Gallenblasenkrebs (Gallenblasenkarzinom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Heilung bei resektabler Erkrankung (operativ entfernbarer Erkrankung)
• Senkung des Rezidivrisikos (Rückfallrisikos) nach vollständiger makroskopischer Tumorresektion (mit bloßem Auge vollständig erscheinender operativer Tumorentfernung)
• Lebensverlängerung und Verzögerung der Krankheitsprogression (des Fortschreitens der Erkrankung) bei nicht resezierbarer lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (Erkrankung mit Tochtergeschwülsten)
• Linderung tumorbedingter Beschwerden und Erhalt bzw. Verbesserung der Lebensqualität

Therapieempfehlungen

• Grundsatz: Die Therapieentscheidung soll in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden. Die vollständige operative Entfernung ist das einzige potenziell kurative Verfahren (möglicherweise heilende Behandlung). Bei zunächst nicht resezierbarer Erkrankung soll die Resektabilität (operative Entfernbarkeit) bei gutem Ansprechen auf eine Systemtherapie (medikamentöse Behandlung, die im gesamten Körper wirkt) erneut geprüft werden [LL1, LL2].
• Adjuvante Therapie (ergänzende Behandlung nach der Operation) nach Resektion:
  • Nach makroskopisch vollständiger Resektion eines muskelinvasiven Gallenblasenkarzinoms (Gallenblasenkrebs mit Einwachsen in die Muskelschicht) in R0- oder R1-Situation (kein mikroskopisch sichtbarer Tumorrest bzw. mikroskopisch verbliebener Tumorrest) soll aufgrund des hohen Rezidivrisikos eine adjuvante Chemotherapie (Behandlung mit zellwachstumshemmenden Arzneimitteln) mit Capecitabin über acht Zyklen angeboten werden [1, LL1].
  • Capecitabin ist für diese Indikation in der Europäischen Union nicht spezifisch zugelassen; die leitliniengerechte Anwendung ist ein Off‑Label‑Use.
  • Vor Beginn einer Therapie mit Capecitabin ist eine Testung auf Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (Mangel eines für den Arzneimittelabbau wichtigen Enzyms) erforderlich. Bei vollständigem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel darf Capecitabin nicht angewendet werden; bei partiellem Mangel sind eine reduzierte Anfangsdosis und engmaschige Kontrollen erforderlich.
  • Für ein auf die Mukosa (Schleimhaut) begrenztes, vollständig entferntes inzidentelles Karzinom (zufällig entdeckten Krebs) der Kategorie Tis oder T1a ist keine adjuvante Systemtherapie etabliert.
  • Eine adjuvante Radiochemotherapie (kombinierte Strahlen- und Chemotherapie) ist kein genereller Standard; sie kann insbesondere bei R1-Resektion nach interdisziplinärer Einzelfallentscheidung erwogen werden.
• Nicht resezierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, Erstlinie (erste medikamentöse Behandlung):
  • Bei adäquatem Allgemeinzustand soll Gemcitabin plus Cisplatin mit einem der beiden zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren Durvalumab oder Pembrolizumab angeboten werden [2, 3, LL1, LL2]. Ein prädiktiver Biomarker zur Auswahl zwischen beiden Immuncheckpoint-Inhibitoren ist nicht etabliert.
  • Bei Kontraindikation gegen eine Immuncheckpoint-Blockade bleibt Gemcitabin plus Cisplatin eine Behandlungsoption.
  • Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt werden. Bei reduziertem Allgemeinzustand, erheblicher Gebrechlichkeit oder ECOG-Performance-Status 2 kann eine Gemcitabin-Monotherapie erwogen werden [LL1, LL2].
  • Bei fehlender Belastbarkeit für eine tumorspezifische Systemtherapie erfolgt eine konsequente symptomorientierte Behandlung.
• Molekulare Diagnostik:
  • Bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung soll die molekulare Charakterisierung möglichst vor oder während der Erstlinientherapie, spätestens vor der Entscheidung über die Zweitlinie (zweite medikamentöse Behandlung), erfolgen [LL1, LL2].
  • Besonders relevant beim Gallenblasenkarzinom ist die Bestimmung des HER2-Status mittels Immunhistochemie, bei Bedarf ergänzt durch In-situ-Hybridisierung. HER2-Alterationen sind beim Gallenblasenkarzinom häufiger als bei anderen biliären Tumoren.
  • Ein umfassendes Panel sollte insbesondere MSI/MMR, BRAF V600E, NTRK- und RET-Fusionen, BRCA1/2 und PALB2 sowie HER2 erfassen. IDH1-Mutationen und FGFR2-Fusionen bzw. -Rearrangements sind vor allem für das intrahepatische Cholangiokarzinom (Gallenwegskrebs innerhalb der Leber) relevant und beim Gallenblasenkarzinom selten.
  • Die Befunde sollen in einem molekularen Tumorboard bewertet werden.
• Zweitlinie und spätere Therapielinien:
  • Bei vorbehandeltem, nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem biliärem Karzinom (Krebs der Gallenblase oder der Gallenwege) mit IHC 3+ ist Zanidatamab als Monotherapie zugelassen [5, 6]. Diese Option ist wegen der vergleichsweise hohen Prävalenz einer HER2-Überexpression beim Gallenblasenkarzinom besonders bedeutsam.
  • Ohne therapeutisch nutzbare molekulare Alteration kann bei ECOG-Performance-Status 0 bis 1 FOLFOX angeboten werden [4, LL1]. Eine irinotecanhaltige Therapie ist eine weitere mögliche Option; liposomales Irinotecan ist wegen widersprüchlicher Studiendaten kein genereller Standard.
  • Bei MSI-H- oder dMMR-Tumoren kann Pembrolizumab nach mindestens einer Vortherapie eingesetzt werden, sofern noch keine Immuncheckpoint-Therapie erfolgt ist. Für die Fortführung oder erneute Gabe eines Immuncheckpoint-Inhibitors nach Progress unter Durvalumab oder Pembrolizumab besteht kein etablierter Nutzen.
  • Bei seltenen NTRK- oder RET-Fusionen kommen zugelassene tumoragnostische Therapien entsprechend der jeweiligen Fachinformation in Betracht. Weitere biomarkergerichtete Therapien, beispielsweise bei BRAF-V600E-Mutation oder anderen HER2-Veränderungen, sollen vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien oder nach Beschluss eines molekularen Tumorboards eingesetzt werden; je nach Wirkstoff handelt es sich um einen Off‑Label‑Use.
  • Pemigatinib und Futibatinib sind für vorbehandelte Cholangiokarzinome mit FGFR2-Fusion oder FGFR2-Rearrangement zugelassen, nicht jedoch als Standardtherapie des histologisch gesicherten Gallenblasenkarzinoms.
• Supportiv- und Palliativtherapie (begleitende und beschwerdelindernde Behandlung):
  • Vor und während einer Systemtherapie sind eine ausreichende biliäre Drainage (Ableitung der Gallenflüssigkeit) bei klinisch relevanter Obstruktion (Verengung oder Verschluss) und die Behandlung einer Cholangitis (Gallenwegsentzündung) sicherzustellen.
  • Unter Cisplatin sind leitliniengerechte Antiemese (Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen), Hydrierung (Flüssigkeitszufuhr) sowie Kontrollen von Nierenfunktion, Magnesium und weiteren Elektrolyten erforderlich.
  • Die Schmerztherapie erfolgt nach dem WHO-Stufenschema; weitere tumorbedingte Symptome wie Pruritus (Juckreiz), Übelkeit, Fatigue (ausgeprägte Erschöpfung) und Mangelernährung werden gezielt behandelt.
  • Eine enterale oder parenterale Ernährung (Ernährung über den Verdauungstrakt bzw. unter Umgehung des Verdauungstrakts), Pankreasenzyme, Insulin oder Mikronährstoffe sind nicht routinemäßig allein aufgrund eines Gallenblasenkarzinoms indiziert, sondern nur bei entsprechender funktioneller Störung, nachgewiesenem Mangel oder unzureichender oraler Nahrungsaufnahme.

Wirkstoffe

• Wirkweise: Capecitabin und 5-Fluoruracil hemmen als Fluoropyrimidine die DNA-Synthese; Gemcitabin wirkt als Nukleosidanalogon, Cisplatin und Oxaliplatin bilden DNA-Quervernetzungen; Durvalumab blockiert PD-L1, Pembrolizumab PD-1; Zanidatamab bindet bispezifisch an zwei HER2-Epitope.
• Indikationen: Capecitabin adjuvant nach Resektion; Durvalumab oder Pembrolizumab jeweils mit Gemcitabin und Cisplatin in der Erstlinie der fortgeschrittenen Erkrankung; FOLFOX als Zweitlinienoption; Zanidatamab bei vorbehandelter HER2-positiver Erkrankung mit IHC 3+.
• Kontraindikationen: Zu beachten sind substanzspezifisch unter anderem vollständiger DPD-Mangel bei Fluoropyrimidinen, relevante Nierenfunktionsstörung bei Cisplatin, unkontrollierte Infektionen sowie bei Immuncheckpoint-Inhibitoren besondere Risiken bei aktiven schweren Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift) oder Organtransplantation (Übertragung eines Spenderorgans).
• Nebenwirkungen: Fluoropyrimidine können insbesondere Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte Hautveränderungen an Händen und Füßen), Diarrhoe (Durchfall), Mukositis (Schleimhautentzündung), Myelosuppression (Hemmung der Blutbildung im Knochenmark) und Kardiotoxizität (Schädigung des Herzens) verursachen; Gemcitabin und Platinderivate vor allem Myelosuppression, Übelkeit, Nephrotoxizität (Schädigung der Nieren), Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems), Ototoxizität (Schädigung des Gehörs) und Elektrolytverluste; Immuncheckpoint-Inhibitoren immunvermittelte Organentzündungen (durch das Immunsystem ausgelöste Entzündungen von Organen); Zanidatamab vor allem Diarrhoe, infusionsbedingte Reaktionen, Fatigue, Anämie (Blutarmut), Hautausschlag und selten eine linksventrikuläre Dysfunktion (Funktionsstörung der linken Herzkammer).

Beachte

• Unter einer Systemtherapie sollte alle 6 bis 12 Wochen eine geeignete Schnittbildgebung durchgeführt und nach RECIST 1.1 beurteilt werden [LL1].
• Bei gutem Ansprechen einer zunächst nicht resezierbaren Erkrankung sollte die Resektabilität nach etwa 2 bis 3 Monaten erneut interdisziplinär beurteilt werden [LL1].
• Bei Fieber, Ikterus (Gelbsucht), Schüttelfrost oder neuem rechtsseitigem Oberbauchschmerz ist eine Cholangitis bzw. ein Verschluss der Gallenwege unverzüglich auszuschließen.
• Die Auswahl und Dosierung der Systemtherapie richten sich nach Allgemeinzustand, Organfunktion, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), molekularem Tumorprofil, Vorbehandlung, Patientenpräferenz und Zulassungsstatus.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• ABC-06 = Advanced Biliary Cancer 06, Studienbezeichnung
• Ann Oncol. = Annals of Oncology
• AWMF = Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• BRAF = B-Raf-Protoonkogen
• BRCA1/2 = Breast Cancer Gene 1 und 2
• DHA = Docosahexaensäure
• DNA = Desoxyribonukleinsäure
• DPD = Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
• ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
• EPA = Eicosapentaensäure
• EPAR = European Public Assessment Report
• ESMO = European Society for Medical Oncology
• FGFR2 = Fibroblast Growth Factor Receptor 2
• FOLFOX = Folinsäure, 5-Fluoruracil und Oxaliplatin
• HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
• IHC = Immunhistochemie
• IDH1 = Isocitrat-Dehydrogenase 1
• JAMA Oncol. = Journal of the American Medical Association Oncology
• LL = Leitlinie
• MMR = Mismatch-Reparatur
• MSI-H = hochgradige Mikrosatelliteninstabilität
• NEJM Evid. = New England Journal of Medicine Evidence
• NTRK = Neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase
• PALB2 = Partner and Localizer of BRCA2
• PD-1 = Programmed Cell Death Protein 1
• PD-L1 = Programmed Cell Death Ligand 1
• R0 = kein mikroskopisch nachweisbarer Tumorrest
• R1 = mikroskopisch nachweisbarer Tumorrest
• RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
• RET = Rearranged During Transfection
• S3 = höchste methodische Entwicklungsstufe einer medizinischen Leitlinie
• Tis = Tumor in situ
• T1a = Tumorstadium mit Begrenzung auf die Schleimhaut
• WHO = World Health Organization

Literatur

1. Primrose JN et al.: Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(5):663 bis 673. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X
2. Oh DY et al.: Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022;1(8). doi: 10.1056/EVIDoa2200015
3. Kelley RK et al.: Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853 bis 1865. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4
4. Lamarca A et al.: Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):690 bis 701. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00027-9
5. Harding JJ et al.: Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772 bis 782. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5
6. Pant S et al.: Zanidatamab in HER2-Positive Metastatic Biliary Tract Cancer: Final Results From HERIZON-BTC-01. JAMA Oncol. 2026;12(1):106 bis 109. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4736
7. Oh DY et al.: Durvalumab Plus Chemotherapy for Advanced Biliary Tract Cancer: A Post Hoc Analysis of the TOPAZ-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026;12(9):960 bis 964. doi: 10.1001/jamaoncol.2026.2204

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome. (AWMF-Registernummer: 032-053OL), Version 5.2, Juni 2025. Langfassung [LL1]
2. Vogel A et al.: Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127 bis 140. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506 [LL2]
3. Vogel A et al.: ESMO Clinical Practice Guideline interim update on the management of biliary tract cancer. ESMO Open. 2025;10(1):104003. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104003 [LL3]

Fachinformationen

1. European Medicines Agency: Xeloda (Capecitabin), EPAR und Produktinformation.
2. European Medicines Agency: Imfinzi (Durvalumab), EPAR und Produktinformation.
3. European Medicines Agency: Keytruda (Pembrolizumab), EPAR und Produktinformation.
4. European Medicines Agency: Ziihera (Zanidatamab), EPAR und Produktinformation.