Morbus Alzheimer – Labordiagnostik

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

• Hinweise für die Pathologie der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer-Demenz) durch mindestens eines der folgenden Kriterien [1]:
  • Positiver Amyloid-Nachweis mit Positronenemissionstomographie (PET) (s. u. Tabelle)
  • Gentest (DNA-Analyse): Mutation auf den Genen Presenilin 1, Presenilin 2 oder Amyloid-Precursor-Protein (APP)
  • Liquordiagnostik – anerkannte Demenz-Biomarker: Amyloid-β1-42 (Aβ42) [↓], Amyloid-β1-40 (Aβ40), Gesamt-Tau [↑], phosphoryliertes Tau (pTau181) [↑] sowie 14-3-3-Protein
• Blut- und Serum-Biomarker (keine Routinediagnostik):
  • Beta-Amyloid-Vorläuferprotein (APP) im Serum; Quotient aus APP 669-711 zu Aβ42 und zudem der Quotient aus Aβ40 zu Aβ42; diagnostische Genauigkeit ca. 90 % [3]
  • Amyloid-β-Faltung: Nachweis einer fehlerhaften Faltung des Proteins Amyloid-β im Blut; diese tritt bereits 15–20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome auf [6]. Die Amyloid-Bestimmung zeigte gegenüber der Kontrollgruppe ein bis zu 23-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko; dagegen zeigte der APOE4-Status nur ein 2,4-fach erhöhtes Risiko [6]
  • Tau-Proteine (Bestimmung mittels "Single Molecule Array"; Nachweisgrenze 0,019 pg/ml); Nachweis drohender Demenzen bereits 4 Jahre vor den ersten Symptomen [5]
  • Phosphoryliertes Tau-Protein (pTau); hier pTau-Formen 217 wie 181 (pTau217; pTau181) – kann Alzheimer von anderen Demenzformen (Gedächtnisstörungen) mit einer Genauigkeit von über 90 % unterscheiden [8].
    Beachte: Die Bestimmung von pTau-Biomarkern im Blut zur Früherkennung von Alzheimer ist weniger spezifisch als bisher angenommen, da erhöhte Werte auch bei ALS-Patienten (Amyotrophe Lateralsklerose) nachgewiesen wurden [13]
  • BD-Tau (brain-derived tau) im Plasma/Serum – diagnostische Genauigkeit 86,4 %, Zusammenhang mit Amyloid-Plaques und Alzheimer-Fibrillen [11]
  • Bisecting N-Acetylglucosamin – korreliert mit dem Tau-Protein im Serum und sagt in Kombination mit dem APOE4-Allel-Status die Progression zur Alzheimer-Krankheit (Alzheimer-Demenz) vorher [12]
  • GFAP (Glial fibrillary acidic protein, Saures Gliafaserprotein) – erhöhte GFAP-Spiegel im Blut treten bereits bis zu 17 Jahre vor der Diagnose auf [9]
  • NfL (neurofilament light chain) – steigt etwa 9 Jahre vor der Manifestation der Erkrankung an [9]
• Urin-Biomarker:
  • Formiat (Ameisensäure): sensitiver Biomarker für Alzheimer im Frühstadium; Ameisensäure im Urin korreliert signifikant mit den Ergebnissen der Mini-Mental State Examination (MMSE) und der Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE-III) [10]
• Routinelabor:
  • Kleines Blutbild [MCV ↑ → möglicher Hinweis auf Alkoholabhängigkeit (Alkoholsucht), Vitamin-B12- und Folsäuremangel]
  • Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) bzw. BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
  • Elektrolyte – Natrium, Kalium, Calcium
  • Nüchternglucose, ggf. oraler Glukosetoleranztest (oGTT)
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT) [↑ bei Alkoholabhängigkeit (Alkoholsucht)]
  • Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C bzw. Kreatinin-Clearance
  • TSH – zum Ausschluss einer Hypo- (Schilddrüsenunterfunktion) bzw. Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
  • Vitamin B12

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und den obligaten Laborparametern – zur differentialdiagnostischen Abklärung

• Differentialblutbild – zur Abklärung infektiöser und hämatologischer Ursachen.
• Blutgasanalyse (BGA), arteriell – Ausschluss von Hypoxie (Sauerstoffmangel) oder respiratorischer Insuffizienz (Atemschwäche).
• Drogenscreening inkl. Alkohol, Barbiturate, Benzodiazepine, Bromide – toxisch-metabolische Ursachen.
• Lues-Serologie (VDRL-Test) – Ausschluss einer Neurolues (Syphilis des Nervensystems).
• HIV-Serologie – Ausschluss einer HIV-assoziierten Enzephalopathie (Hirnerkrankung durch HIV).
• Borrelien-Serologie – Ausschluss einer Neuroborreliose (Nervenerkrankung durch Borreliose).
• Phosphat – Störungen des Elektrolytstoffwechsels als reversible Ursache.
• HbA1c – Abklärung Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) als Risikofaktor.
• Homocystein – vaskulärer Risikofaktor, beschleunigte Neurodegeneration.
• fT3, fT4, Schilddrüsenantikörper – Ausschluss einer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis).
• Cortisol – Ausschluss endokriner Ursachen (z. B. Cushing-Syndrom, Nebenniereninsuffizienz).
• Parathormon – Ausschluss Hypo-/Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenunter-/überfunktion).
• Coeruloplasmin – Diagnostik bei Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit).
• Serumalbumin – Ernährungsstatus, Leberfunktion.
• Ammoniak – Ausschluss hepatischer Enzephalopathie (Leber-Hirn-Störung).
• Folsäure, Vitamin B1, B6 – Mangelzustände mit neurokognitiver Relevanz.
• Kupfer – Morbus-Wilson-Diagnostik (Kupferspeicherkrankheit).
• Schwermetalle (Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium) – Intoxikationen (Vergiftungen).
• CO-Hämoglobin – Kohlenmonoxid-Exposition (Vergiftung).
• Carbodefizientes Transferrin (CDT) – Alkoholmissbrauch (Alkoholsucht) [↑].
• Histopathologie – Nachweis pathognomonischer Alzheimer-Veränderungen (Alzheimer-Plaques und Alzheimer-Fibrillen).

Wahrscheinliche oder mögliche Demenz bei Alzheimer-Krankheit (Alzheimer-Demenz) – pathophysiologische Hinweise [2]

Diese Tabelle fasst die typischen Kombinationen aus Amyloid- und Tau-Biomarkern sowie bildgebenden Verfahren zusammen, die eine Alzheimer-Demenz stützen.

AT(N)-Klassifikation [4]

Die AT(N)-Klassifikation unterteilt Biomarker in Amyloid (A), Tau (T) und Neurodegeneration (N). Sie ermöglicht eine standardisierte Einordnung von Krankheitsstadien.

Vorhersage mittels multimodaler Risikoscores [7]

Die Kombination von Liquor-Biomarkern (Aβ, Tau) und Bildgebung (z. B. normiertes Hirnvolumen im MRT) erlaubt eine Risikostratifizierung:

• Niedriges Aβ42 + hohes Tau + ausgeprägte Hirnatrophie (Hirnschwund) → hohes Demenzrisiko (nahezu 100 % in 3 Jahren).
• Hohes Aβ42 (~1100 pg/ml) + niedriges Tau (< 500 pg/ml) + erhaltenes Hirnvolumen → niedriges Risiko (nahe 0 %).

Blutbasierte Biomarker für Alzheimerdemenz (Alzheimer-Krankheit) in klinischer Evaluation

• pTau231
• Aβ42/40-Quotient
• GFAP
• NfL
• BD-Tau

Literatur

1. S3-Leitlinie: Demenzen - Living Guideline. (AWMF-Registernummer: 038-013), Februar 2025 Langfassung
2. McKhann GM, KnZeichen für Neurodegeneration im strukturellen MRT oder im FDG PET oder als T(otales)-Tau im Liquoropman DS, Chertkow H et al.: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 263-269
3. Nakamura A et al.: High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease Nature doi:10.1038/nature25456 Published online: 31 January 2018
4. Jack CR et al.: NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Send to Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
5. Pase MP et al.: Assessment of Plasma Total Tau Level as a Predictive Biomarker for Dementia and Related Endophenotypes. JAMA Neurol. Published online March 4, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2018.4666
6. Hannah Stocker et al.: Prediction of Alzheimer’s disease diagnosis within 14 years through Aβ misfolding in blood plasma compared to APOE4 status, and other risk factors. Alzheimer & Dementia 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.08.189
7. Maurik IS et al.: Interpreting Biomarker Results in Individual Patients With Mild Cognitive Impairment in the Alzheimer’s Biomarkers in Daily Practice (ABIDE) Project. JAMA Neurol. 2017 Dec; 74(12): 1481-1491. Published online 2017 Oct 16. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.2712
8. Thijssen EH et al.: Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurology 2021; https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00214-3
9. Stocker H et al.: Association of plasma biomarkers, P-tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long-term clinical Alzheimer’s disease risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years Alzheimer & Dementia 2022, doi: https://doi.org/10.1002/alz.12614
10. Wang Y et al.: Systematic evaluation of urinary formic acid as a new potential biomarker for Alzheimer’s disease Frontiers in Aging Neuroscience 2022;30 https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.10460
11. Gonzalez-Ortiz F et al.: Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration Brain 27 December 2022, awac407, https://doi.org/10.1093/brain/awac407
12. Zhou RZ et al.: A glycan epitope correlates with tau in serum and predicts progression to Alzheimer's disease in combination with APOE4 allele status Alzheimer's Dementia 12 April 2023 https://doi.org/10.1002/alz.13024
13. Abu-Rumeileh S et al. Phosphorylated tau 181 and 217 are elevated in serum and muscle of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Nat Commun 16, 2019 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57144-7

Leitlinien

1. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al.: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263-9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.
2. Schmidt R et al.: EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2015 Mar 25. doi: 10.1111/ene.12707.
3. S3-Leitlinie: Demenzen - Living Guideline. (AWMF-Registernummer: 038-013), Februar 2025 Langfassung