Dreitagefieber (Exanthema subitum) – Folgeerkrankungen

Im Folgenden die wichtigsten Erkrankungen bzw. Komplikationen, die durch Exanthema subitum (Drei-Tage-Fieber, Roseola infantum, Sixth disease) bzw. durch eine primäre Infektion (erste Ansteckung) mit dem humanen Herpesvirus Typ 6B (HHV-6B; bestimmter Herpesvirus-Typ) oder – bei Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems) – durch eine HHV-6B-Reaktivierung (Wiederaktivierung des Virus) mitbedingt sein können:

Atmungssystem (J00-J99)

• Pneumonitis (entzündliche Erkrankung des Lungengewebes) bzw. Pneumonie (Lungenentzündung) – seltene Endorganmanifestation (Organbeteiligung) einer HHV-6B-Reaktivierung, vor allem nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (allo-HCT; Blutstammzelltransplantation von einem Spender) oder bei schwerer Immunsuppression; nicht typische Folge eines unkomplizierten Exanthema subitum bei immunkompetenten Kindern [3, 5, 7].

Blut, blutbildende Organe – Immunsystem (D50-D90)

• Myelosuppression (Unterdrückung der Blutbildung im Knochenmark) – insbesondere verzögerte hämatopoetische Rekonstitution (Wiederaufbau der Blutbildung) mit Neutropenie (Mangel an neutrophilen Abwehrzellen) und/oder Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) nach allo-HCT; die kausale Zuordnung ist durch Konditionierung (vorbereitende Behandlung vor Transplantation), Grunderkrankung, Graft-versus-Host-Disease (GVHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion), Immunsuppression und Ko-Infektionen (gleichzeitige weitere Infektionen) mitbeeinflusst [3, 5, 7].

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

• HHV-6B-Reaktivierung mit Endorganerkrankung (Erkrankung eines Organs) – vor allem nach allo-HCT, nach chimärer Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T-Zell-Therapie; Immuntherapie mit veränderten Abwehrzellen) und bei ausgeprägter Immunsuppression; klinisch relevante Manifestationen (Krankheitsausprägungen) sind insbesondere Enzephalitis, Pneumonitis, Hepatitis und Myelosuppression [3-7].
• Disseminierte HHV-6B-Erkrankung (im Körper ausgebreitete HHV-6B-Erkrankung) – seltene, schwere Verlaufsform bei schwer immunsupprimierten Patienten (Patienten mit unterdrücktem Immunsystem); sie kann mehrere Organsysteme gleichzeitig betreffen und ist prognostisch ungünstig (mit schlechterer Vorhersage des Krankheitsverlaufs) [3, 5-7].

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (Bauchspeicheldrüse) (K70-K77; K80-K87)

• Hepatitis (Leberentzündung) – seltene Manifestation einer aktiven HHV-6B-Infektion bzw. HHV-6B-Reaktivierung, vor allem im HCT-Setting (Umfeld einer hämatopoetischen Zelltransplantation); beim unkomplizierten Exanthema subitum immunkompetenter Kinder keine typische Folgeerkrankung [1, 5, 7].

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Enzephalitis (Gehirnentzündung) bzw. limbische Enzephalitis (Gehirnentzündung im Bereich wichtiger Gedächtnisstrukturen) – wichtigste schwere HHV-6B-Endorganerkrankung nach allo-HCT; typisch sind Bewusstseinsstörung (Störung des Wachseins), Krampfanfälle (anfallsartige Muskelzuckungen bzw. Bewusstseinsveränderungen), Gedächtnisstörung und Nachweis von HHV-6-DNA (Virus-Erbsubstanz) im Liquor (Nervenwasser) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR; Labormethode zum Nachweis von Erbsubstanz) [4-8].
• Akute Enzephalopathie (akute Erkrankung des Gehirns)/Meningoenzephalitis (Entzündung von Gehirn und Hirnhäuten) – seltene neurologische Komplikation bei immunkompetenten Kindern mit primärer HHV-6B-Infektion; nicht die typische Verlaufsform des Exanthema subitum [1, 2].
• Febriler Status epilepticus (lang anhaltender epileptischer Anfall mit Fieber) – seltene, schwere Verlaufsform eines fieberassoziierten Anfalls (Anfall im Zusammenhang mit Fieber); HHV-6B ist bei Kleinkindern mit komplexen Fieberkrämpfen (länger andauernden, einseitigen oder wiederholten Fieberkrämpfen) und febrilem Status epilepticus assoziiert [2].
• Persistierende neurokognitive Defizite (bleibende Einschränkungen von Denken und Gedächtnis) nach HHV-6B-Enzephalitis – insbesondere Kurzzeitgedächtnisstörungen und andere neurologische Residuen (bleibende Nervensystem-Folgen) nach HHV-6B-Enzephalitis im HCT-Kontext [4, 6].

Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde, die anderenorts nicht klassifiziert sind (R00-R99)

• Fieberkrampf (Krampfanfall bei Fieber) – häufigste klinisch relevante Komplikation des Exanthema subitum; bei Roseola infantum werden Fieberkrämpfe in etwa 10-15 % der Fälle beschrieben, und HHV-6B ist ein wichtiger Auslöser erster Fieberkrämpfe im Kleinkindalter [1, 2].
• Komplexer Fieberkrampf – klinisch relevanter als ein einfacher Fieberkrampf wegen längerer Dauer, fokaler Zeichen (örtlich begrenzter Auffälligkeiten) oder Rezidiv (Wiederauftreten) innerhalb von 24 Stunden; HHV-6B ist hierfür stärker assoziiert als viele andere virale Fieberursachen [2].

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Transplantatkomplikationen (Probleme mit dem übertragenen Transplantat) nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation – HHV-6B-Reaktivierung ist mit verzögerter Engraftment-Phase (Anwachsen der übertragenen Stammzellen), Transplantatversagen (Nichtanwachsen oder Funktionsverlust des Transplantats) und ungünstigen Transplantationsverläufen assoziiert; die Kausalität (Ursächlichkeit) ist endpunktabhängig unterschiedlich gesichert und durch Immunsuppression, Spenderkonstellation (Art der Spenderpassung) und GVHD mitbeeinflusst [3, 5, 7].

Prognosefaktoren

• Immunkompetenz (Funktionsfähigkeit des Immunsystems) – bei immunkompetenten Kindern verläuft Exanthema subitum meistens selbstlimitierend (von selbst ausheilend); schwere Folgeerkrankungen sind selten [1].
• Alter und Fieberdynamik (Fieberverlauf) – Säuglinge und Kleinkinder mit raschem Fieberanstieg haben ein erhöhtes Risiko für Fieberkrämpfe [1, 2].
• Komplexer Fieberkrampf oder febriler Status epilepticus – Marker für einen neurologisch relevanteren Verlauf und Anlass zur differenzialdiagnostischen Abklärung (Abklärung anderer möglicher Ursachen), insbesondere bei fokalen Symptomen (örtlich begrenzten Beschwerden), prolongiertem Anfall (verlängertem Anfall) oder Bewusstseinsstörung [2].
• Allogene hämatopoetische Zelltransplantation – wichtigste Risikokonstellation für klinisch relevante HHV-6B-Reaktivierung und HHV-6B-Enzephalitis, insbesondere in den ersten Wochen nach Transplantation [3-8].
• Nabelschnurbluttransplantation (Stammzelltransplantation aus Nabelschnurblut), T-Zell-Depletion (Verminderung bestimmter Abwehrzellen), HLA-Mismatch (fehlende Übereinstimmung wichtiger Gewebemerkmale) und unverwandter Spender – relevante Risikofaktoren für HHV-6B-Enzephalitis nach allo-HCT [5, 7, 8].
• Akute GVHD und Glukokortikoidtherapie (Kortisonbehandlung) – Marker ausgeprägter Immunsuppression und mit klinisch relevanter HHV-6B-Erkrankung assoziiert [5, 7, 8].
• Chromosomal integriertes HHV-6 (ciHHV-6; in das Erbgut eingebautes HHV-6) – wichtiger diagnostischer Störfaktor, da hohe bzw. persistierende HHV-6-DNA-Werte nicht automatisch eine aktive Virusreplikation (Vermehrung des Virus) beweisen [5, 7, 8].
• Frühe Diagnose und frühzeitige antivirale Therapie (Behandlung gegen Viren) bei HHV-6B-Enzephalitis – prognostisch relevant im HCT-Kontext; Letalität (Sterblichkeit) und neurologische Residuen bleiben dennoch klinisch bedeutsam [4, 6, 8].

Literatur

1. Leung AKC, Lam JM, Barankin B, Leong KF, Hon KL: Roseola Infantum: An Updated Review. Current Pediatric Reviews 2024;20(2):119-128. doi: 10.2174/1573396319666221118123844.
2. Gagadam S, Foy V: Systematic review of HHV-6 and febrile seizures: Should the ER include it in the viral panel? Journal of Clinical Virology Plus 2025;5(4):100233. doi: 10.1016/j.jcvp.2025.100233.
3. Stathis CJ, Zhu H, Carlin K et al.: A systematic review and meta-analysis of HHV-6 and mortality after hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplantation 2024;59:1683-1693. doi: 10.1038/s41409-024-02398-w.
4. De Vlieger S, Van Hoorde J, van Gremberghe I et al.: Risk Factors and Outcome of HHV-6 Infections After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Open Forum Infectious Diseases 2025;12(7):ofaf383. doi: 10.1093/ofid/ofaf383.
5. Kampouri E, Handley G, Hill JA: Human Herpes Virus-6 (HHV-6) Reactivation after Hematopoietic Cell Transplant and Chimeric Antigen Receptor (CAR)- T Cell Therapy: A Shifting Landscape. Viruses 2024;16(4):498. doi: 10.3390/v16040498.
6. Kurihara K, Sadato D, Toya T et al.: Recent Advances in the Prognosis of HHV-6 Encephalitis Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Transplantation and Cellular Therapy 2025;31(7):463.e1-463.e12. doi: 10.1016/j.jtct.2025.04.016.
7. Handley G: Current Role of Prospective Monitoring and Preemptive and Prophylactic Therapy for Human Herpesvirus 6 After Allogeneic Stem Cell Transplantation. Open Forum Infectious Diseases 2022;9(8):ofac398. doi: 10.1093/ofid/ofac398.

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Fiebermanagement bei Kindern und Jugendlichen (AWMF-Register-Nr. 027-074) Version 1.0, Stand: 01.05.2025, gültig bis 30.04.2030 Langfassung.
2. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series #9: Management of Human Herpesvirus 6B After Hematopoietic Cell Transplantation and Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy. Transplantation and Cellular Therapy 2025;31(8):480-493. doi: 10.1016/j.jtct.2025.05.001.
3. Ward KN, Hill JA, Hubacek P et al.: Guidelines from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia for management of HHV-6 infection in patients with hematologic malignancies and after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2019;104(11):2155-2163. doi: 10.3324/haematol.2019.223073.