Hantavirus-Erkrankung – Labordiagnostik

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

• Kleines Blutbild – Thrombozytopenie (verminderte Zahl der Blutplättchen) [↓; häufig bereits in der frühen Krankheitsphase], Leukozytose (erhöhte Zahl weißer Blutkörperchen) möglich [1, 4, 5]
• Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) [↑; eine ausgeprägte Erhöhung kann bei Puumala-Virus-induzierter Nephropathia epidemica (milde Form des Hantavirus-bedingten hämorrhagischen Fiebers mit Nierenbeteiligung) mit einem erhöhten Risiko für eine schwere akute Nierenschädigung (plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion) assoziiert sein] [1, 4]
• Urinstatus (Schnelltest auf: pH-Wert, Leukozyten, Nitrit, Eiweiß, Glucose, Blut), Sediment – Proteinurie (Eiweißausscheidung im Urin) bzw. Albuminurie (Ausscheidung von Albumin im Urin) und Mikrohämaturie (nicht sichtbares Blut im Urin); ggf. quantitative Bestimmung der Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio bzw. Urin-Protein-Kreatinin-Ratio [Proteinurie bzw. Albuminurie kann dem maximalen Kreatininanstieg vorausgehen und ist bei Puumala-Virus-Infektion mit der Schwere der akuten Nierenschädigung assoziiert] [2, 3]
• Elektrolyte – Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat – insbesondere zur Erfassung von Elektrolytstörungen (Störungen der Blutsalze) bei akuter Nierenschädigung sowie während der oligurischen (mit verminderter Urinausscheidung einhergehenden) bzw. polyurischen Phase (mit vermehrter Urinausscheidung einhergehenden Phase)
• Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin [Kreatinin ↑; der Kreatininanstieg kann zeitlich nach dem initialen Thrombozytenabfall bzw. nach dem Auftreten einer Proteinurie erfolgen] – serielle Kontrollen erforderlich [1, 2, 5]
• Hantavirus-Serologie – spezifische IgM- und IgG-Antikörper mittels Enzymimmunoassay (ELISA); in Europa Testung mit Puumala-Virus- und Dobrava-Belgrad-Virus-Antigenen [LL1]
  • IgM-Antikörper sind bei Beginn der klinischen Symptomatik (Krankheitszeichen) in der Regel bereits nachweisbar [LL1].
  • Die akute Infektion wird in der Regel durch den simultanen Nachweis spezifischer IgM- und IgG-Antikörper bzw. durch einen signifikanten IgG-Titeranstieg in Serumpaaren diagnostiziert [LL1].
  • Aufgrund serologischer Kreuzreaktionen (Reaktionen von Antikörpern mit ähnlichen Erregern) zwischen verwandten Hantaviren ist eine eindeutige Virustypisierung anhand der Routinediagnostik nicht immer möglich [LL1].

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese (Krankengeschichte), der körperlichen Untersuchung und den obligaten Laborparametern – zur differentialdiagnostischen Abklärung (Abgrenzung von anderen möglichen Erkrankungen)

• Immunoblot bzw. indirekter Immunfluoreszenztest (IFA) – zur Bestätigung zweifelhafter bzw. diskrepanter ELISA-Befunde durch ein unabhängiges Antikörpernachweisverfahren [LL1]
• Neutralisationstest – bei spezieller Fragestellung zur weiterführenden serologischen Differenzierung verschiedener Hantavirus-Typen im Speziallabor [LL1]
• RT-PCR (Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion) aus Serum bzw. EDTA-Plasma – direkter Virus-RNA-Nachweis insbesondere in den ersten Krankheitstagen [LL1]
  • Aufgrund der kurzen virämischen Phase (Phase mit Viren im Blut) von nur wenigen Tagen nach Erkrankungsbeginn ist der RNA-Nachweis vor allem in der frühen Krankheitsphase erfolgversprechend; ein isoliert negatives PCR-Ergebnis schließt eine Hantavirus-Infektion nicht aus [LL1].
  • Bei klinischem Verdacht sollte möglichst frühzeitig geeignetes Probenmaterial, vorzugsweise Serum bzw. EDTA-Plasma, für eine mögliche PCR-Analyse asserviert werden [LL1].
  • Nukleotidsequenzanalyse positiver Proben – zur definitiven Virustypisierung sowie für molekularepidemiologische Fragestellungen (Untersuchungen zur genetischen Ausbreitung von Erregern) und Ausbruchsuntersuchungen [LL1]
• Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Bilirubin, γ-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase) – bei klinischem Verdacht auf hepatische Beteiligung (Leberbeteiligung)
• Pankreasparameter – Lipase – bei ausgeprägten Oberbauchbeschwerden bzw. Verdacht auf pankreatische Beteiligung (Beteiligung der Bauchspeicheldrüse)
• Gerinnungsparameter – Quick/INR (International Normalized Ratio), aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit), Fibrinogen, D-Dimere – bei hämorrhagischen Manifestationen (Blutungserscheinungen) bzw. schwerem Verlauf zur Erfassung einer Koagulopathie (Blutgerinnungsstörung)
• Herzparameter – Troponin, ggf. BNP (B-Typ-natriuretisches Peptid) bzw. NT-proBNP (N-terminales pro-B-Typ-natriuretisches Peptid) – bei Thoraxbeschwerden (Beschwerden im Brustkorb), Dyspnoe (Atemnot), Kreislaufinstabilität oder Verdacht auf kardiale (das Herz betreffende) bzw. kardiopulmonale Beteiligung (Beteiligung von Herz und Lunge)
• Blutgasanalyse (BGA), ggf. Lactat – bei schwerem Verlauf, Kreislaufinstabilität, respiratorischer Beeinträchtigung (Beeinträchtigung der Atmung) oder ausgeprägter akuter Nierenschädigung [metabolische Azidose (stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes) möglich]
• Prokalzitonin (PCT), Blutkulturen – bei klinischem Verdacht auf bakterielle Sepsis (schwere, den gesamten Körper betreffende Reaktion auf eine bakterielle Infektion) bzw. bakterielle Begleitinfektion
• Leptospiren-Diagnostik – PCR bzw. serologischer Antikörpernachweis bei Verdacht auf Leptospirose (bakterielle Infektionskrankheit) als wichtige Differentialdiagnose [LL1]
• Diagnostik einer thrombotischen Mikroangiopathie (Erkrankung kleiner Blutgefäße mit Blutgerinnselbildung) – peripherer Blutausstrich auf Fragmentozyten, Laktatdehydrogenase (LDH), Haptoglobin, Bilirubin, Retikulozyten; bei Verdacht auf thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Erkrankung mit Blutgerinnseln in kleinen Gefäßen und verminderten Blutplättchen) zusätzlich ADAMTS13-Aktivität (von-Willebrand-Faktor-spaltende Protease); bei entsprechender gastrointestinaler Anamnese (Krankengeschichte des Magen-Darm-Trakts) ggf. Shigatoxin-Nachweis zur Abklärung eines hämolytisch-urämischen Syndroms (Erkrankung mit Zerfall roter Blutkörperchen, verminderten Blutplättchen und Nierenschädigung)
• Immunologische Diagnostik – ANA (antinukleäre Antikörper), Anti-dsDNA-Antikörper (Antikörper gegen doppelsträngige DNA), Komplementfaktoren C3/C4; ggf. ANCA (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) und Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM-Antikörper) – bei Verdacht auf systemische Autoimmunerkrankung (Erkrankung durch eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems gegen den eigenen Körper) bzw. immunologisch vermittelte Glomerulonephritis (entzündliche Erkrankung der Nierenkörperchen)

Risikoeinschätzung der akuten Nierenschädigung

• Für die klinische Risikoeinschätzung ist die Dynamik der Laborparameter relevant: Thrombozytopenie kann bereits bei noch normaler Nierenfunktion vorliegen; der Kreatininanstieg kann erst im weiteren Verlauf folgen. Proteinurie bzw. Albuminurie kann ebenfalls dem Maximum der akuten Nierenschädigung vorausgehen [1, 2].
• Bei Patienten mit Puumala-Virus-induzierter Nephropathia epidemica und bei Diagnosestellung noch normaler Nierenfunktion wurden Thrombozytopenie, ausgeprägte CRP-Erhöhung und Proteinurie in der deutschen Latus-Kohorte (untersuchte Patientengruppe) als unabhängige Prädiktoren (Vorhersagefaktoren) einer späteren schweren akuten Nierenschädigung identifiziert [1].
• Latus-Risikoscore für eine schwere akute Nierenschädigung bei Puumala-Virus-induzierter Nephropathia epidemica und initial normaler Nierenfunktion [1]:
  • Thrombozytopenie < 90 × 10⁹/l – 2 Punkte
  • CRP ≥ 12-fach oberhalb des oberen Referenzwertes – 1 Punkt
  • Proteinurie, definiert als Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio > 0,25 g/g Kreatinin – 1 Punkt
  • 0 Punkte – Wahrscheinlichkeit einer schweren akuten Nierenschädigung 18 %
  • 1 Punkt – 28 %
  • 2 Punkte – 38 %
  • 3 Punkte – 50 %
  • 4 Punkte – 64 %
• Die Diskriminationsleistung (Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Patienten mit unterschiedlichem Risiko) des Latus-Modells war moderat mit einer AUC (Area under the curve) von 0,71; bei interner 5-fach-Kreuzvalidierung betrug die AUC 0,67. Der Score wurde aus einer spezifischen Kohorte mit Puumala-Virus-induzierter Nephropathia epidemica abgeleitet und ist nicht als allgemein validierter Triage- (Einstufung nach Behandlungsdringlichkeit) oder Hospitalisationsstandard (Standard für die Entscheidung über eine Krankenhausaufnahme) für sämtliche Hantavirus-Infektionen anzusehen [1].
• Die prognostische Bedeutung (Bedeutung für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs) der Thrombozytopenie für die Schwere der akuten Nierenschädigung ist nicht in allen Kohorten konsistent: In einer finnischen Kohorte mit 546 Patienten mit Puumala-Virus-Infektion war eine ausgeprägtere Thrombozytopenie mit stärkerer Entzündungsaktivität und Parametern der Kapillarleckage (Austritt von Flüssigkeit aus kleinen Blutgefäßen), nicht jedoch mit einem höheren maximalen Kreatinin assoziiert [4].
• Proteinurie bzw. Albuminurie besitzt eine gut belegte prognostische Bedeutung: In einer Kohorte mit 205 Patienten gingen die maximalen Proteinurie- bzw. Albuminuriewerte der schwersten Phase der akuten Nierenschädigung um mehrere Tage voraus; eine Albuminurie ≥ 2+ bei Aufnahme fand sich bei 89 % der Patienten, die anschließend eine schwere akute Nierenschädigung entwickelten [2].
• Auch eine unabhängige französische Kohorte identifizierte bei Aufnahme u. a. Thrombozytopenie < 90 × 10⁹/l, Mikrohämaturie bzw. Makrohämaturie (sichtbares Blut im Urin) und Leukozytose > 10 × 10⁹/l als Prädiktoren eines schweren Verlaufs; auch dieses Modell bedarf einer weitergehenden externen Validierung (Überprüfung an einer unabhängigen Patientengruppe) [3].
• Die Entscheidung über ambulante bzw. stationäre Versorgung darf daher nicht ausschließlich auf einem Risikoscore beruhen, sondern muss insbesondere Verlauf der Nierenfunktion, Urinausscheidung, Elektrolyt- und Säure-Basen-Störungen (Störungen des Gleichgewichts von Säuren und Basen im Körper), Kreislaufstabilität, Blutungsmanifestationen und klinischen Allgemeinzustand berücksichtigen [1, 3, 5].

Literatur

1. Latus J et al.: Acute kidney injury and tools for risk-stratification in 456 patients with hantavirus-induced nephropathia epidemica. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(2):245-251. doi: 10.1093/ndt/gfu319.
2. Mantula PS et al.: Glomerular Proteinuria Predicts the Severity of Acute Kidney Injury in Puumala Hantavirus-Induced Tubulointerstitial Nephritis. Nephron. 2017;136(3):193-201. doi: 10.1159/000459634.
3. Hentzien M et al.: Bioclinical Test to Predict Nephropathia Epidemica Severity at Hospital Admission. Emerg Infect Dis. 2018;24(6):1045-1054. doi: 10.3201/eid2406.172160.
4. Outinen TK et al.: Thrombocytopenia associates with the severity of inflammation and variables reflecting capillary leakage in Puumala Hantavirus infection, an analysis of 546 Finnish patients. Infect Dis (Lond). 2016;48(9):682-687. doi: 10.1080/23744235.2016.1192719.
5. Outinen TK et al.: Severity Biomarkers in Puumala Hantavirus Infection. Viruses. 2022;14(1):45. doi: 10.3390/v14010045.

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. Robert Koch-Institut (RKI): Hantavirus-Erkrankung. RKI-Ratgeber. Vollständig aktualisierte Fassung vom November 2020; Stand 13.11.2020. RKI-Ratgeber [LL1]