lipase, Amylase
  • Zöliakie-Screening – Transglutaminase-Antikörper oder Endomysium-Antikörper sowie Gesamt-IgA im Serum
  • Stuhlfett beziehungsweise Steatorrhödiagnostik bei entsprechender Fragestellung
• Leber- und Cholestasediagnostik
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
  • Cholinesterase
  • Albumin
  • Gallensäuren bei spezieller Fragestellung
• Nierenparameter
  • Harnstoff
  • Kreatinin
  • Ggf. Cystatin C beziehungsweise Kreatinin-Clearance
  • Phosphat, Calcium und Parathormon bei chronischer Nierenkrankheit und Calcifikationsfragestellung
• Osteologische Zusatzdiagnostik
  • 25-Hydroxy-Vitamin D
  • Calcium
  • Phosphat
  • Parathormon (PTH)
  • Prokollagen-Typ-I-N-Propeptid (PINP)
  • Beta-CrossLaps (β-CTX)
  • Knochendichtemessung bei entsprechender klinischer Indikation

Literatur

1. Riphagen IJ, van der Molen JC, van Faassen M, Navis G, de Borst MH, Muskiet FAJ et al.: Measurement of plasma vitamin K1 (phylloquinone) and K2 (menaquinones-4 and -7) using HPLC-tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2016;54(7):1201-1210. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0864
2. Fusaro M, Gallieni M, Rizzo MA, Stucchi A, Delanaye P, Cavalier E et al.: Vitamin K plasma levels determination in human health. Clin Chem Lab Med. 2017;55(6):789-799. https://doi.org/10.1515/cclm-2016-0783
3. Dunovská K, Klapková E, Sopko B, Cepová J, Průša R. LC-MS/MS quantitative analysis of phylloquinone, menaquinone-4 and menaquinone-7 in the human serum of a healthy population. PeerJ. 2019;7:e7695. https://doi.org/10.7717/peerj.7695
4. Krzyżanowska-Jankowska P, Walkowiak J, Lisowska A, Pogorzelski A, Wenska-Chyży E, Banasiewicz T et al.: Vitamin K Status Based on K1, MK-4, MK-7, and Undercarboxylated Prothrombin Levels in Adolescent and Adult Patients with Cystic Fibrosis: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 2024;16(9):1337. https://doi.org/10.3390/nu16091337
5. Wang D, Ma Y, Li H, Ma X, Zou Y, Yu S et al.: Development and Validation of a Rapid Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for the Quantitation of Vitamin K Metabolites in Different Matrices. J Mass Spectrom. 2025;60(4):e5120. https://doi.org/10.1002/jms.5120
6. Shea MK, Booth SL. Vitamin K, Vascular Calcification, and Chronic Kidney Disease: Current Evidence and Unanswered Questions. Curr Dev Nutr. 2019;3(5):nzz077. https://doi.org/10.1093/cdn/nzz077