Autoantikörper-Diagnostik

Die Autoantikörper-Diagnostik (Untersuchung fehlgeleiteter Abwehrstoffe) umfasst den labordiagnostischen (laborbezogenen) Nachweis und die Charakterisierung von Antikörpern (Abwehrstoffen) gegen körpereigene Antigene (Erkennungsstrukturen). Sie wird in der klinischen Labordiagnostik (medizinische Laboruntersuchung) zur Diagnostik (Krankheitserkennung), Klassifikation (Einordnung), differentialdiagnostischen Abklärung (Abgrenzung anderer Ursachen), Risikostratifizierung (Einschätzung des Erkrankungsrisikos) und Verlaufskontrolle (Kontrolle des Krankheitsverlaufs) ausgewählter Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems) eingesetzt [1-12].

Autoantikörper sind nicht gleichbedeutend mit einer manifesten (eindeutig bestehenden) Autoimmunerkrankung. Ihre diagnostische Aussagekraft hängt von der Prätestwahrscheinlichkeit (Wahrscheinlichkeit vor der Untersuchung), der klinischen Konstellation (Beschwerde- und Befundlage), der Antikörper-Spezifität (Zielgenauigkeit des Antikörpers), dem Titer (Verdünnungswert) beziehungsweise der Konzentration (Menge), der verwendeten Methode (Untersuchungsverfahren), der Persistenz (dauerhaftes Bestehen) des Befundes (Untersuchungsergebnisses) und der Kombination mit weiteren Labor-, Bildgebungs- und Histologiebefunden (Gewebeuntersuchungsbefunden) ab [1-12].

Synonyme

• Autoantikörperdiagnostik
• Autoimmunserologie
• Serologische Autoimmundiagnostik
• Autoantikörper-Screening
• Autoantikörper-Profiling
• Immunserologische Autoimmundiagnostik

Das Verfahren

• Benötigtes Material
  • Serum (Blutflüssigkeit) als Standardmaterial für die Mehrzahl der Autoantikörperbestimmungen
  • Citratplasma (gerinnungsgehemmte Blutflüssigkeit) für Lupus-Antikoagulans bei Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom
  • Liquor (Nervenwasser) bei spezifischer neuroimmunologischer Fragestellung, insbesondere bei Verdacht auf autoimmune Enzephalitis (autoimmun bedingte Gehirnentzündung), paraneoplastisches neurologisches Syndrom (tumorbegleitende Erkrankung des Nervensystems) oder intrathekale Antikörpersynthese (Antikörperbildung im Nervenwasserraum)
  • Gewebe (Körpergewebe), Biopsat (Gewebeprobe) oder Zellmaterial nicht für die Autoantikörperbestimmung selbst, sondern zur ergänzenden histologischen (gewebeuntersuchenden), immunhistochemischen (gewebebezogenen Antikörperfärbung) oder molekularpathologischen (erbsubstanzbezogenen krankheitskundlichen) Sicherung einer Organmanifestation (Organbeteiligung)
• Vorbereitung des Patienten
  • Keine spezielle Vorbereitung für die meisten Autoantikörperbestimmungen erforderlich
  • Nüchternblutabnahme (Blutabnahme ohne vorherige Nahrungsaufnahme) nicht obligat, bei kombinierter Basisdiagnostik (Grunduntersuchung) jedoch häufig praktikabel
  • Angabe der klinischen Verdachtsdiagnose (vermutete Krankheit), Organmanifestation, aktuellen Medikation (Arzneimitteleinnahme), Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems), Infektsituation (Infektionslage) und Schwangerschaft sinnvoll
  • Bei Antiphospholipid-Diagnostik sind Antikoagulantien (Gerinnungshemmer), akute Thrombosen (Blutgerinnsel), Infektionen (Ansteckungen), Schwangerschaft und Entzündungsaktivität (Ausmaß der Entzündung) präanalytisch (vor der Laboranalyse betreffend) und interpretatorisch (die Befunddeutung betreffend) zu berücksichtigen [5]
• Störfaktoren
  • Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), Lipämie (fettreiches Blut), bakterielle Kontamination (Verunreinigung durch Bakterien) und ungeeignete Lagerung können methodenabhängig interferieren (störend beeinflussen)
  • Polyklonale Hypergammaglobulinämie (Vermehrung verschiedener Abwehrstoffe), Rheumafaktor, heterophile Antikörper, Immunkomplexe (Verbindungen aus Antigenen und Antikörpern) und hohe Immunglobulinkonzentrationen (Abwehrstoffmengen) können unspezifische Reaktivitäten (ungerichtete Reaktionen) oder Immunoassay-Interferenzen (Störungen von Antikörpertestverfahren) verursachen
  • Akute Infektionen, Malignome (bösartige Tumoren), höheres Lebensalter, Schwangerschaft und Medikamente können niedrigtitrige oder transiente (vorübergehende) Autoantikörperbefunde ohne manifeste Autoimmunerkrankung begünstigen
  • Immunsuppression, B-Zell-depletierende Therapie (Behandlung zur Verminderung bestimmter Abwehrzellen), schwere Hypogammaglobulinämie (Mangel an Abwehrstoffen) und frühe Krankheitsstadien (frühe Krankheitsabschnitte) können Autoantikörperbefunde abschwächen oder falsch negative Resultate (fälschlich unauffällige Ergebnisse) begünstigen
  • Unterschiedliche Antigenquellen, Testplattformen, Kalibrationen (Abgleichungen), Cut-offs (Grenzwerte) und Befundklassifikationen können zu nicht direkt vergleichbaren Ergebnissen führen
• Methode
  • Indirekte Immunfluoreszenz (Antikörpernachweis mit Leuchtmarkierung) auf HEp-2-Zellen als Referenz-Screeningverfahren (Suchtest als Vergleichsstandard) für antinukleäre Antikörper; Befundangabe mit Titer und Muster nach International Consensus on ANA Patterns empfohlen [1, 2]
  • Indirekte Immunfluoreszenz auf Gewebe- oder Zellsubstraten (Untersuchungsträgern aus Gewebe oder Zellen) für ausgewählte Fragestellungen, z. B. Endomysium-Antikörper, Nebennierenrinden-Antikörper, Leberautoantikörper oder antineuronale Antikörper
  • Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA), Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay und weitere Antigen-spezifische Immunoassays zur quantitativen oder semiquantitativen Bestimmung definierter Autoantikörper
  • Immunoblot, Line-Blot und Dot-Blot zur Profilbestimmung definierter Autoantigenspezifitäten (Zielstrukturen von Autoantikörpern); positive Ergebnisse müssen wegen methodenabhängiger falsch positiver Reaktivitäten (fälschlich auffälliger Reaktionen) klinisch plausibilisiert werden
  • Zellbasierte Assays bei ausgewählten funktionell oder konformationsabhängig (formabhängig) relevanten Autoantikörpern, z. B. bestimmten neuronalen Oberflächenantikörpern oder TSH-Rezeptor-Antikörpern
  • Multiplex-Verfahren bei definierter Fragestellung; nicht als ungezieltes Screening bei niedriger Prätestwahrscheinlichkeit geeignet
  • Radioimmunoassay nur noch in ausgewählten Spezialkonstellationen, zunehmend ersetzt durch nicht-radioaktive Immunoassays

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Bei Autoantikörpern sind häufig Entscheidungsgrenzen, Titerstufen, Befundklassen und Persistenzkriterien klinisch relevanter als klassische Referenzbereiche.

Indikationen 

• Verdacht auf systemische Autoimmunerkrankungen, z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, systemische Sklerose, idiopathische inflammatorische Myopathien und Mischkollagenose [1-3]
• Verdacht auf ANCA-assoziierte Vaskulitiden, z. B. Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis [4]
• Verdacht auf rheumatoide Arthritis bei entzündlicher Polyarthritis, Früharthritis oder erosivem Verlauf [6]
• Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom bei venöser oder arterieller Thrombose, Schwangerschaftskomplikationen oder Thrombozytopenie [5]
• Verdacht auf Zöliakie bei gastrointestinalen Symptomen, Malabsorptionszeichen, Eisenmangel, Osteopenie, assoziierten Autoimmunerkrankungen oder familiärem Risiko [7]
• Verdacht auf Typ-1-Diabetes mellitus oder präsymptomatische Stadien bei Risikopersonen [8]
• Verdacht auf autoimmune Lebererkrankungen, z. B. autoimmune Hepatitis, primär biliäre Cholangitis oder Overlap-Konstellationen [9]
• Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, z. B. Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow
• Verdacht auf autoimmune neurologische Erkrankungen, autoimmune Enzephalitis oder paraneoplastische neurologische Syndrome bei passender neurologischer Symptomatik [10, 11]
• Verlaufskontrolle ausgewählter Autoimmunerkrankungen, wenn der jeweilige Autoantikörper mit Krankheitsaktivität, Prognose oder Therapieansprechen korreliert

Indikationsbezogene Autoantikörper-Diagnostik

• Systemischer Lupus erythematodes und Kollagenosen
  • ANA als Eingangstest bei klinischem Verdacht; ein negativer ANA-Befund macht einen systemischen Lupus erythematodes deutlich unwahrscheinlicher, schließt aber seltene Konstellationen nicht absolut aus [1-3]
  • Anti-ds-DNS-Antikörper und Anti-Sm-Antikörper bei Verdacht auf systemischen Lupus erythematodes [3]
  • Anti-SSA/Ro- und Anti-SSB/La-Antikörper bei Verdacht auf Sjögren-Syndrom, systemischen Lupus erythematodes, subakut kutanen Lupus erythematodes, neonatalen Lupus und Risiko für kongenitalen AV-Block
  • Anti-U1-RNP-Antikörper bei Verdacht auf Mischkollagenose und Overlap-Syndrom
  • Antizentromer-Antikörper, Anti-Scl-70-Antikörper und Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper bei Verdacht auf systemische Sklerose
  • Myositis-spezifische Autoantikörper bei Verdacht auf idiopathische inflammatorische Myopathie, Dermatomyositis, Antisynthetase-Syndrom oder nekrotisierende Autoimmunmyopathie
• ANCA-assoziierte Vaskulitiden
  • Proteinase-3-ANCA und Myeloperoxidase-ANCA als zentrale serologische Marker bei klinischem Verdacht auf ANCA-assoziierte Vaskulitis [4]
  • Diagnose nur im Kontext von Organmanifestation, Entzündungsaktivität, Urinbefund, Nierenfunktion, Bildgebung und gegebenenfalls Biopsie [4]
  • Isolierte ANCA-Positivität ohne klinisches Vaskulitis-Syndrom ist nicht diagnostisch beweisend
• Rheumatoide Arthritis
  • ACPA/Anti-CCP-Antikörper bei entzündlicher Arthritis als hochspezifischer Marker und prognostischer Hinweis auf erosiven Verlauf [6]
  • Rheumafaktor als ergänzender Marker mit geringerer Spezifität; Nachweis auch bei chronischen Infektionen, anderen Autoimmunerkrankungen und höherem Lebensalter möglich [6]
  • Seronegative rheumatoide Arthritis bleibt trotz negativer ACPA und negativem Rheumafaktor möglich
• Antiphospholipid-Syndrom
  • Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper als laborchemische Kernparameter [5]
  • Persistenzprüfung nach mindestens 12 Wochen zur Abgrenzung transienter Positivität [5]
  • Interpretation nur mit klinischem Ereignis, z. B. Thrombose oder definierter Schwangerschaftskomplikation [5]
• Zöliakie
  • Transglutaminase-IgA und Gesamt-IgA als primäre serologische Diagnostik [7]
  • Endomysium-IgA als hochspezifischer Bestätigungstest in definierten Konstellationen [7]
  • Bei IgA-Mangel IgG-basierte Tests, z. B. Transglutaminase-IgG oder deamidierte Gliadinpeptid-IgG-Antikörper [7]
  • Serologische Diagnostik unter glutenhaltiger Ernährung durchführen, sofern klinisch vertretbar [7]
• Typ-1-Diabetes mellitus
  • GAD65-, IA-2-, ZnT8- und Insulin-Autoantikörper zur Bestätigung einer autoimmunen Diabetesgenese und zur Risikostratifizierung [8]
  • Mehrere persistierende Inselautoantikörper sprechen für ein deutlich erhöhtes Progressionsrisiko [8]
  • Die Autoantikörperdiagnostik ersetzt nicht die metabolische Diagnostik mit Glucose, HbA1c und gegebenenfalls oraler Glukosetoleranztestung
• Autoimmune Lebererkrankungen
  • ANA, SMA, Anti-LKM1, Anti-LC1 und Anti-SLA/LP bei Verdacht auf autoimmune Hepatitis [9]
  • Antimitochondriale Antikörper, Anti-gp210 und Anti-Sp100 bei Verdacht auf primär biliäre Cholangitis oder Overlap-Konstellation [9]
  • Diagnose immer in Verbindung mit Transaminasen, Cholestaseparametern, Immunglobulin G, Histologie und Ausschluss anderer Lebererkrankungen [9]
• Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen
  • TPO-Antikörper und Thyreoglobulin-Antikörper bei Verdacht auf Hashimoto-Thyreoiditis oder autoimmune Schilddrüsenbeteiligung
  • TSH-Rezeptor-Antikörper bei Verdacht auf Morbus Basedow, endokrine Orbitopathie, unklare Hyperthyreose oder Schwangerschaftsrisiko
  • Die Interpretation erfolgt immer gemeinsam mit TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon), fT4, fT3 und klinischer Schilddrüsensituation
• • Autoimmunneurologische Erkrankungen
  • Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene, synaptische Proteine oder intrazelluläre Antigene bei Verdacht auf autoimmune Enzephalitis oder paraneoplastisches neurologisches Syndrom [10, 11]
  • Serum- und Liquor-Diagnostik sind je nach Antikörper und Syndrom unterschiedlich aussagekräftig [10, 11]
  • Falsch positive Panelbefunde sind bei niedriger Prätestwahrscheinlichkeit relevant; Befunde müssen syndrombezogen interpretiert werden [10, 11]
• Zytokin-Antikörper
  • Keine Routinediagnostik
  • Spezialanalytik bei definierten Immunphänotypen, z. B. Anti-Interferon-γ-Antikörper bei disseminierten atypischen Mykobakteriosen, Anti-GM-CSF-Antikörper bei pulmonaler Alveolarproteinose oder Anti-Typ-I-Interferon-Antikörper bei schweren Virusinfektionen
  • Indikation nur nach klinisch-immunologischer Vorselektion und vorzugsweise in spezialisierten Laboren

Interpretation

• Positive Werte
  • Ein positiver Autoantikörperbefund beweist allein keine manifeste Autoimmunerkrankung
  • Die Aussagekraft steigt bei hoher Prätestwahrscheinlichkeit, krankheitstypischer Spezifität, hohem Titer beziehungsweise hoher Konzentration, persistierendem Nachweis und passender Organmanifestation
  • Bei ANA sind Titer und Muster gemeinsam zu interpretieren; das HEp-2-Muster kann gezielte Folgetests auf definierte Antigenspezifitäten steuern [1, 2]
  • Bei Antiphospholipid-Antikörpern ist eine wiederholte Positivität im Abstand von mindestens 12 Wochen erforderlich [5]
  • Bei Typ-1-Diabetes mellitus ist die Zahl persistierender Inselautoantikörper für die Risikostratifizierung entscheidend [8]
  • Bei autoimmuner Hepatitis sind Autoantikörper nur ein Bestandteil der Diagnostik neben Immunglobulin G, Leberhistologie und Ausschlussdiagnostik [9]
• Negative Werte
  • Ein negativer Autoantikörperbefund schließt eine Autoimmunerkrankung nicht grundsätzlich aus
  • Seronegative Verläufe sind bei rheumatoider Arthritis, ANCA-assoziierten Vaskulitiden, autoimmunen Lebererkrankungen, neurologischen Autoimmunerkrankungen und frühen Krankheitsstadien möglich
  • Falsch negative Befunde können durch ungeeignete Methode, fehlendes Zielantigen im Testsystem, frühe Krankheitsphase, Immunsuppression, B-Zell-depletierende Therapie oder Hypogammaglobulinämie entstehen
• Spezifische Konstellationen
  • Niedrigtitrige ANA ohne klinische Symptomatik haben häufig keinen Krankheitswert und sollten keine ungezielte Paneldiagnostik auslösen
  • Isolierte Rheumafaktor-Positivität ist wegen begrenzter Spezifität nicht beweisend für rheumatoide Arthritis
  • ANCA-Positivität ohne klinisches Vaskulitis-Syndrom kann bei Infektionen, entzündlichen Darmerkrankungen, Medikamenteneffekten oder anderen Autoimmunerkrankungen auftreten
  • Neuronale Autoantikörper müssen nach Antikörperklasse, Probenmaterial, Testmethode und klinischem Syndrom gewichtet werden [10, 11]
  • Diskrepante Befunde sollten mit einer zweiten Methode, Wiederholungsuntersuchung oder Referenzlabor-Abklärung überprüft werden

Weiterführende Diagnostik

• Kleines Blutbild
• Differentialblutbild
• Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) beziehungsweise BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
• Elektrolyte – Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat
• Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
• Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, gegebenenfalls Cystatin C beziehungsweise Kreatinin-Clearance
• Urinstatus, Urinsediment, Albumin-Kreatinin-Quotient und Protein-Kreatinin-Quotient bei Verdacht auf renale Beteiligung
• Komplementdiagnostik mit C3 und C4 bei Verdacht auf Immunkomplexerkrankungen, insbesondere systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• Quantitative Immunglobuline, insbesondere Immunglobulin G bei Verdacht auf autoimmune Hepatitis oder polyklonale Hypergammaglobulinämie
• Serumelektrophorese und Immunfixation bei Verdacht auf monoklonale Gammopathie oder paraproteinbedingte Interferenz
• Schilddrüsenparameter – TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon), fT3, fT4 bei Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankung
• Gerinnungsparameter – PTT, Quick, Lupus-Antikoagulans-spezifische Testung bei Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom
• Liquordiagnostik bei Verdacht auf autoimmune Enzephalitis, paraneoplastisches neurologisches Syndrom oder entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems
• Bildgebung in Abhängigkeit von der Organmanifestation, z. B. Sonographie, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder hochauflösende Computertomographie der Lunge
• Histologie bei unklarer Organmanifestation, z. B. Nierenbiopsie, Leberbiopsie, Hautbiopsie, Muskelbiopsie, Speicheldrüsenbiopsie oder Gefäßbiopsie

Klinische Hinweise

• Autoantikörper-Diagnostik soll hypothesengeleitet erfolgen; ungezielte Paneldiagnostik bei niedriger Prätestwahrscheinlichkeit erhöht das Risiko falsch positiver Befunde
• Screeningtests und Bestätigungstests sind nicht austauschbar; positive Screeningbefunde benötigen bei klinischer Relevanz eine gezielte Antigen-spezifische Einordnung
• Verlaufskontrollen sind nur sinnvoll, wenn der jeweilige Autoantikörper krankheitsaktivitäts-, prognose- oder therapieassoziiert ist
• Viele Autoantikörper bleiben trotz klinischer Remission oder erfolgreicher Therapie langfristig nachweisbar
• Laborwechsel, Methodenwechsel und Wechsel der Testplattform sollten bei Verlaufskontrollen vermieden oder im Befund ausdrücklich berücksichtigt werden
• Bei Kindern, Schwangeren, älteren Patienten, Patienten mit Infektion, Malignom oder Immunsuppression gelten erhöhte Anforderungen an Indikationsstellung und Interpretation
• Zytokin-Antikörper und neuronale Autoantikörper gehören nicht zur Basisdiagnostik; sie sollten nur bei definierter klinischer Fragestellung eingesetzt werden

Literatur

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10. Kerstens J, Schreurs MWJ, de Vries JM, van Sonderen A, Titulaer MJ et al.: Autoimmune Encephalitis and Paraneoplastic Neurologic Syndromes: A Nationwide Study on Epidemiology and Antibody Testing Performance. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024;11(6):e200318. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200318
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