HELLP-Syndrom – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das HELLP-Syndrom (schwere Schwangerschaftskomplikation mit Zerfall roter Blutkörperchen, erhöhten Leberenzymen und verminderter Blutplättchenzahl) ist eine schwangerschaftsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (Erkrankung kleinster Blutgefäße mit Blutgerinnselbildung) und wird überwiegend als schwere Organmanifestation (schwere Beteiligung eines oder mehrerer Organe) der Präeklampsie (schwangerschaftsbedingte Erkrankung mit Bluthochdruck und möglicher Organbeteiligung) eingeordnet. Kennzeichnend sind mikroangiopathische Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen durch Schädigung kleinster Blutgefäße), erhöhte Leberenzyme und Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl). Die Pathogenese ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Zentrale Mechanismen sind plazentare Dysfunktion (Funktionsstörung des Mutterkuchens), systemische Endothelschädigung (Schädigung der inneren Gefäßauskleidung), Aktivierung von Thrombozyten und Gerinnung sowie eine ausgeprägte hepatische Mikrozirkulationsstörung (Durchblutungsstörung kleinster Lebergefäße) [1, 3, LL1, LL2].

• Plazentare Dysfunktion – eine gestörte Trophoblasteninvasion (gestörtes Einwachsen von Plazentazellen in die Gebärmutterschleimhaut) und ein unzureichendes Remodeling der Spiralarterien (unzureichender Umbau der mütterlichen Gebärmuttergefäße) können zu uteroplazentarer Minderperfusion (verminderte Durchblutung von Gebärmutter und Mutterkuchen), Hypoxie-Reoxygenierungs-Schäden (Gewebeschäden durch Sauerstoffmangel und anschließende Wiederzufuhr von Sauerstoff) und oxidativem Stress führen. Aus der dysfunktionalen Plazenta (Mutterkuchen) werden antiangiogene und inflammatorische Mediatoren in den maternalen Kreislauf (Blutkreislauf der Mutter) freigesetzt [1, 2].
• Antiangiogenes Ungleichgewicht (Ungleichgewicht gefäßwachstumshemmender und -fördernder Faktoren) – erhöhte Konzentrationen der löslichen fms-like Tyrosinkinase-1 (sFlt-1) und verminderte Konzentrationen des Placental Growth Factor (PlGF) reduzieren die biologische Verfügbarkeit angiogener Wachstumsfaktoren. Dies begünstigt die generalisierte Endotheldysfunktion (Funktionsstörung der inneren Gefäßauskleidung). Das angiogene Ungleichgewicht ist nicht HELLP-spezifisch, sondern ein übergeordneter Mechanismus der Präeklampsie [1, 2].
• Systemische Endotheldysfunktion – die Schädigung der Gefäßinnenwand führt zu Vasokonstriktion (Gefäßverengung), erhöhter Gefäßpermeabilität (erhöhter Durchlässigkeit der Blutgefäße), Thrombozytenaktivierung, Gerinnungsaktivierung und Fibrinablagerungen in der Mikrozirkulation (Durchblutung kleinster Blutgefäße) [1, 2].
• Thrombotische Mikroangiopathie – endothelialer Schaden, überschießende Thrombozytenaktivierung und mikrovaskuläre Fibrinablagerungen verursachen eine disseminierte Störung der Mikrozirkulation. Die Mechanismen überschneiden sich teilweise mit anderen thrombotischen Mikroangiopathien, insbesondere der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (seltene Erkrankung mit Blutplättchenverbrauch und kleinsten Gefäßverschlüssen) und dem komplementvermittelten atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (Erkrankung mit Zerfall roter Blutkörperchen, Blutplättchenmangel und vorwiegender Nierenschädigung) [3, LL1, LL2].
• Mikroangiopathische Hämolyse – Erythrozyten (rote Blutkörperchen) werden beim Durchtritt durch fibrinbelegte und verengte kleine Gefäße mechanisch geschädigt. Es entstehen Fragmentozyten; Haptoglobin nimmt ab, während Laktatdehydrogenase und indirektes Bilirubin ansteigen [1, 3, LL1].
• Thrombozytenaktivierung und -verbrauch (Aktivierung und Verbrauch der Blutplättchen) – aktivierte Thrombozyten adhärieren am geschädigten Endothel (inneren Gefäßauskleidung) und werden in mikrovaskulären Thromben (Blutgerinnseln in kleinsten Gefäßen) verbraucht. Die daraus resultierende Thrombozytopenie kann sich innerhalb weniger Stunden deutlich verstärken [1, 3, LL1].
• Hepatische Mikrozirkulationsstörung – Fibrinablagerungen, sinusoidale Obstruktion (Verlegung kleinster Lebergefäße) und Vasokonstriktion vermindern die hepatische Perfusion (Durchblutung der Leber). Periportale Ischämie (Minderdurchblutung im Bereich der Lebergefäßeintrittsstellen), Hepatozytenschädigung (Schädigung der Leberzellen) und fokale Nekrosen (umschriebene Gewebeuntergänge) führen zur Transaminasenerhöhung und zu rechtsseitigen Oberbauch- beziehungsweise epigastrischen Schmerzen (Schmerzen im mittleren Oberbauch) [1, 3, LL1, LL2].
• Schwere hepatische Schädigung (schwere Leberschädigung) – bei ausgeprägter sinusoidaler Obstruktion können intrahepatische Blutungen (Blutungen innerhalb der Leber), ein subkapsuläres Leberhämatom (Bluterguss unter der Leberkapsel) und selten eine Leberruptur (Leberriss) entstehen [1, LL1, LL2].
• Komplementaktivierung (Aktivierung eines Teils des Immunsystems) – bei einem Teil der Patientinnen mit Präeklampsie beziehungsweise HELLP-Syndrom wurden eine verstärkte terminale Komplementaktivierung und Varianten komplementregulierender Gene nachgewiesen. Die bisherigen Befunde sind explorativ und stammen überwiegend aus kleinen Fall-Kontroll-Studien. Sie belegen keine einheitliche komplementvermittelte Ursache des HELLP-Syndroms [4].
• Von-Willebrand-Faktor und ADAMTS13 – eine endotheliale Freisetzung von Von-Willebrand-Faktor bei relativ verminderter Aktivität der Von-Willebrand-Faktor-spaltenden Protease ADAMTS13 kann die Thrombozytenadhäsion (Anheftung von Blutplättchen) und Mikrothrombenbildung (Bildung kleinster Blutgerinnsel) fördern. Eine für die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura typische schwere ADAMTS13-Defizienz gehört nicht zum HELLP-Syndrom [3, 4].
• Systemische Inflammation (den gesamten Körper betreffende Entzündungsreaktion) – proinflammatorische Zytokine, aktivierte Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und oxidativer Stress können die Endothelschädigung und Gerinnungsaktivierung verstärken. Die inflammatorische Aktivierung ist ein mitwirkender, aber nicht HELLP-spezifischer Mechanismus [1, 2].
• Beendigung der Schwangerschaft – mit der Entbindung wird der plazentare Krankheitsauslöser entfernt. Die Laborveränderungen können postpartal (nach der Geburt) zunächst fortschreiten. Eine anhaltende oder zunehmende Hämolyse, Thrombozytopenie oder Nierenfunktionsstörung (Beeinträchtigung der Nierenfunktion) erfordert die erneute differentialdiagnostische Abklärung (Abgrenzung von anderen Erkrankungen) anderer thrombotischer Mikroangiopathien [3, LL1, LL2].

Ätiologie (Ursachen) 

Die Ätiologie des HELLP-Syndroms ist nicht abschließend geklärt. Ein einzelner kausaler Auslöser ist nicht nachweisbar. Wahrscheinlich entsteht das Syndrom durch das Zusammenwirken einer schwangerschafts- und plazentaabhängigen Endothelschädigung mit einer individuellen maternalen Empfindlichkeit (Empfindlichkeit der Mutter) gegenüber angiogenen, inflammatorischen, gerinnungsbezogenen und möglicherweise komplementvermittelten Veränderungen [1, 3, LL1, LL2].

HELLP-spezifische beziehungsweise unmittelbar krankheitsbezogene Risikokonstellationen

• HELLP-Syndrom in der Eigenanamnese (HELLP-Syndrom in der eigenen Krankengeschichte) – erhöht das Risiko eines erneuten HELLP-Syndroms und anderer hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen (Schwangerschaftserkrankungen mit Bluthochdruck). Das individuelle Wiederholungsrisiko lässt sich anhand klinischer oder laborchemischer Einzelparameter nicht zuverlässig vorhersagen [LL1].
• Präeklampsie – bildet die wichtigste klinische Grundkonstellation. Das HELLP-Syndrom wird überwiegend als schwere hämatologische (das Blut betreffende) und hepatische Organmanifestation (die Leber betreffende Organbeteiligung) der Präeklampsie eingeordnet. Es kann jedoch auch ohne manifeste Hypertonie (deutlich ausgeprägten Bluthochdruck) oder Proteinurie (vermehrte Eiweißausscheidung im Urin) auftreten [1, 3, LL1-LL3].
• Plazentare Dysfunktion – gestörte Plazentation (gestörte Entwicklung des Mutterkuchens), uteroplazentare Minderperfusion sowie antiangiogene und inflammatorische Mediatoren bilden den zentralen schwangerschaftsabhängigen pathogenetischen Kontext [1, 2].
• Maternale endotheliale Vulnerabilität (erhöhte Empfindlichkeit der mütterlichen Gefäßinnenwand) – eine erhöhte Empfindlichkeit des Gefäßendothels kann die Reaktion auf plazentare Mediatoren verstärken. Sie ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt und derzeit nicht durch einen einzelnen klinischen oder laborchemischen Marker bestimmbar [1, 2].

Biographische Ursachen

• Familienanamnese (Krankheitsgeschichte in der Familie) – eine Präeklampsie oder ein HELLP-Syndrom bei Mutter oder Schwester spricht für eine familiäre und genetische Risikokomponente. Eine monogene Vererbung (Vererbung durch ein einzelnes Gen) des HELLP-Syndroms ist nicht nachgewiesen [1, 2].
• Genetische Prädisposition (erbliche Veranlagung)
  • Untersucht werden maternale und fetale Varianten (genetische Varianten von Mutter und ungeborenem Kind) in Genen der Komplementregulation, Gerinnung, Angiogenese (Gefäßneubildung), Immunantwort und endothelialen Funktion [1, 4].
  • In einer kleinen Fall-Kontroll-Studie bei Patientinnen mit Präeklampsie beziehungsweise HELLP-Syndrom wurden Risikovarianten unter anderem in ADAMTS13, C3, THBD, CFB, CFH, MBL2 und MASP2 beschrieben [4].
  • Diese genetischen Befunde sind explorativ. Wegen kleiner und heterogener Studienkollektive, fehlender unabhängiger Validierung und unzureichender klinischer Vorhersagekraft sind sie nicht für die Routinediagnostik, das allgemeine Screening oder die individuelle Risikoprognose geeignet [1, 4].
  • Kein einzelnes Gen und kein einzelner Einzelnukleotid-Polymorphismus (einzelne genetische Buchstabenvariante) ist als Ursache oder verlässlicher Prädiktor des HELLP-Syndroms etabliert [1, 4].
• Zunehmendes maternales Alter (höheres Alter der Mutter) – kann mit einem erhöhten Risiko hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen assoziiert sein. Eine davon unabhängige HELLP-spezifische Risikoerhöhung ist nicht gesichert [2].
• Ethnische und sozioökonomische Faktoren – beobachtete Risikounterschiede können durch Begleiterkrankungen, soziale Determinanten, Zugang zur Schwangerschaftsvorsorge und Versorgungsqualität beeinflusst sein. Sie stellen keine gesicherten unmittelbaren Ursachen des HELLP-Syndroms dar [2].

Verhaltensbedingte Ursachen

• Spezifische verhaltensbedingte Ursachen des HELLP-Syndroms sind nicht gesichert. Lebensstilfaktoren können das Risiko allenfalls mittelbar über Adipositas (starkes Übergewicht), arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) und das dadurch erhöhte Präeklampsierisiko beeinflussen [2, LL1, LL3].

Allgemeine Präeklampsierisikofaktoren – indirekte Risikokonstellationen für ein HELLP-Syndrom

Die folgenden Erkrankungen und Schwangerschaftskonstellationen erhöhen primär das Risiko einer Präeklampsie. Da das HELLP-Syndrom überwiegend im Rahmen einer Präeklampsie auftritt, können sie das HELLP-Risiko mittelbar erhöhen. Eine von der Präeklampsie unabhängige HELLP-spezifische Kausalität (ursächlicher Zusammenhang) ist für diese Faktoren nicht hinreichend belegt [2, LL1, LL3].

Krankheitsbedingte Ursachen

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Adipositas – erhöht über Insulinresistenz (verminderte Wirkung des Hormons Insulin), chronische niedriggradige Inflammation (anhaltende geringgradige Entzündungsreaktion), arterielle Hypertonie und Endotheldysfunktion das Präeklampsierisiko; keine gesicherte unabhängige HELLP-spezifische Ursache [2, LL1, LL3].
• Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 – erhöhen insbesondere bei vaskulärer (die Blutgefäße betreffender) oder renaler Beteiligung (Beteiligung der Niere) das Präeklampsierisiko. Eine spezifische, von der Präeklampsie unabhängige Kausalität für das HELLP-Syndrom ist nicht belegt [2, LL1, LL3].

Krankheiten des Kreislaufsystems (I00-I99)

• Chronische arterielle Hypertonie (dauerhafter Bluthochdruck) – erhöht das Risiko einer superponierten Präeklampsie (Präeklampsie bei bereits bestehendem Bluthochdruck) und schwerer maternaler Organmanifestationen (schwerer Organbeteiligungen der Mutter); keine eigenständige spezifische Ursache des HELLP-Syndroms [2, LL1, LL3].

Krankheiten des Urogenitalsystems (N00-N99)

• Chronische Nierenkrankheit (lang andauernde Erkrankung der Nieren) – gesicherter Hochrisikofaktor für Präeklampsie und superponierte Präeklampsie. Eine unmittelbare HELLP-spezifische Kausalität ist nicht nachgewiesen [2, LL1, LL3].

Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe sowie bestimmte Störungen mit Beteiligung des Immunsystems (D50-D90)

• Antiphospholipid-Syndrom (Autoimmunerkrankung mit erhöhter Neigung zu Blutgerinnseln und Schwangerschaftskomplikationen) – erhöht das Risiko einer frühen schweren Präeklampsie und Plazentainsuffizienz (Funktionsschwäche des Mutterkuchens). Eine thrombotische Mikroangiopathie oder ein HELLP-ähnliches Krankheitsbild erfordert eine sorgfältige differentialdiagnostische Abklärung [2, 3, LL1].
• Komplementregulationsstörungen (Störungen der Regulation eines Teils des Immunsystems) – pathogene Varianten können für komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathien prädisponieren. Bei atypischem Verlauf, ausgeprägter Nierenfunktionsstörung oder fehlender postpartaler Besserung muss insbesondere ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom abgegrenzt werden [3, 4].

Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes (M00-M99)

• Systemischer Lupus erythematodes (entzündliche Autoimmunerkrankung verschiedener Organe) – erhöht insbesondere bei Lupusnephritis (Nierenentzündung bei Lupus erythematodes), arterieller Hypertonie oder Antiphospholipid-Antikörpern das Präeklampsierisiko; keine gesicherte unmittelbare HELLP-spezifische Ursache [2, LL1, LL3].

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99)

• Mehrlingsschwangerschaft (Schwangerschaft mit mehreren ungeborenen Kindern) – erhöht durch größere Plazentamasse und stärkere antiangiogene Belastung das Präeklampsierisiko. Eine davon unabhängige HELLP-spezifische Risikoerhöhung ist nicht eindeutig belegt [2, LL1, LL3].
• Assistierte Reproduktion (medizinisch unterstützte Fortpflanzung) und Eizellspende – erhöhen abhängig von reproduktionsmedizinischer Konstellation, Mehrlingsschwangerschaft und maternalen Grundrisiken das Präeklampsierisiko; keine gesicherten unmittelbaren Ursachen des HELLP-Syndroms [2, LL1, LL3].

Labordiagnosen – pathogenetische Marker und Risikomarker, keine eigenständigen Ursachen

• Erhöhter sFlt-1/PlGF-Quotient – Ausdruck eines antiangiogenen Ungleichgewichts und einer plazentaren Dysfunktion. Der Quotient ist nicht HELLP-spezifisch und belegt keine eigenständige Ursache des Syndroms [1, 2, LL1].
• Komplementaktivierung – erhöhte Konzentrationen terminaler Komplementprodukte können auf eine Beteiligung des Komplementsystems hinweisen. Die entsprechenden Spezialuntersuchungen sind explorativ und gehören nicht zur routinemäßigen HELLP-Diagnostik [4].
• Verminderte ADAMTS13-Aktivität – mäßige Verminderungen können bei Präeklampsie und HELLP-Syndrom vorkommen. Eine schwere Aktivitätsminderung von weniger als 10 % spricht dagegen für eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura [3, 4].
• Proteinurie oder eingeschränkte Nierenfunktion in der Frühschwangerschaft – Hinweise auf eine vorbestehende renale Erkrankung (Nierenerkrankung) und ein erhöhtes Präeklampsierisiko, jedoch keine spezifischen HELLP-Ursachen [2, LL1, LL3].

Weitere Ursachen

• Immunologische Fehladaptation an der maternoplazentaren Grenzfläche (Fehlanpassung des Immunsystems an der Kontaktzone zwischen Mutter und Mutterkuchen) – pathogenetisch plausibler Mechanismus, jedoch kein individuell nachweisbarer Einzel-Auslöser [1, 2].
• Kombination plazentarer und maternaler Faktoren (Zusammenwirken von Faktoren des Mutterkuchens und der Mutter) – das individuelle Erkrankungsrisiko ergibt sich wahrscheinlich aus dem Zusammenwirken plazentarer Dysfunktion und maternaler Vulnerabilität. Ein HELLP-Syndrom kann auch ohne erkennbare klassische Präeklampsierisikofaktoren auftreten [1, 2].

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur

1. Petca A, Miron BC, Pacu I et al.: HELLP Syndrome—Holistic Insight into Pathophysiology. Medicina (Kaunas) 2022;58(2):326. doi: 10.3390/medicina58020326
2. Dimitriadis E, Rolnik DL, Zhou W et al.: Pre-eclampsia. Nat Rev Dis Primers 2023;9(1):8. doi: 10.1038/s41572-023-00417-6
3. Giannubilo SR, Marzioni D, Tossetta G et al.: HELLP Syndrome and Differential Diagnosis with Other Thrombotic Microangiopathies in Pregnancy. Diagnostics (Basel) 2024;14(4):352. doi: 10.3390/diagnostics14040352
4. Venou TM, Vetsiou E, Varelas C et al.: Increased Complement Activation and Decreased ADAMTS13 Activity Are Associated with Genetic Susceptibility in Patients with Preeclampsia/HELLP Syndrome Compared to Healthy Pregnancies: An Observational Case-Controlled Study. J Pers Med 2024;14(4):387. doi: 10.3390/jpm14040387

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES): Diagnostik und Therapie. Version 7.0. (AWMF-Registernummer: 015-018), Stand: 17. Juli 2024. Langfassung [LL1]
2. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol 2023;79(3):768-828. doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.006 [LL2]
3. Magee LA, Brown MA, Hall DR et al.: The 2021 International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy classification, diagnosis & management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens 2022;27:148-169. doi: 10.1016/j.preghy.2021.09.008 [LL3]