Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)

Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) (Entzündungsbotenstoff) ist ein pleiotropes proinflammatorisches Zytokin der Tumornekrosefaktor-Superfamilie. Es wird vor allem von aktivierten Monozyten (bestimmte weiße Blutkörperchen), Makrophagen (Fresszellen), T-Lymphozyten (Abwehrzellen), natürlichen Killerzellen (Abwehrzellen), Endothelzellen (Gefäßinnenwandzellen) und weiteren Immun- und Gewebezellen gebildet. TNF-α liegt als membrangebundenes und als lösliches Zytokin vor und vermittelt seine biologischen Effekte über TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) und TNF-Rezeptor 2 (TNFR2). Es reguliert Entzündung, Immunzellaktivierung, Endothelaktivierung, Zellüberleben, Apoptose (programmierter Zelltod) und nekroptotische Zelltodprogramme [1-4].

In der klinischen Labordiagnostik ist TNF-α kein allgemeiner Screeningparameter und kein isolierter diagnostischer Marker für entzündliche, infektiologische, rheumatologische, gastroenterologische oder onkologische Erkrankungen. Die Bestimmung kann in ausgewählten Spezialkonstellationen zur immunologischen Phänotypisierung (Einordnung von Immunzellen), zur Beurteilung hyperinflammatorischer Zustände (überschießende Entzündungszustände), im Rahmen validierter Zytokinpanels oder in wissenschaftlichen Fragestellungen eingesetzt werden. Für die Routinediagnostik von Sepsis (Blutvergiftung), Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems), chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Tumorerkrankungen ist TNF-α allein nicht ausreichend validiert [1, 2, 5].

Bei Therapie mit TNF-α-Inhibitoren (TNF-α-Hemmern) ist nicht die isolierte TNF-α-Serumkonzentration der Standardparameter des Therapiemonitorings (Therapiekontrolle). Bei klinischem Wirkverlust oder Nebenwirkungen werden in der Regel Wirkstofftalspiegel und Anti-Drug-Antikörper gegen das jeweilige Biologikum (biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel) bestimmt, z. B. gegen Infliximab oder Adalimumab [6].

Synonyme

• Tumornekrosefaktor-alpha
• TNF-alpha
• TNF-α
• Cachectin
• Tumor Necrosis Factor alpha

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• Plasma, abhängig vom Testsystem EDTA-Plasma, Heparinplasma oder Citratplasma
• Bei Verlaufskontrollen möglichst immer identisches Probenmaterial und identisches Testsystem verwenden

Vorbereitung des Patienten

• Keine spezielle Vorbereitung erforderlich
• Bei Verlaufskontrollen möglichst Blutentnahme zur gleichen Tageszeit, da Zytokinspiegel tageszeitliche Schwankungen zeigen können
• Akute Infektionen (Ansteckungen), Impfungen, Operationen, Trauma (Verletzung), intensive körperliche Belastung und akute Exazerbationen (Verschlechterungsschübe) entzündlicher Erkrankungen vor der Interpretation dokumentieren
• Immunmodulatorische Therapien (Behandlungen mit Einfluss auf das Immunsystem), Glucocorticoide, Januskinase-Inhibitoren, Interleukin-Inhibitoren und TNF-α-Inhibitoren vor der Interpretation dokumentieren

Störfaktoren

• Präanalytische Instabilität bei verzögerter Probenverarbeitung
• Lange Lagerung bei Raumtemperatur
• Mehrfache Einfrier-Auftau-Zyklen
• Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), Lipämie (erhöhter Fettgehalt im Blut) oder ausgeprägter Ikterus (Gelbsucht), abhängig vom Testsystem
• Ungeeignetes Probenmaterial oder ungeeigneter Antikoagulanzienzusatz (Zusatz zur Hemmung der Blutgerinnung)
• Unterschiede zwischen Serum und Plasma
• Unterschiede zwischen Einzelparameter-Immunoassays und Multiplex-Assays
• Heterophile Antikörper, Rheumafaktoren und Anti-Reagenz-Antikörper als mögliche immunologische Interferenzen (Störeinflüsse)
• Biologische Variabilität durch Tageszeit, Infektaktivität, Entzündungsaktivität, Adipositas (Fettleibigkeit), körperliche Belastung und Begleitmedikation

Methode

• Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)
• Chemilumineszenz-Immunoassay
• Elektrochemilumineszenz-Immunoassay
• Multiplex-Bead-Assay im Rahmen von Zytokinpanels
• Hochsensitive Immunoassays in Speziallaboren und Studienkontexten
• Ergebnisangabe meist in pg/ml
• Die analytische Vergleichbarkeit zwischen Testsystemen ist eingeschränkt; deshalb sind Verlaufskontrollen nur innerhalb desselben Labors und derselben Methode zuverlässig interpretierbar [1]

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Für TNF-α existiert kein universell standardisierter Entscheidungsgrenzwert, der laborübergreifend für Diagnostik, Prognose oder Therapiekontrolle verwendet werden kann.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Ergänzende Spezialdiagnostik bei Verdacht auf hyperinflammatorische Syndrome, wenn TNF-α Bestandteil eines validierten Zytokinpanels ist
• Ergänzende Beurteilung schwerer systemischer Entzündungsreaktionen in spezialisierten Zentren
• Wissenschaftliche Charakterisierung von Entzündungs-, Immun- und Zytokinprofilen
• Studienbezogene Beurteilung chronisch-entzündlicher Erkrankungen, z. B. rheumatoide Arthritis (entzündliches Gelenkrheuma), Psoriasisarthritis (Schuppenflechten-Gelenkentzündung), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder systemische autoinflammatorische Erkrankungen
• Studienbezogene Beurteilung onkologischer Immunprozesse und tumorassoziierter Entzündung
• Therapiebegleitende Spezialfragestellungen unter immunmodulatorischer Therapie, jedoch nicht als Ersatz für klinische Krankheitsaktivität, C-reaktives Protein (CRP), Calprotectin, Bildgebung, Endoskopie (Spiegelung) oder therapeutisches Drug Monitoring von Biologika [6]

Interpretation

Erhöhte Werte

• Akute systemische Entzündungsreaktionen
• Schwere bakterielle, virale, fungale oder parasitäre Infektionen
• Sepsis und septischer Schock (lebensbedrohlicher Kreislaufzusammenbruch bei Blutvergiftung), jedoch ohne alleinige diagnostische Spezifität [5]
• Hyperinflammatorische Syndrome und Zytokinfreisetzungssyndrome
• Autoimmunerkrankungen und immunvermittelte entzündliche Erkrankungen
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
• Psoriasis (Schuppenflechte) und Psoriasisarthritis
• Rheumatoide Arthritis
• Adipositas mit niedriggradiger chronischer Entzündung
• Maligne Erkrankungen (bösartige Erkrankungen) mit tumorassoziierter Entzündung, insbesondere in Studien- und Spezialkontexten
• Akutes Trauma, große Operationen, Verbrennungen oder schwere Gewebeschädigung

Erniedrigte Werte

• Meist ohne eigenständige klinische Bedeutung
• Niedrige oder nicht messbare Werte schließen eine entzündliche Erkrankung nicht aus
• Suppression (Unterdrückung) unter immunsuppressiver oder immunmodulatorischer Therapie möglich
• Unter TNF-α-Inhibitoren sind TNF-α-Spiegel methodisch und klinisch schwierig interpretierbar, da freie, gebundene und membranständige TNF-Fraktionen je nach Assay unterschiedlich erfasst werden können

Spezifische Konstellationen

• Sepsis
  • TNF-α kann früh im Entzündungsverlauf ansteigen, ist aber wegen kurzer Halbwertszeit, hoher Dynamik und fehlender standardisierter Grenzwerte kein alleiniger Sepsismarker
  • Die klinische Sepsisdiagnostik beruht auf Infektionsnachweis, Organfunktionsstörung, klinischem Verlauf, Lactat, Blutkulturen, Erregerdiagnostik und kontextabhängig Procalcitonin (PCT) oder C-reaktivem Protein (CRP) [5]
• Chronisch-entzündliche Erkrankungen
  • Erhöhte TNF-α-Werte können eine inflammatorische Aktivierung anzeigen, korrelieren aber nicht zuverlässig genug mit Krankheitsaktivität, um klinische Scores, Bildgebung, Endoskopie oder organspezifische Biomarker zu ersetzen
• Anti-TNF-Therapie
  • Bei Wirkverlust unter Anti-TNF-Therapie sind Wirkstofftalspiegel und Anti-Drug-Antikörper klinisch relevanter als die isolierte TNF-α-Bestimmung [6]

Weiterführende Diagnostik

• Entzündungsparameter
  • C-reaktives Protein (CRP)
  • Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
  • Procalcitonin (PCT) bei Verdacht auf schwere bakterielle Infektion oder Sepsis
  • Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1 beta (IL-1β), Interleukin-10 (IL-10), Interferon-gamma (IFN-γ) im validierten Zytokinpanel
• Infektiologische Diagnostik
  • Blutkulturen vor Antibiotikagabe, sofern klinisch vertretbar
  • Erregernachweis mittels Kultur, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Antigentest je nach Verdachtsdiagnose
  • Lactat und Blutgasanalyse bei Verdacht auf Sepsis oder Schock
• Rheumatologische und immunologische Diagnostik
  • Rheumafaktor (RF)
  • CCP-AK (cyclische Citrullin Peptid-Antikörper)
  • ANA (antinukleäre Antikörper)
  • Komplementfaktoren C3 und C4
  • Immunglobuline
• Gastroenterologische Diagnostik
  • Calprotectin im Stuhl
  • C-reaktives Protein (CRP)
  • Endoskopie mit Histologie (Gewebeuntersuchung) bei Verdacht auf chronisch-entzündliche Darmerkrankung
• Therapeutisches Drug Monitoring bei Anti-TNF-Therapie
  • Infliximab-Talspiegel und Anti-Infliximab-Antikörper
  • Adalimumab-Talspiegel und Anti-Adalimumab-Antikörper
  • Interpretation immer zusammen mit klinischer Aktivität, Entzündungsparametern und organspezifischer Diagnostik [6]

Klinische Hinweise

• TNF-α ist biologisch zentral, aber labordiagnostisch nur eingeschränkt als Einzelparameter verwertbar.
• Ein normaler TNF-α-Wert schließt eine relevante Entzündung, Infektion, Autoimmunerkrankung oder Tumorerkrankung nicht aus.
• Ein erhöhter TNF-α-Wert ist unspezifisch und muss immer im klinischen Kontext interpretiert werden.
• Für klinische Entscheidungen sollten bevorzugt validierte krankheits- und organspezifische Parameter verwendet werden.
• Verlaufskontrollen sind nur sinnvoll, wenn Probenmaterial, Abnahmezeitpunkt, Labor und Methode konstant bleiben.
• Die Bestimmung von TNF-α sollte nicht ungezielt als allgemeiner Entzündungssuchtest eingesetzt werden.

Literatur

1. Liu C, Chu D, Kalantar-Zadeh K, George J, Young HA, Liu G. Cytokines: From Clinical Significance to Quantification. Advanced Science. 2021;8(15):2004433. https://doi.org/10.1002/advs.202004433
2. van Loo G, Bertrand MJM. Death by TNF: a road to inflammation. Nature Reviews Immunology. 2023;23(5):289-303. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00792-3
3. Alim LF, Keane C, Souza-Fonseca-Guimaraes F. Molecular mechanisms of tumour necrosis factor signalling via TNF receptor 1 and TNF receptor 2 in the tumour microenvironment. Current Opinion in Immunology. 2024;86:102409. https://doi.org/10.1016/j.coi.2023.102409
4. Akdis M, Aab A, Altunbulakli C, Azkur K, Costa RA, Crameri R et al.: Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor β, and TNF-α: Receptors, functions, and roles in diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;138(4):984-1010. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.033
5. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine. 2021;47(11):1181-1247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y
6. Sethi S, Dias S, Kumar A, Garg SK, Singh S, Velayos FS et al.: Meta-analysis: The efficacy of therapeutic drug monitoring of anti-TNF-therapy in inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2023;57(12):1362-1374. https://doi.org/10.1111/apt.17313