Blutvergiftung (Sepsis) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Vermeidung von Komplikationen

Therapieempfehlungen

• Empirische Breitspektrumantibiotikatherapie
• Flüssigkeitstherapie mit 30 ml/kg Körpergewicht kristalloider Flüssigkeit (bei Hypotonie oder erhöhtem Lactat ≥ 4 mmol/l)

Therapieempfehlungen

• Die Therapie der Sepsis ist komplex. Dabei ist die "Medikamentöse Therapie" eine der tragenden Säulen. Daneben ist die kausale Therapie (siehe unter "Weitere Therapie" und die "Supportive Therapie" (siehe ebenfalls unter "Weitere Therapie") von großer Bedeutung.
• Bei Vorliegen eines septischen Schocks: zur hämodynamischen Stabilisierung bei Patienten mit sepsisinduzierter Hypoperfusion (Abnahme des Blutflusses (Perfusion) innerhalb eines Gefäßes oder Gefäßabschnittes) ist eine intravenöse balancierte kristalloide Lösung innerhalb der ersten 3 Stunden zu verabreichen (mind. 30 ml/kg in den ersten 3 Stunden; Fortsetzung nur, wenn Zeichen einer Hypoperfusion vorliegen) und ggf. Gabe vasoaktiver Substanzen, um eine protrahierte Minderperfusion zu vermeiden (Ziel ist es, den MAP (engl. mean arterial pressure) auf 65 mmHg anzuheben) (s. u. "Weitere Therapie" und "Supportive Therapie")
  Beachte: Eine positive Flüssigkeitsbilanz (Hyperperfusion) geht mit einer erhöhten Letalität (Sterberate) einher.
  
  • Vasopressoren (s. u. supportiver Therapie)
    • zur Aufrechterhaltung des generellen mittleren arteriellen Zieldrucks ≥ 65 mmHg
    • können peripher appliziert werden, um eine Therapieverzögerung zu vermeiden.
• Ggf. operative Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung (Fokussanierung) 
• Adäquate intravenöse Antibiotikatherapie (Breitspektrum-Therapie mit einem Antibiotikum oder mehreren Antibiotika; wenn möglich bereits im Hinblick auf den Infektionsfokus): Dieses sollte frühestmöglich – bestenfalls in der ersten Stunde nach Diagnosestellung – begonnen werden. Davor sollten jedoch Blutkulturen (BK; mindestens 3-BK-Paare im Abstand von mindestens 60 min) abgenommen werden.
  Hinweis: In bis zu 30 % der Erkrankungen kann kein gesicherter Erregernachweis bei einer Sepsis geführt werden.
  • Ggf empirische Breitspektrumantibiotikatherapie
  • Bei wahrscheinlicher Sepsis ohne Schock kann die antimikrobielle Therapie innerhalb von 3 h beginnen; bei Schock bleibt die Empfehlung < 1 h.
  • Die Therapie muss sich an den lokalen mikrobiologischen Resistenzmuster orientieren und regelmäßig evaluiert werden.
  • Die aktuelle S-3-Leitlinie empfiehlt, dass bei klinischer Verbesserung des Patienten innerhalb der ersten 72 Stunden auch ohne Erregernachweis eine initiale Kombinationstherapie auf eine Monotherapie deeskaliert wird.
  • Eine Therapiedauer von mehr als 7-10 Tagen ist in der Regel nicht erforderlich.
  • Es gibt differenzierte Wirkstoff-Empfehlungen, die hier nicht weiter ausgeführt werden, bei:
    
    • unbekanntem Infektionsherd
    • pneumogener (“von einer pneumoniae/Lungenentzündung ausgehend“) Sepsis
    • intraabdomineller ("von den Bauchorganen ausgehend") Sepsis
    • urogenitaler ("von den Harnwegen bzw. den Geschlechtsorganen ausgehend") Sepsis
    • Sepsis ausgehend von der Haut/Weichteilen
      
    • Sepsis durch Staphylococcus aureus [längere Behandlungsdauer (mind. 14 Tage) erforderlich!]
      
    • Sepsis durch Staphylococcus epidermidis
      
    • Wirkstoffe bei besonderen Erregern
  • Kontinuierliche Infusion der Antibiotika kann bei Sepsispatienten höhere Wirkstoff­konzentrationen erzielen als eine intermittierende Gabe; signifikante Vorteile konnten nachgewiesen werden [10].
• Glucocorticosteroide werden für alle Patienten mit septischem Schock und Vasopressortherapie empfohlen.
• Supportive Therapie (unterstützende Therapie): hämodynamische ("Strömungsmechanik des Blutes betreffende") Stabilisierung  (Volumentherapie) des Patienten und Erreichen eines adäquaten zellulären Sauerstoffangebotes (s. u.) https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-24-27-june-2019
• Im Rahmen der intensivmedizinischen Überwachung regelmäßige Bestimmung von: zentralvenöse Sauerstoffsättigung, MAP (engl.: mean arterial pressure, kurz: MAP; mittlerer arterieller Druck, kurz MAD), Diurese, ZVD (zentraler Venendruck) und Lactat.
• Siehe auch unter "Weitere Therapie"

Weitere Hinweise

• Der erste Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stamm (MRSA), der gegen das Reserveantibiotikum Vancomycin resistent ist, ist in Brasilien aufgetaucht [1]
• Patienten mit intraabdominellen Infektionen (z. B. wg. komplizierter Appendicitis oder nach einer Darmperforation infolge entzündlicher Darmerkrankungen) benötigen nach einer erfolgreichen chirurgischen Herdsanierung in der Regel nur eine kurzfristige Antibiotikatherapie (4 Tage!). Die frühzeitige Beendigung der Antibiotikatherapie stellte für die Patienten kein lebensgefährliches Risiko dar, auch wenn sich Körpertemperatur, Leukozytenzahl und Darm­funktion noch nicht normalisiert hatten [2].  
• Bei urogenitaler Sepsis waren die Antibiotikaresistenzraten für Carbapeneme am niedrigsten (8 %) [3]
• In einer Metaanalyse mit Patienten mit schwerer Sepsis oder schwerem septischem Schock konnte gezeigt werden, dass die Klinik-Sterblichkeit in der Gruppe mit kontinuierlicher Gabe von Betalaktam-Antibiotika signifikant niedriger (RR 0,74 [0,56-1,00], p =0,045) und der klinische Heilerfolg signifikant höher (RR 1,20 [1,03-1,40], p =0,021) war [4].
• Durch die Early-Goal-Directed-Therapie (EGDT) konnte eine Reduktion der Klinikmortalität gegenüber einer Standardbehandlung erreicht werden [5]. Die Therapie umfasst ein striktes Protokoll zur Gabe von Flüssigkeit, Vasopressoren bzw. Inotropika und Blutprodukten zur Erreichung definierter Zielgrößen: 
  • arteriellen Blutdruck (MAD ≥ 65 mmHg)
  • zentralvenöse Druck (8-12 mmHg)
  • zentralvenöse Sättigung (> 65 %)
  • ausreichende Diurese (> 0,5 ml/kg/h)
  innerhalb der ersten sechs Stunden des septischen Schocks [s. u. "Supportive Therapie"]
• In einer randomisierten kontrollierten Studie erhielten beatmete Patienten mit septischem Schock entweder Hydrocortison (200 mg/Tag i. v über Perfusor) oder Placebo über maximal 7 Tage bzw. bis zum Tod oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation. Ergebnis: Hydrocortison senkt die 90-Tage-Mortalität (Sterberate) nicht bei septischem Schock [7].
• Hochdosis-Vitamin-C-Therapie (96 Stunden lang alle 6 Stunden intravenös Vitamin C in der Dosis von 50 mg/kg): alle drei primären Wirksamkeitsendpunkte und 43 von 46 sekundären Endpunkten wurden in einer randomisierten kontrollierten Studie verfehlt, allerdings war die Erholung auf der Intensivstation beschleunigt (sieben statt zehn Tage) und die Überlebenschancen der Patienten waren deutlich verbessert Todesfälle: 29,8 % versus 46,3 %) [9].

Supportive Therapie

Hämodynamische Stabilisierung

Folgende Zielwerte sollten erreicht werden:

• Zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO₂) von: > 70 %; Sauerstoffsättigung (SpO₂) > 94 %
• MAP (engl.: mean arterial pressure, kurz: MAP; mittlerer arterieller Druck, kurz MAD): 65 mmHg
• Diurese (Harnausscheidung): ≥ 0,5 ml/kh KG/h
• ZVD (zentraler Venendruck):  8-12 mmHg unter mechanischer Beatmung
• Lactat: ≤ 1,5 mmol/l bzw. Abfall

Dazu wird wie folgt vorgegangen:

• Volumentherapie: Initial wird eine Volumensubstitution empfohlen; die Dosis richtet sich nach Wirkung und Toleranz
  • Gabe von 30 ml/kg Elektrolytlösungen (kristalloider Flüssigkeit) bei Hypotension ("niedriger Blutdruck") oder Lactat ≥ 4 mmol/l
• Vasopressor (Substanzen, die dazu eingesetzt werden, den Blutdruck zu heben oder zu stützen) erster Wahl: Noradrenalin
  • wenn mit Noradrenalin alleine kein ausreichender Blutdruck erzielt werden kann → Ergänzung von entweder Vasopressin oder Epinephrin zu Noradrenalin 
  • Beachte: Wenn die Dosis von Noradrenalin oder Adrenalin über mindestens 4 h ≥ 0,25 µg/kgKG und Minute beträgt, dann sollte die Gabe von niedrig dosiertem Hydrocortison erwogen werden.
• Behandlung einer refraktären Hypotonie bei Erwachsenen mit Sepsis oder anderen distributiven Schockformen: Angiotensin II  (synthetische Variante von Angiotensin II, dem stärksten körpereigenen Vasopressor) [8]
• Bei tachykarden Rhythmusstörungen (Herzrhythmusstörung, bei der eine zu schnelle Herzfrequenz vorliegt): β1-selektive Betablocker

Nierenersatzverfahren (siehe unter "Weitere Therapie")

Airwaymanagement/Beatmung (siehe unter "Weitere Therapie)

Thromboseprophylaxe

• Es wird eine Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) mittels unfraktioniertem Heparin (UFH) oder niedermolekularem Heparin (NMH) empfohlen.
  Hinweis: Man spricht von einer Thromboembolie, wenn sich ein Blutgerinnsel (Thrombus) von der Wand eines Blutgefäßes ab und innerhalb der Blutbahn weitertransportiert wird. In weiterer Folge bleibt dieses in einem Blutgefäß stecken und verschließt es. Dadurch wird der Bereich hinter der Verstopfung nicht mehr durchblutet. Wenn dieses in einer oder mehrerer Pulmonalarterienäste (Lungenarterieäste) auftritt, spricht man von einer Lungenembolie.

Bicarbonat

• Eine Therapie mit Bicarbonat kann bei einer hypoperfusionsinduzierten Laktatazidose (Form der metabolischen Azidose, bei der ein Abfall des pH-Wertes im Blut durch die Anhäufung von saurem Lactat bedingt ist) mit einem pH > 7,15 nicht empfohlen werden

Blutprodukte

• Erythrozytenkonzentrate (Blutprodukte, die aus Vollblut gewonnen werden und überwiegend aus roten Blutzellen bestehen) sollten ab einem Hb (Hämoglobin; Blutfarbstoff) von 7,0 g/dl verabreicht werden, wenn keine relevante Herzerkrankung vorliegt und die Gewebeperfusion normal ist
  
  • der Hb sollte auf Werte zwischen 7,0-9,0 g/dl angehoben werden
• Erythropoetin (körpereigenes Hormon, das die Bildung roter Blutzellen (Erythrozyten) in den Stammzellen des Knochenmarks anregt) kann nicht empfohlen werden
• Prophylaktische Thrombozytentransfusion bei fehlenden weiteren Blutungsrisiken erst bei Thrombozytenzahlen <10.000/μl.
• Gefrorenes Frischplasma (engl.: Fresh frozen Plasma, kurz FFP; ein aus menschlichem Spenderblut gewonnenes Blutprodukt, das die flüssigen und gelösten Bestandteile des Blutes enthält; die Zellen des Blutes (Erythrozyten/rote Blutkörperchen, Leukozyten/weiße Blutkörperchen, Thrombozyten/Blutplättchen) sind dabei durch Zentrifugieren weitgehend entfernt wurden) sollte nicht ohne klinisch manifeste Blutungsneigung eingesetzt werden

Sedierung, Analgesie/Schmerzlinderung, Delir

• Es sollte regelmäßig der Grad der Sedierung (Beruhigung) und Analgesie (Schmerzaufhebung; Schmerzstillung) überprüft werden; es sollten validierte Scoringsysteme eingesetzt werden
• Etomidate sollte nicht als Einleitungshypnotikum (Einleitungs-Schlafmittel) eingesetzt werden
• Muskelrelaxantien sollten nicht eingesetzt werden

Adjunktive Therapie

Glucocorticoide

Eine Therapie mit Hydrokortison (200-300 mg/d) kann nur noch bei therapierefraktären Verläufen als Ultima ratio erwogen werden. Die Evidenzqualität wird jedoch als gering eingestuft [6]. 

Insulintherapie

Es kann eine intravenöse Insulintherapie bei Werte > 150 mg/dl (> 8,3 mmol/l) erwogen werden.

Rekombinantes aktiviertes Protein C (rhAPC)

Das rhAPC kann bei Patienten mit einem APACHE-II-Score > 25 Punkten empfohlen werden.
Eine Therapie mit Heparin sollte unter rhAPC nicht unterbrochen werden.

Immunglobuline

IgM-angereicherte Immunglobuline können bei schwerer Sepsis/septischem Schock bei Erwachsenen erwogen werden.

Selen

Selen kann bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock erwogen werden.

Therapieansätze, die nicht empfohlen werden können:

• Antithrombin
• Ibuprofen
• Wachstumshormone
• Prostaglandine
• Pentoxifyllin
• N-Acetylcystein
• Granulozyten-colony stimulating factor
• Protein-C-Konzentrate
• Verwendung von Hydroxyethylstärke zur intravaskulären Volumenersatztherapie

Literatur

1. Rossi F et al.: Transferable Vancomycin Resistance in a Community-Associated MRSA Lineage.  N Engl J Med 2014; 370:1524-1531April 17, 2014 doi: 10.1056/NEJMoa1303359
2. Sawyer RG et al.: Trial of Short-Course Antimicrobial Therapy for Intraabdominal Infection. N Engl J Med 2015;372:1996-2005.
   doi: 10.1056/NEJMoa1411162
3. Tandogdu Z, Bartoletti R, Cai T, Cek M, Grabe M, Kulchavenya E et al (2015) Antimicrobial resistance in urosepsis: outcomes from the multinational, multicenter global prevalence of infections in urology (GPIU) study 2003–2013. World J Urol. 2015 Dec 11.
4. Roberts JA., Abdul-Aziz MH., Davis JS et al.: Continuous versus intermittent beta-lactam infusion in severe sepsis: A meta-analysis of individual patient data from randomized trials. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Sep 15;194(6):681-91. doi: 10.1164/rccm.201601-0024OC
5. The PRISM Investigators. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock – A Patient-Level Meta-Analysis. N Engl J Med 2017; 376:2223-2234 June 8, 2017 doi: 10.1056/NEJMoa1701380
6. Annane D et al.: Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Critical Care Medicine. 45(12):2078–2088, DEC 2017 doi: 10.1097/CCM.0000000000002737 Publication Date: 2017/12/01
7. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J et al.: Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 2018; 378:797-808
   doi: 10.1056/NEJMoa1705835
8. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 24-27 June 2019 EMA News 28/06/2019
9. Fowler AA et al.: Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825
10. Abdul-Auziz MH et al.: Prolonged vs Intermittent Infusions of β-Lactam Antibiotics in Adults With Sepsis or Septic Shock A Systematic Review and Meta-Analysis JAMA. Published online June 12, 2024. doi:10.1001/jama.2024.9803

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge. (AWMF-Registernummer 079 - 001), Dezember 2018 Kurzfassung Langfassung
2. S3-Leitlinie: Intravasale Volumentherapie beim Erwachsenen. (AWMF-Registernummer: 001 - 020), Juli 2020 Langfassung
3. Evans L, Rhodes A, et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med.. 2021 Nov;47(11):1181-1247. doi: 10.1007/s00134-021-06506-y.