Nierensteine (Nephrolithiasis) – Metaphylaxe bei Cystinsteinen

Therapieziel

• Vermeidung von Steinrezidiven (erneutem Auftreten von Harnsteinen) und Steinwachstum
• Erhalt der Nierenfunktion
• Verminderung steinbedingter Interventionen

Therapieempfehlungen

Grundsatz: Alle Patienten mit Cystinsteinen (Harnsteinen aus Cystin) gelten als Hochrisikopatienten für Steinrezidive und chronische Nierenfunktionsstörungen (lang andauernde Einschränkungen der Nierenfunktion). Die Metaphylaxe (Vorbeugung gegen erneute Steinbildung) erfolgt lebenslang und stufenweise durch hohe Diurese (Urinausscheidung), natrium- und tierproteinarme Ernährung, Harnalkalisierung (Anhebung des Urin-pH-Wertes) und bei unzureichendem Ansprechen durch cystinbindende Thiolwirkstoffe [1-4, LL1, LL2].

Reduktion der Risikofaktoren

• Verhaltensbedingte Risikofaktoren
  • Dehydrierung (Flüssigkeitsmangel)
  • Ungleichmäßig über den Tag verteilte Flüssigkeitszufuhr mit nächtlicher Harnkonzentrierung
  • Hohe Zufuhr tierischer Proteine beziehungsweise methioninreicher Lebensmittel
  • Kochsalzreiche Kost
  • Unzureichende Adhärenz zur Alkalisierungs- oder Thioltherapie
• Krankheitsbedingte Risikofaktoren
  • Cystinurie (erblich bedingte erhöhte Cystinausscheidung im Urin) infolge pathogener Varianten in SLC3A1 und/oder SLC7A9
  • Hohe Cystinausscheidung
  • Rezidivierende Harnwegsinfektionen (wiederkehrende Infektionen der Harnwege)
  • Anatomische Abflussstörungen (körperlich bedingte Behinderungen des Harnabflusses)
  • Chronische Niereninsuffizienz (lang andauernde Nierenschwäche)

Ernährungstherapie

• Flüssigkeitszufuhr so bemessen, dass bei Erwachsenen ein 24-Stunden-Urinvolumen von mehr als 3 l, möglichst 3-3,5 l, erreicht wird; hierzu sind häufig mindestens 3,5-4 l Flüssigkeit pro Tag erforderlich. Die Trinkmenge gleichmäßig über 24 Stunden verteilen und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme vor dem Schlafengehen sowie gegebenenfalls während nächtlicher Wachphasen sicherstellen [1, LL1].
• Tierische Proteinzufuhr auf 0,8-1,0 g/kg KG/Tag begrenzen; eine ausgeprägte Proteinrestriktion bei Kindern wegen des Wachstumsbedarfs vermeiden [1, LL1].
• Natriumzufuhr auf höchstens 2 g/Tag begrenzen, entsprechend höchstens etwa 5 g Kochsalz pro Tag [1, LL1].
• Basenreiche, alkalisierende Kost mit Kartoffeln, Gemüse, Salate, Hülsenfrüchte und Obst; basische Mineralstoffe: EUCELL Baso (Nahrungsergänzungsmittel mit alkalisierenden (basischen) Mineralstoffverbindungen Kaliumcitrat, Magnesiumcitrat und Calciumcitrat sowie Vitamin D und Zink (Zink trägt zum normalen Säure-Basen-Haushalt bei); vier Kapseln enthalten 37,5 mEq)

Stufentherapie

1. Harnalkalisierung: Kaliumcitrat ist das Mittel der ersten Wahl. Die Dosis wird anhand eines Urin-pH-Tagesprofils titriert. Ziel ist ein dauerhaftes Urin-pH-Niveau über 7,5, in der Regel 7,5-8,0. Eine anhaltende Überschreitung von pH 8,0 sollte wegen des zunehmenden Risikos einer Calciumphosphatkristallisation (Ausfällung von Calciumphosphatkristallen) vermieden werden [1, 4, LL1].
2. Alternative Harnalkalisierung: Natriumhydrogencarbonat kann eingesetzt werden, wenn Kaliumcitrat kontraindiziert oder nicht verträglich ist. Die zusätzliche Natriumzufuhr kann jedoch die renale Cystinausscheidung steigern und muss bei der Gesamtzufuhr berücksichtigt werden [1, 3].
3. Cystinbindende Thioltherapie: Tiopronin (α-Mercaptopropionylglycin; α-MPG) zusätzlich verordnen, wenn trotz ausreichender Diurese, natriumarmer Ernährung und Harnalkalisierung erneut Cystinsteine entstehen oder die Cystinausscheidung mindestens 3 mmol/Tag beträgt [LL1, LL2].
4. Alternative zur Tiopronintherapie: D-Penicillamin kann bei Unverträglichkeit, Kontraindikation oder fehlender Verfügbarkeit von Tiopronin eingesetzt werden. Aufgrund des ungünstigeren Nebenwirkungsprofils ist Tiopronin im Regelfall vorzuziehen [1-4].

Wirkstoffe (Hauptindikation) der Metaphylaxe

• Wirkweise: Kaliumcitrat und Natriumhydrogencarbonat steigern den Urin-pH und damit die Löslichkeit von Cystin. Tiopronin und D-Penicillamin spalten die Disulfidbindung des schwer löslichen Cystins und bilden mit Cystein wesentlich besser lösliche gemischte Disulfidkomplexe.
• Indikationen: Harnalkalisierung bei allen Patienten mit Cystinsteinen; zusätzliche Thioltherapie bei fortbestehender Steinbildung trotz konservativer Maßnahmen, hoher Steinlast oder Cystinausscheidung von mindestens 3 mmol/Tag.
• Kontraindikationen: Kaliumcitrat insbesondere bei Hyperkaliämie und fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Tiopronin bei Überempfindlichkeit, Albuminurie, Glomerulonephritis (Entzündung der Nierenkörperchen), Myasthenie (krankhafter Muskelschwäche), Polymyositis (entzündlicher Muskelerkrankung), arzneimittelbedingten Cytopenien, Pemphigus (blasenbildender Autoimmunerkrankung) und während der Stillzeit. D-Penicillamin unter anderem bei Penicillinallergie, Nieren- oder Knochenmarkschädigung, systemischem Lupus erythematodes (Autoimmunerkrankung des Bindegewebes), höher titrigen antinukleären Antikörpern und Leberparenchymschäden (Schädigungen des Lebergewebes) [FI1, FI2].
• Nebenwirkungen: Kaliumcitrat kann gastrointestinale Beschwerden (Magen-Darm-Beschwerden) und Hyperkaliämie verursachen. Natriumhydrogencarbonat kann zu Natriumretention, Ödemen, Blutdruckanstieg und metabolischer Alkalose (übermäßiger Alkalisierung des Blutes) führen. Tiopronin und D-Penicillamin können gastrointestinale Beschwerden, Geschmacksstörungen, Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), Exantheme (Hautausschläge), Proteinurie, membranöse Nephropathie (Nierenerkrankung durch Ablagerungen an den Nierenfiltern), nephrotisches Syndrom (Nierenerkrankung mit starkem Eiweißverlust), Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), Agranulozytose (schwerer Mangel bestimmter weißer Blutkörperchen), Hepatitis (Leberentzündung) sowie weitere immunologische Reaktionen verursachen [4, FI1, FI2].

Therapiekontrolle

• Urin-pH-Selbstmessung: Zu Beginn und nach Dosisänderungen mehrmals täglich im frisch gelassenen Urin; zusätzlich Messung vor jeder geplanten Alkalieinnahme. Zielbereich 7,5-8,0.
• 24-Stunden-Sammelurin: Erste Kontrolle etwa 8-12 Wochen nach Beginn oder Änderung der Metaphylaxe; Bestimmung von Urinvolumen, pH-Profil, spezifischem Gewicht, Cystin, Natrium und Kreatinin. Nach stabiler Einstellung Kontrollen mindestens alle 6-12 Monate [LL1].
• Zielwerte: 24-Stunden-Urinvolumen über 3 l, spezifisches Gewicht möglichst höchstens 1,005, Cystinkonzentration möglichst unter 250 mg/l und bei verfügbarer Bestimmung eine positive Cystinkapazität [1, 2, 4].
• Kontrolle unter Thioltherapie: Konventionelle Cystinmessungen können Cystin, Cystein und Wirkstoff-Cystein-Komplexe nicht zuverlässig unterscheiden. Wenn verfügbar, sollte freies Cystin mittels validierter LC-MS/MS oder die Cystinkapazität bestimmt werden [LL1].
• Sicherheitslabor unter Alkalitherapie: Kreatinin beziehungsweise eGFR, Kalium, Natrium und Bicarbonat.
• Sicherheitskontrollen unter Tiopronin: Urinprotein beziehungsweise Albumin-Kreatinin-Quotient vor Therapiebeginn und regelmäßig im Verlauf sowie Urinstatus, Blutbild, ALT, AST und γ-GT [LL1, FI1].
• Bildgebung: Regelmäßige sonographische Verlaufskontrollen, bei Beschwerden oder unklarem Befund gegebenenfalls weiterführende Schnittbildgebung.

Wechselwirkungen und Anwendungshinweise zu Tiopronin

• Eisen: Keine zeitgleiche Einnahme eisenhaltiger Präparate, da Tiopronin Eisen komplexiert.
• Alkohol: Während der Behandlung mit Tiopronin darf gemäß deutscher Fachinformation kein Alkohol konsumiert werden.
• Additive Nephrotoxizität: Vorsicht bei ACE-Inhibitoren, systemischen Aminoglykosiden, Amphotericin B, Cidofovir, Cisplatin, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin und Teniposid.
• Additive Hämatotoxizität: Vorsicht bei Alemtuzumab, Amsacrin, Epirubicin, Temozolomid und Vindesin.
• Additive Ototoxizität: Vorsicht bei systemischen Aminoglykosiden und Cisplatin.
• Weitere Wechselwirkungen: Wirkungsverstärkung von Antidiabetika, Antirheumatika und Mukolytika, Wirkungsabschwächung oxidierender Substanzen sowie mögliche Verstärkung systemischer Aciclovir-Nebenwirkungen, insbesondere bei Nierenschädigung [FI1].

Besondere Patientengruppen

• Schwangerschaft: Tiopronin darf gemäß deutscher Fachinformation nur bei vitaler Indikation und nach strenger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden; die frühere pauschale Aussage, Tiopronin sei in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert, ist nicht korrekt [FI1].
• Stillzeit: Tiopronin ist kontraindiziert. Unter D-Penicillamin soll nicht gestillt werden [FI1, FI2].
• Kinder: Flüssigkeitszufuhr auf eine Diurese von mindestens 1,5 l/m² Körperoberfläche pro Tag ausrichten. Eine allgemeine Proteinrestriktion darf das Wachstum nicht beeinträchtigen. Dosierung und Überwachung der Thioltherapie gehören in ein erfahrenes pädiatrisch-nephrologisches beziehungsweise kinderurologisches Zentrum [1, LL1].
• Niereninsuffizienz: Bei erhöhtem Hyperkaliämierisiko ist Kaliumcitrat nur unter engmaschiger Kontrolle beziehungsweise nicht einsetzbar. Natriumhydrogencarbonat ist eine mögliche Alternative, wobei Natriumbelastung, Blutdruck und Volumenstatus zu beachten sind.

Nicht empfohlene beziehungsweise überholte Therapieoptionen

• Ascorbinsäure: Eine Hochdosistherapie mit 3-5 g/Tag wird zur Metaphylaxe von Cystinsteinen nicht empfohlen. Die dokumentierte Reduktion von Cystin war lediglich gering, belastbare Daten zur Senkung klinischer Steinrezidive fehlen und hohe Dosen können die Oxalatausscheidung steigern [5, LL1].
• Captopril: Captopril wird nicht als Ersatz für Tiopronin oder D-Penicillamin empfohlen. Die verfügbare Captoprilmenge im Urin reicht im Regelfall nicht für eine klinisch relevante Cystinbindung aus; kontrollierte beziehungsweise längerfristige Untersuchungen zeigten keine zuverlässige Verminderung der Cystinausscheidung oder Steinrezidive [2, 3, LL2].
• Natriumcarbonat: Natriumcarbonat gehört nicht zur leitliniengerechten Standardtherapie. Wenn eine natriumhaltige Alkalisierung erforderlich ist, wird Natriumhydrogencarbonat verwendet.

Weitere zugelassene Indikationen von Tiopronin

• Schwermetallvergiftungen (Vergiftungen durch gesundheitsschädliche Metalle), insbesondere durch Quecksilber, Kupfer und Eisen
• Hämosiderose (krankhafte Eisenspeicherung)
• Morbus Wilson (erblich bedingte Kupferspeicherkrankheit) [FI1]

Abkürzungsverzeichnis

• ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme
• ALT: Alanin-Aminotransferase
• AST: Aspartat-Aminotransferase
• AUA: American Urological Association
• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• EAU: European Association of Urology
• eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• FI: Fachinformation
• γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase
• KG: Körpergewicht
• LC-MS/MS: Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie
• LL: Leitlinie
• mEq: Milliäquivalent
• pH: Potentia hydrogenii
• SLC3A1: Solute Carrier Family 3 Member 1
• SLC7A9: Solute Carrier Family 7 Member 9
• α-MPG: Alpha-Mercaptopropionylglycin

Literatur

1. Servais A, Thomas K, Dello Strologo L et al.: Cystinuria: clinical practice recommendation. Kidney Int. 2021;99(1):48-58. doi: 10.1016/j.kint.2020.06.035 [1]
2. Eisner BH, Goldfarb DS, Baum MA et al.: Evaluation and Medical Management of Patients with Cystine Nephrolithiasis: A Consensus Statement. J Endourol. 2020;34(11):1103-1110. doi: 10.1089/end.2019.0703 [2]
3. Bhatt NP, Deshpande AV, Starkey MR: Pharmacological interventions for the management of cystinuria: a systematic review. J Nephrol. 2024;37(2):293-308. doi: 10.1007/s40620-023-01795-6 [3]
4. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M et al.: Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019;124(5):849-861. doi: 10.1111/bju.14721 [4]
5. Birwé H, Schneeberger W, Hesse A: Investigations of the efficacy of ascorbic acid therapy in cystinuria. Urol Res. 1991;19(3):199-201. doi: 10.1007/BF00303750 [5]

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. European Association of Urology: EAU Guidelines on Urolithiasis. Limited Update March 2026. Kapitel „Metabolic Evaluation and Recurrence Prevention“ Full Guideline [LL1]
2. Pearle MS, Matlaga BR, Antonelli JA et al.: Medical Management of Kidney Stones: AUA Guideline (2026) Part II: Treatment and Follow-Up of Kidney Stones. J Urol. 2026; Online ahead of print. Offizielle Guideline-Seite. doi: 10.1097/JU.0000000000005228 [LL2]
3. S2k-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe der Urolithiasis. (AWMF-Registernummer: 043-025), Mai 2019; Gültigkeit abgelaufen Langfassung [LL3]

Fachinformationen

1. DESITIN Arzneimittel GmbH: Thiola 100 mg/250 mg überzogene Tabletten. Fachinformation, Stand November 2023. Fachinformation [FI1]
2. Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG: Metalcaptase 300 mg. Fachinformation. Fachinformation [FI2]