Genetische Einflüsse auf Schmerzen – welche Rolle Veranlagung und Vererbung spielen

Menschen unterscheiden sich deutlich darin, wie stark sie vergleichbare Verletzungen wahrnehmen und wie lange Schmerzen nach Operationen oder Erkrankungen fortbestehen. Auch die familiäre Häufung bestimmter Schmerzsyndrome weist darauf hin, dass genetische Faktoren an der individuellen Schmerzempfindlichkeit und an der Anfälligkeit für chronische Schmerzen beteiligt sein können.

Bei häufigen akuten und chronischen Schmerzen wird jedoch normalerweise nicht der Schmerz selbst nach einfachen Vererbungsregeln weitergegeben. Vielmehr wirken zahlreiche genetische Varianten mit körperlichen Erkrankungen, Verletzungen, Umweltbedingungen sowie psychischen und sozialen Faktoren zusammen.

Eine genetische Veranlagung ist daher weder eine alleinige Ursache noch eine sichere Vorhersage für den individuellen Schmerzverlauf.

Sind Schmerzen erblich?

Schmerzen sind nur in Ausnahmefällen im engeren Sinne erblich. Bei häufigen Erkrankungen wie chronischen Rückenschmerzen, Arthroseschmerzen, Migräne oder chronischen primären Schmerzen beruht die familiäre Anfälligkeit in der Regel auf vielen genetischen Varianten mit jeweils geringer Wirkung.

Diese Varianten können unter anderem beeinflussen:

• Wie empfindlich Nozizeptoren auf Reize reagieren
• Wie Schmerzsignale im Nervensystem weitergeleitet werden
• Wie wirksam körpereigene schmerzhemmende Systeme arbeiten
• Wie stark Entzündungs- und Immunreaktionen ausfallen
• Wie anfällig ein Mensch für schmerzauslösende Erkrankungen ist
• Wie biologische Stress- und Anpassungssysteme reagieren

Vererbt wird somit keine festgelegte Schmerzstärke. Vererbt werden können biologische Voraussetzungen, die das Risiko für bestimmte Schmerzen oder Schmerzverläufe erhöhen oder vermindern [2, 6].

Wie groß ist der genetische Einfluss?

Der genetische Anteil wird häufig mithilfe der Heritabilität geschätzt. Sie beschreibt, welcher Anteil der Unterschiede eines Merkmals innerhalb einer bestimmten Population statistisch mit genetischen Unterschieden zusammenhängt.

In einer italienischen Zwillingsstudie mit 750 vollständigen Zwillingspaaren wurde die Heritabilität nicht-tumorbedingter chronischer Schmerzen auf etwa 36 % und die Heritabilität der Schmerzintensität auf etwa 31 % geschätzt [1].

Diese Werte dürfen nicht auf den einzelnen Patienten übertragen werden. Eine Heritabilität von 36 % bedeutet weder, dass 36 % der Schmerzen eines Menschen genetisch verursacht sind, noch dass 36 % seiner Nachkommen entsprechende Beschwerden entwickeln werden.

Heritabilität ist eine populationsbezogene statistische Größe. Ihre Höhe hängt unter anderem von der untersuchten Schmerzform, der Altersstruktur, der genetischen Zusammensetzung der Population und den jeweiligen Umweltbedingungen ab.

Häufige Schmerzsyndrome sind polygenetisch geprägt

Bei häufigen Schmerzsyndromen existiert normalerweise kein einzelnes „Schmerzgen“. Vielmehr tragen zahlreiche Genvarianten mit jeweils kleinen Effekten zur individuellen Schmerzveranlagung bei. Dieses Zusammenwirken wird als polygenetische Veranlagung bezeichnet.

Genomweite Untersuchungen zeigen vor allem drei zentrale Zusammenhänge:

• Gemeinsame genetische Grundlagen: Unterschiedliche chronische Schmerzsyndrome und Schmerzlokalisationen weisen teilweise überlappende genetische Faktoren auf. Für muskuloskelettale Schmerzen wurde zusätzlich ein spezifischer genetischer Faktor beschrieben [3].
• Beteiligung mehrerer biologischer Systeme: Identifizierte Varianten betreffen unter anderem neuronale, entzündliche und immunologische Signalwege. Zudem bestehen genetische Überschneidungen mit psychiatrischen, metabolischen und immunologischen Merkmalen [2, 4].
• Viele Varianten mit geringer Einzelwirkung: Eine gemeinsame genomweite Analyse verschiedener Schmerzmerkmale identifizierte 99 genetische Risikoloci [4]. Eine abstammungsübergreifende Metaanalyse mit mehr als 553.000 Teilnehmenden fand bei chronischen Rückenschmerzen 67 neue und bestätigte 20 bereits bekannte Loci [5].

Die Befunde stützen eine komplexe polygenetische Architektur chronischer Schmerzen. Auch eine große Zahl identifizierter Risikovarianten erlaubt jedoch keine zuverlässige Vorhersage für den einzelnen Patienten.

Die Aussagekraft der Untersuchungen wird zudem durch unterschiedliche Schmerzdefinitionen, geringe Effekte einzelner Varianten und die teilweise unzureichende Repräsentation verschiedener Bevölkerungsgruppen begrenzt. Genetische Überschneidungen weisen auf gemeinsame biologische Einflussfaktoren hin, beweisen jedoch keine unmittelbare Kausalbeziehung.

Welche Prozesse können durch Gene beeinflusst werden?

Genetische Varianten können auf unterschiedlichen Ebenen der Schmerzentstehung und Schmerzverarbeitung wirksam werden [2, 6].

Periphere Schmerzaufnahme

Varianten in Genen für Ionenkanäle, Rezeptoren oder intrazelluläre Signalproteine können beeinflussen, wie leicht Nozizeptoren erregt werden. Dadurch kann sich die Schwelle verändern, ab der mechanische, thermische oder chemische Reize als schmerzhaft verarbeitet werden.

Weiterleitung von Schmerzsignalen

Natrium-, Kalium- und Calciumkanäle sind für die Entstehung und Fortleitung elektrischer Signale in sensorischen Nervenzellen verantwortlich. Genetische Unterschiede können deren Funktion und damit die neuronale Erregbarkeit verändern.

Entzündungs- und Immunreaktionen

Genetische Varianten können die Aktivität von Zytokinen, Immunzellen und neuroimmunologischen Signalwegen beeinflussen. Dies kann insbesondere bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen relevant sein.

Zentrale Schmerzmodulation

Auch hemmende und schmerzverstärkende Prozesse im Rückenmark und Gehirn werden teilweise genetisch beeinflusst. Dazu gehören synaptische Plastizität, absteigende Schmerzhemmung und die Verarbeitung wiederkehrender nozizeptiver Signale.

Genetische Varianten bestimmen damit nicht unmittelbar, wie stark ein Mensch Schmerzen empfindet. Sie verändern vielmehr einzelne biologische Systeme, die gemeinsam an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Schmerzen beteiligt sind.

Bedeutet eine familiäre Häufung eine Vererbung?

Wenn mehrere Angehörige unter ähnlichen Schmerzen leiden, kann eine genetische Veranlagung beteiligt sein. Eine familiäre Häufung beweist jedoch keine unmittelbare Vererbung.

Familienmitglieder teilen neben genetischen Varianten häufig auch:

• Lebens- und Arbeitsbedingungen
• Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten
• Psychosoziale Belastungen
• Schlafgewohnheiten
• Erlernte Reaktionen auf Krankheit und Schmerzen
• Risikofaktoren für Migräne, Arthrose, Adipositas oder Stoffwechselerkrankungen

Familiäre Ähnlichkeiten entstehen daher häufig aus einem Zusammenspiel genetischer, umweltbedingter und sozialer Faktoren. Zudem können sich in Familien nicht nur Unterschiede der Schmerzverarbeitung, sondern auch schmerzauslösende Grunderkrankungen häufen.

Eine familiäre Häufung chronischer Schmerzen kann somit sowohl auf einer genetischen Veranlagung zur veränderten Schmerzverarbeitung als auch auf einer erhöhten Anfälligkeit für bestimmte Erkrankungen beruhen.

Genetische Veranlagung ist kein unabänderliches Schicksal

Eine genetische Prädisposition kann die Wahrscheinlichkeit für Schmerzen erhöhen, führt aber nicht zwangsläufig zu einer Schmerzerkrankung.

Ob eine Veranlagung klinisch relevant wird, hängt unter anderem davon ab, ob zusätzliche Faktoren hinzukommen:

• Verletzungen oder Operationen
• Entzündliche oder degenerative Erkrankungen
• Stoffwechselstörungen
• Wiederholte körperliche Fehl- oder Überbelastung
• Schlafmangel
• Psychosoziale Belastungen
• Angst, Depression oder anhaltender Stress

Umgekehrt können veränderbare Faktoren den Verlauf auch bei bestehender genetischer Vulnerabilität beeinflussen. Dazu gehören die Behandlung der Grunderkrankung, regelmäßige angepasste Bewegung, ausreichender Schlaf, Stressregulation und eine mechanismenorientierte Schmerztherapie.

Die genetische Ausstattung bildet somit einen biologischen Rahmen, legt den individuellen Krankheitsverlauf jedoch nicht fest.

Eine weitere Verbindung zwischen genetischer Ausstattung und Umwelteinflüssen bilden epigenetische Mechanismen. Diese verändern nicht die DNA-Sequenz, können aber die Aktivität bestimmter Gene regulieren. Ihre individuelle Nutzung zur Diagnostik oder Therapie chronischer Schmerzen ist derzeit nicht ausreichend validiert [6].

Bestehen genetische Überschneidungen mit psychischen Einflussfaktoren?

Genomische Untersuchungen zeigen genetische Überschneidungen zwischen chronischen Schmerzen und Merkmalen wie Depression, Angst, Schlafstörungen oder erhöhter Stressanfälligkeit [3, 4].

Diese Befunde bedeuten nicht, dass Schmerzen genetisch „psychisch verursacht“ sind. Sie weisen vielmehr darauf hin, dass teilweise gemeinsame biologische Systeme beteiligt sein können, beispielsweise:

• Stressregulation
• Emotionale Bewertung
• Aufmerksamkeitssteuerung
• Schlafregulation
• Neuronale Plastizität
• Entzündungsprozesse

Genetische Korrelationen beschreiben statistische Überschneidungen, beweisen jedoch keine direkte Ursache-Wirkungs-Beziehung. Sie rechtfertigen insbesondere keine vereinfachende Einteilung in ausschließlich „körperliche“ oder „psychische“ Schmerzen.

Seltene Ausnahme: Monogene Schmerzerkrankungen

Während häufige Schmerzsyndrome durch zahlreiche Gene und weitere Faktoren geprägt werden, können seltene Veränderungen eines einzelnen Gens einen charakteristischen Schmerzphänotyp verursachen.

Ein bekanntes Beispiel ist das Gen SCN9A, das für den spannungsabhängigen Natriumkanal Nav1.7 kodiert:

• Aktivitätssteigernde Varianten können zu ausgeprägten brennenden Schmerzsyndromen wie der primären Erythromelalgie führen.
• Funktionsverlustvarianten können eine angeborene weitgehende Schmerzunempfindlichkeit verursachen.

Auch Varianten in Genen wie NTRK1, NGF, PRDM12, SCN10A und SCN11A können mit seltenen erblichen Schmerz- oder Sensibilitätsstörungen verbunden sein [6,7].

Eine internationale Analyse von Patienten mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit und hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien identifizierte 80 zuvor nicht beschriebene pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten in 73 Familien [7].

Eine angeborene Schmerzunempfindlichkeit ist kein gesundheitlicher Vorteil. Da Schmerz als Warnsignal fehlt, können Verletzungen, Verbrennungen, Frakturen, Gelenkschäden oder Infektionen unbemerkt bleiben.

Wann ist eine genetische Untersuchung sinnvoll?

Für häufige Rückenschmerzen, Arthroseschmerzen oder chronische primäre Schmerzen ist eine genetische Untersuchung normalerweise nicht erforderlich. Eine gezielte genetische Abklärung kann jedoch erwogen werden, wenn Hinweise auf eine seltene erbliche Erkrankung bestehen:

• Sehr früher Beginn der Beschwerden
• Mehrere ähnlich betroffene Familienmitglieder
• Ungewöhnliche, stereotype Schmerzattacken
• Angeboren fehlende oder deutlich verminderte Schmerzempfindung
• Wiederholte schmerzlose Verletzungen oder Verbrennungen
• Schmerzen in Verbindung mit ausgeprägten autonomen oder neurologischen Symptomen
• Typische Zeichen einer hereditären Neuropathie

Nach der DGN-Leitlinie sind insbesondere ein junges Erkrankungsalter, eine positive Familienanamnese und typische Zeichen einer hereditären Polyneuropathie Gründe für eine genetische Untersuchung [8].

Die genetische Diagnostik sollte sich am klinischen Phänotyp orientieren und bei begründetem Verdacht in Zusammenarbeit mit Neurologie und Humangenetik erfolgen.

Können Gentests den Schmerzverlauf vorhersagen?

Für häufige chronische Schmerzsyndrome steht derzeit kein allgemein klinisch validierter Gentest zur Verfügung, mit dem sich für den einzelnen Patienten zuverlässig vorhersagen lässt:

• Ob chronische Schmerzen entstehen werden
• Welche Schmerzintensität zu erwarten ist
• Ob eine Chronifizierung eintreten wird
• Wie sich die Beschwerden langfristig entwickeln werden
• Welche Schmerztherapie insgesamt den größten individuellen Nutzen bietet

Genomweite Untersuchungen haben zahlreiche Varianten identifiziert, die mit Schmerzmerkmalen oder dem Ansprechen auf einzelne Behandlungen assoziiert sind. Die Effekte einzelner Varianten sind jedoch gering, die untersuchten Schmerzphänotypen heterogen und viele Befunde bislang nicht ausreichend repliziert oder funktionell validiert. Eine zuverlässige individuelle Prognose lässt sich daraus gegenwärtig nicht ableiten [2, 6].

Auch polygene Risikoscores, bei denen zahlreiche genetische Varianten zu einem statistischen Risikowert zusammengefasst werden, sind für die routinemäßige klinische Schmerzdiagnostik bislang nicht ausreichend validiert. Vor einer klinischen Anwendung müssen unter anderem die analytische und klinische Validität, eine korrekte Risikokalibrierung, die Übertragbarkeit auf unterschiedliche Bevölkerungsgruppen und ein nachweisbarer klinischer Nutzen belegt sein [9].

Ein erhöhtes genetisches Risiko ist keine Diagnose. Umgekehrt schließt ein unauffälliger Gentest eine genetische Mitbeteiligung nicht aus. Nicht alle relevanten Varianten, Strukturveränderungen und Gen-Umwelt-Interaktionen sind bekannt oder werden mit den jeweils eingesetzten Untersuchungsverfahren erfasst [6,8].

Welche Bedeutung hat die Genetik für die Behandlung?

Bei häufigen chronischen Schmerzen besitzt der Nachweis einer allgemeinen familiären oder polygenetischen Veranlagung gegenwärtig in der Regel keine unmittelbare Konsequenz für die Therapie. Genetische Assoziationen können zur Aufklärung biologischer Mechanismen beitragen, ermöglichen bislang aber keine ausreichend zuverlässige Auswahl einer individuell optimalen Schmerzbehandlung [2, 6].

Therapieentscheidungen richten sich weiterhin nach:

• Dem vorherrschenden Schmerzmechanismus
• Behandelbaren Grunderkrankungen
• Schmerzintensität und funktionellen Einschränkungen
• Körperlicher Aktivität und Schlaf
• Psychischen und sozialen Begleitfaktoren
• Dem individuellen Nutzen und den Risiken medikamentöser und nicht-medikamentöser Maßnahmen

Für chronische nicht-tumorbedingte Schmerzen wird dementsprechend ein individuell abgestimmtes und bei entsprechender Beeinträchtigung multimodales Behandlungskonzept empfohlen [10].

Die pauschale Einordnung häufiger Schmerzsyndrome als genetisch bedingt greift zu kurz. Genetische Faktoren beeinflussen die individuelle Vulnerabilität, bestimmen den klinischen Verlauf jedoch nicht isoliert. Dieser ergibt sich aus dem Zusammenwirken genetischer Prädispositionen mit somatischen, psychischen, sozialen und umweltbezogenen Faktoren [2, 6].

Bei seltenen monogenen Erkrankungen kann ein genetischer Befund dagegen konkrete Konsequenzen haben. Dazu gehören die Sicherung der Diagnose, krankheitsspezifische Kontroll- und Schutzmaßnahmen, gegebenenfalls eine gezielte Behandlung sowie die Risikoeinschätzung und humangenetische Beratung von Angehörigen [6, 8].

Fazit

Genetische Einflüsse tragen dazu bei, dass Menschen Schmerzen unterschiedlich wahrnehmen und ein unterschiedlich hohes Risiko für chronische Schmerzen besitzen. Bei häufigen Schmerzsyndromen wird jedoch keine festgelegte Schmerzerkrankung vererbt. Vielmehr wirken zahlreiche Genvarianten mit jeweils kleinen Effekten mit körperlichen Erkrankungen, Umweltbedingungen sowie psychischen und sozialen Faktoren zusammen.

Eine familiäre Häufung ist daher ein Hinweis auf eine mögliche Veranlagung, aber keine sichere Vorhersage. Genetische Risiken sind nicht mit einem unveränderlichen Krankheitsverlauf gleichzusetzen.

Seltene Veränderungen einzelner Gene können dagegen charakteristische Schmerzsyndrome oder eine angeborene Schmerzunempfindlichkeit verursachen. Eine genetische Untersuchung ist deshalb vor allem bei frühem Erkrankungsbeginn, ungewöhnlichen Symptomen oder einer auffälligen Familienanamnese sinnvoll. Für die routinemäßige Vorhersage häufiger chronischer Schmerzen und die Auswahl der individuell optimalen Schmerztherapie sind Gentests derzeit nicht geeignet.

Literatur

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5. Stanaway IB, Suri P, Afari N, Dochtermann D, Gerstenberger A, Pyarajan S, Roseen EJ; Million Veteran Program; Gasperi M. Multi-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies discovers 67 new loci associated with chronic back pain. Nat Commun. 2025 Feb 11;16(1):1525. doi: 10.1038/s41467-024-55326-3.
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8. Heuß D, Grimm A, Klehmet J, Kurth I, Lehmann H, Sommer C, et al. Diagnostik bei Polyneuropathien. S1-Leitlinie. AWMF-Registernummer 030-067. Berlin: Deutsche Gesellschaft für Neurologie; 2024. Verfügbar unter: AWMF-Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“.
9. Abu-El-Haija A, Reddi HV, Wand H, Rose NC, Mori M, Qian E, Murray MF; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. Electronic address: documents@acmg.net. The clinical application of polygenic risk scores: A points to consider statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023 May;25(5):100803. doi: 10.1016/j.gim.2023.100803.
10. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM), federführende Fachgesellschaft. Chronischer nicht-tumorbedingter Schmerz. DEGAM-S1-Handlungsempfehlung, Version 1.0. AWMF-Registernummer 053-036. 2023.