Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die arterielle Hypertonie ist gekennzeichnet durch ein erhöhtes Herzzeitvolumen (HZV) und/oder einen erhöhten peripheren Widerstand. Dabei kommt es im Laufe der Erkrankung zu Gefäßwandveränderungen und zu einem weiteren Blutdruckanstieg.
Hauptmerkmal für einen erhöhten isolierten systolischen Blutdruck ist die arterielle Steifheit.

Bei der primären essentiellen Hypertonie ist die Pathogenese noch unbekannt. Man geht davon aus, dass verschiedene Faktoren zusammenspielen. Dazu gehören genetische (Genmutationen) und renale sowie endokrine Faktoren, und die körperliche Konstitution, aber auch Ernährungsgewohnheiten, der Nikotinabusus und orale Kontrazeptiva. Damit verschwimmen die Grenzen zwischen der primären und sekundären Hypertonie, bei der zahlreiche verschieden Auslöser bekannt sind.

Ätiologie (Ursachen) der primären Hypertonie

Biographische Ursachen

Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern

• Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
  • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
    • Gene: ACC, ADD1, AGTR1
      
    • SNP: rs4343 im Gen ACE
      • Allel-Konstellation: GG (2-facher Anstieg der ACE-Konzentration auf eine Ernährung mit hoch gesättigten Fettsäuren im Vergleich zur AA/AG Allel-Konstellation; ebenso höherer systolischer Blutdruck) [5]
    • SNP: rs4961 im Gen ADD1
      • Allel-Konstellation: GT (1,8-fach)
      • Allel-Konstellation: TT (1,8-fach)
    • SNP: rs5186 im Gen AGTR1
      • Allel-Konstellation: AC (1,4-fach)
      • Allel-Konstellation: CC (7,3-fach)
  • Genetische Erkrankung
    • Bilginturan-Syndrom (HTNB, OMIM%112410) – autosomal-dominante vererbte Hypertonie mit Brachydaktylie (Kurzfingrigkeit); die Erbanlage kodiert für ein Enzym namens Phosphodiesterase 3A (PDE3A), das sowohl den Blutdruck als indirekt auch das Knochenwachstum reguliert [14].
• Frauen – frühe Menopause (Normalerweise kommen Frauen zwischen dem 45. und 60. Lebensjahr in die Wechseljahre, der Durchschnitt liegt bei 51 Jahren)
• Lebensalter – zunehmendes Alter
• Berufe – Berufe mit Nachtschicht, Lärmexposition und psychosozialer Belastung

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Chronische Überernährung
    • Fettreiche Ernährung (tierische Fette) – als Cofaktor
      • Hoher Anteil gesättigter Fettsäuren
    • Hoher Zuckerkonsum
  • Konsum von rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege
  • Zu geringer Anteil komplexer Kohlenhydrate
  • Geringe Ballaststoffaufnahme – Studien zeigen, dass eine ausreichende Aufnahme von Ballaststoffen (> 30 g/Tag) nicht nur einen präventiven Effekt hat, sondern auch vor hypertoniebedingten Organschäden schützen kann [15].
  • Hohe Aufnahme von Natrium und Kochsalz
  • Optimierung der Kaliumzufuhr auf 3,5-4 g/Tag – Eine Studie zeigte, dass eine erhöhte Kaliumzufuhr den systolischen Blutdruck um 3,49 mmHg und den diastolischen Blutdruck um 1,96 mmHg senkte [16].
  • Übermäßiger Lakritzekonsum
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Kaffee – Bei Patienten im Alter von 18-45 Jahren mit Bluthochdruck im Stadium 1 erhöht regelmäßiger Kaffeekonsum das Risiko, dass der Blutdruck weiter steigt und therapiebedürftig wird; sowohl starker (> 3 Tassen/d) als auch moderater (1-2 Tassen/d) Kaffeekonsum erwiesen sich, unabhängig von anderen Risikofaktoren, als Prognosefaktoren für ein kardiovaskuläres Ereignis wie Myokardinfarkt (Herzinfarkt) oder Apoplex (Schlaganfall) [2].
  • Alkohol (Frau: > 20 g/Tag; Mann > 30 g/Tag): 
    • "Binge Drinking" (hoher Konsum von alkoholischen Getränken bei einer Gelegenheit) [13]:
      • bei jungen Erwachsenen, die in ihrer Jugend unregelmäßig, nämlich weniger als einmal pro Woche massiven Alkoholkonsum angaben: Odds Ratio (OR) 1,23; 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI] (1,02; 1,49)
      • mehr als einmal pro Woche intensiver Alkoholkonsum: OR 1,64 (1,22, 2,22)
      • Alkoholexzesse in der Teenagerzeit und im jungen Erwachsenenalter: OR 2,43 (1,13; 5,20)
    • moderater Alkoholkonsum kann auch eine Hypertonie begünstigen: durchschnittlicher Blutdruck bei [11]
      • Nichttrinkern ca. 109/67 mmHg
      • moderaten Trinkern 128/79 mmHg
      • starken Trinkern 153/82 mmHg
    • täglich 12 Gramm Alkohol (kleines Bier (0,3 l), ein kleines Glas Wein (0,125 ml bei 12 Volumenprozent Wein), ein Glas Sekt (0,1 l) oder ein Schnaps (4 cl)) – erhöhte sich langfristig der systolische Blutdruck um 1,25 mmHg und der diastolische Blutdruck um 1,14 mmHg; bei 48 mg Alkohol am Tag – also 4 Standardgetränken – stiegen die beiden Werte um 4,9 mmHg und 3,1 mmHg [19].
    Beachte: Der Alkoholkonsum ist direkt verantwortlich für die Erhöhung des Blutdrucks. 
    Die empfohlene risikofreie Alkoholmenge beträgt null.
    
  • Tabak (Rauchen)
  • Energydrinks (mit 400 mg/100 ml Taurin und 32 mg/100 ml Koffein) – signifikante Verlängerungen des QTc-Intervalls und Erhöhung des systolischen Blutdrucks
• Drogenkonsum
  • Amphetamine (indirektes Sympathomimetikum) und Methamphetamin ("Crystal Meth")
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana)
    • Hypertonie, Palpitationen (Herzstolpern), Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Herzschläge/min); Myokardinfarkt (Herzinfarkt): 4,8-fach höheres Risiko innerhalb einer Stunde nach dem Marihuana-Gebrauch [8].
    • Die Gesamtmortalität (Gesamtsterberate) war bei Teilnehmern mit Hypertonie, die Marihuana konsumierten, signifikant um den Faktor 1,29 (95 %-Konfidenzintervall: 1,03-1,61) erhöht; dabei wird davon ausgegangen, dass es sich überwiegend um zerebrale Insulte (Hirninfarkt) sowie um Komplikationen hypertensiver Krisen gehandelt hat [9].
  • Kokain
    
• Körperliche Aktivität
  
  • Körperliche Inaktivität
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress – Stressoren im Alltag (Zeitdruck – Hetze; zu kurze Arbeitspausen; mangelnde Unterstützung im Beruf; mangelnder sozialer Rückhalt; Ärger; Angst; Sorge; Aufregung; Lärm) Konkurrenzsituation, Leistungsdruck)
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – 30 % aller primären Hypertonien sind durch Übergewicht mitbedingt! Bei Erwachsenen steigt der systolische Blutdruck bei einer Gewichtszunahme von 10 kg um rund 10 mmHg an (der diastolische Blutdruck steigt etwas geringer). 

Krankheitsbedingte Ursachen

• Diabetes mellitus
• Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörungen)

Ätiologie (Ursachen) der sekundären Hypertonie (5 % der Fälle)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Aortenisthmusstenose (ISTA; Synonym: Koarktation der Aorta: Coarctatio aortae) – Einengung der Aorta (der Körperhauptschlagader) im Bereich des Aortenbogens
• Aortenklappeninsuffizienz – mangelhafter Schluss der Aortenklappe des Herzens
• Chronische Nierenerkrankungen*
  
  • Analgetika-Nephropathie – Nierenschäden nach überdosierter Einnahme von Schmerzmitteln
  • Chronische Pyelonephritis* (Nierenbeckenentzündung)
  • Diabetische Nephropathie – Nierenerkrankung durch Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) verursacht
  • Glomerulonephritis** – Nierenerkrankung, mit Entzündung der Nierenfilterchen (Glomeruli)
  • Niereninsuffizienz – Prozess, der zu einer langsam fortschreitenden Verringerung der Nierenfunktion führt [ebenfalls möglicher Faktor für die Therapieresistenz einer Hypertonie] [3]
• Endokrine und Stoffwechselerkrankungen
  • Akromegalie – endokrinologische Erkrankung, die durch eine Überproduktion des Wachstumshormons (somatotropes Hormon (STH), Somatotropin) hervorgerufen wird, mit ausgeprägter Vergrößerung der Phalangen bzw. der Akren, wie beispielsweise Hände, Füße, Unterkiefer, Kinn, Nase und Augenbrauenwülste.
  • Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus, PH) 
    • gehört in seiner klassischen (hypokaliämen) Form mit einer Häufigkeit von 0,5-1 % zu den selteneren Ursachen des Bluthochdrucks; bis zu 10 % der Patienten mit Hypertonie haben allerdings einen normokaliämischen (normales Kalium) Hyperaldosteronismus [1]
    • Gesamtprävalenz (Krankheitshäufigkeit) von PA erhöhte sich mit der Schwere der Hypertonie, von 3,9 % im Stadium I auf 11,8 % im Stadium III der Hypertonie [6]
  • Cushing-Syndrom – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus) führen
  • Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes)
  • Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenüberfunktion; Hypercalcämie (Calciumüberschuss))
  • Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion) 
  • Myxödem – pastöse (aufgeschwemmt; gedunsen) Haut, die ein nicht eindrückbares, teigiges Ödem (Schwellung) zeigt, das nicht lageabhängig ist; im Gesichtsbereich und peripher; vor allem an den Unterschenkeln auftretend; vor allem im Rahmen einer Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
  • Phäochromozytom* – meist benigner (gutartiger) Tumor (ca. 90 % der Fälle), der überwiegend von der Nebenniere ausgeht und zu Bluthochdruckkrisen (hypertensive Krise) führen kann
• Durchtrennung des Rückenmarks
• Erhöhter Hirndruck
• Nierenarterienstenose*^/** – Verengung der Nierenarterie
• Niereninfarkt – Nierenschäden aufgrund von Durchblutungsstörungen
• Obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSAS)* –  Atemaussetzer im Schlaf, die durch die Verlegung der Atemwege entstehen
• Polycythaemia vera – krankhafte Vermehrung von Blutzellen (insbesondere betroffen sind: insbesondere Erythrozyten/rote Blutkörperchen, in geringerem Maße auch Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten/weiße Blutkörperchen); stechender Juckreiz nach Kontakt mit Wasser (aquagener Pruritus)
• Polyneuropathie – Erkrankung des peripheren Nervensystems mit Störungen der Sensibilität (Missempfindungen etc.)
• Präeklampsie (Auftreten einer Hypertonie/Bluthochdruck und Proteinurie/erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin in der Schwangerschaft) – vervierfacht das Risiko auf eine spätere arterielle Hypertonie
• Schlafapnoe-Syndrom (Atemaussetzer im Schlaf) – Das Schlafapnoe-Syndrom tritt häufig gemeinsam mit einer primären Hypertonie auf. 50-90 % aller Schlafapnoeiker weisen gleichzeitig eine arterielle Hypertonie auf. Bei 5-10 % aller Patienten mit primärer Hypertonie kann man ein Schlafapnoe-Syndrom nachweisen.
  Bei vielen Schlafapnoe-Patienten wie auch bei vielen anderen sekundären Hypertonieformen bleibt der physiologische nächtliche Blutdruckabfall aus.
  
• Vaskulitiden (entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße)
  • Antiphospholipid-Syndrom (APS; Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom); Autoimmunkrankheit; es erkranken überwiegend Frauen (Gynäkotropie); durch folgende Trias charakterisiert:
    
    • venöse und/oder arterielle Thrombosen (Blutgerinnsel (Thrombus) in einem Blutgefäß)
    • Thrombozytopenie (Mangel an Thrombozyten (Blutplättchen) im Blut)
    • rezidivierende Spontanaborte (Auftreten von drei oder mehr konsekutiven Spontanaborten vor der 20. SSW/Schwangerschaftswoche)
  • Cholesterinembolie-Syndrom – Verschluss kleiner Arterien durch Einschwemmung (Embolie) von Cholesterin-Kristallen aus aufgebrochenen (ulzerierten) arteriosklerotischen Plaques (krankhafte Ablagerungen an den Gefäßwänden)
  • Polyarteriitis nodosa (PAN) – Autoimmunerkrankung, die zu einer Vaskulitis (Entzündung der Blutgefäße) mit Einengung des Gefäßlumens führt
  • Sklerodermie – Gruppe von seltenen Erkrankungen, die mit einer lederartigen Bindegewebsverhärtung der Haut einhergehen
  • Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Systemische Vaskulitiden (ANCA-assoziierte Vaskulitis)
  • Takayasu-Ateriitis – granulomatöse Vaskulitis des Aortenbogens und der abgehenden großen Gefäße; fast ausschließlich bei jungen Frauen
• Zystennieren – abgekapselte Flüssigkeitsansammlungen in den Nieren

*Häufige Ursachen einer sekundären arteriellen Hypertonie
** Häufigste Ursachen einer renalen Hypertonie

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Hypercalcämie (Calciumüberschuss)

Medikamente 

• Adrenergika/Adrenozeptor-Agonisten (Dipivefrin, Epinephrin)
• Anästhetika (Fentanyl, Ketamin (bei arterieller Hypertonie kontraindiziert), Naloxon, Pentazocin)
• Analgetika
  • COX-2-Inhibitoren – Celecoxib, Etoricoxib,Rofecoxib
  • Essigsäurederivate – Diclofenac
  • Nicht-saure Analgetika (Paracetamol) – Die PATH-BP-Studie konnte nachweisen, dass sich nach statistischer Bereinigung unter Paracetamol-Einnahme im Vergleich zu Placebo ein mittlerer Blutdruckanstieg um 4,7 mmHg (95% KI: 2,6-6,6) systolisch und 1,6 mmHg (95% KI: 0,5–2,7) diastolisch ergab [18].
  • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) – Coxibe, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam) [Acetylsalicylsäure (ASS) führt zu keiner signifikanten Blutdruckerhöhung]
• Anorektikum (Appetitzügler) – Sibutramin
• Antidepressiva
  
  • Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Opipramol, Nortriptylin, Trimipramin) [bei Langzeittherapie]
• Antiglutamaterge Medikamente/NMDA (n-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptorantagonisten  (Memantin)
• Antisympathotonika (Clonidin/Rebound-Hypertonie (bei abruptem Absetzen))
• Ergotamin
• Hormone
  
  • Adrenalin
  • Anabolika (anabole Steroide)
  • Androgene (Testosteron, Testosteronenantat, Testosteronundecaonat)
  • Erythropoetine (Synonyme: Erythropoietin, EPO) – Epoetin ß, Darbepoetin
  • Glucocorticoide (Betamethason, Budenosid, Fluticason, Prednisolon) [Mineralocorticoid-Hypertonie; Mineralocorticoid-Hypertonie]
  • Östrogene/Gestagene
    • Ovulationshemmer (Antikonzeptiva, orale): Kombinationspräparate aus Östrogen und Gestagen führen zu einer durchschnittlichen Blutdrucksteigerung von ca. 5-7 mmHg systolisch und 2 mmHg diastolisch (im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv)
    • Hormonersatztherapie (HRT): oral verabreichte Östrogene sowie 17α-Hydroxyprogesteron-Derivate  (z. B. Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat und Medroxyprogesteronacetat), 17α-Methylprogesteron-Derivate (z. B. Medrogeston) und Norpregnanderivate (z. B. Nomegestrolacetat und Promegeston) waren mit Hypertonie assoziiert [17].
      Nebenbei: Für mikronisiertes Progesteron und Dydrogesteron gab es keinen Zusammenhang mit Hypertonie; die alleinige Verwendung eines Östrogens hatte ebenfalls keinen Einfluss auf das Hypertonierisiko.
  • Schilddrüsenhormone (Levothyroxin in L-Thyroxin)
  • Vasopressin (Terlipressin)
  • geschlechtsangleichende Hormontherapie bei transsexuellen Menschen
• Immunsuppressiva (Ciclosporin (Cyclosporin A), Leflunomid, Methotrexat, MTX)
• Immuntherapeutika (Fingolimod)
• Multi-Tyrosinkinaseinhibitor (Vandetanib)
• Sympathomimetika
  
  • Adrenalin, Etilefrin
  • Indirekte Sympathomimetika ("Stimulanzien") – Methylphenidat
• Zytostatika (Methotrexat, MTX)

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Bisphenol A (BPA) sowie Bisphenol S (BPS) und Bisphenol F (BPF)
• Blei – Anstieg des relativen Risikos mit jeder Erhöhung um 15 μg/g Blei um 19 % (RR 1,19; 95-%-Konfidenzintervall 1,01-1,41; p = 0,04); kumulative Bleibelastung, gemessen am vertikalen Knochen der Tibia, ist ein Risikofaktor für eine arzneimittelresistente Hypertonie [10]
  Hinweis: Eine potentielle Bleiquelle kann Trinkwasser aus Bleirohren sein.
  
• Cadmium
• Kohlenmonoxid
  
• Luftschadstoffe: Feinstaub (PM2,5) und Stickstoffdioxid (NO₂) [4]
• Pestizide (Organophosphate) [12]
• Thallium
• Nächtlicher Fluglärm (Leben in der Flugschneise; tagsüber 45 dB und nachts über 55 dB Fluglärm) [7]
• Witterungseinflüsse:
  
  • Extreme Hitze
  • Extreme Kälte
  • Heiße Sommer
  • Strenge Winter

Weitere Ursachen

• Schwangerschaft

Literatur

1. Reincke, Martin; Seiler, Lysann; Rump, Lars C: Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus. Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 4 vom 24.01.2003, Seite A-184 / B-169 / C-165
2. Mos L et al.: Long term cardiovascular and metabolic effects of coffee consumption in young hypertensive subjects: results from HARVEST study. ESC 2015 Abstract
   
3. Thomas G et al.: Prevalence and Prognostic Signifcance of Apparent Treatment Resistant Hypertension in Chronic Kidney Disease. Report From the Chronic Renal Insuffciency Cohort Study. Hypertension. 2016;67:387-96
4. Cai Y et al.: Associations of Short-Term and Long-Term Exposure to Ambient Air Pollutants With Hypertension A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension. 2016 Jul;68(1):62-70. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07218. Epub 2016 May 31
5. Schüler R et al.: High-Saturated-Fat Diet Increases Circulating Angiotensin-Converting Enzyme, Which Is Enhanced by the rs4343 Polymorphism Defining Persons at Risk of Nutrient-Dependent Increases of Blood Pressure. J Am Heart Assoc. 2017 Jan 17;6(1). pii: e004465. doi: 10.1161/JAHA.116.004465.
6. Monticone S et al.: Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J  Am Coll Cardiol. 2017 Apr 11;69(14):1811-1820. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052.
7. Dimakopoulou K et al.: Is aircraft noise exposure associated with cardiovascular disease and hypertension? Results from a cohort study in Athens, Greece. Occup Environ Med Published Online First: 13 June 2017. doi: 10.1136/oemed-2016-104180
8. Mittleman MA et al.: Triggering Myocardial Infarction by Marijuana. Circulation. 2001;103:2805-2809 doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.103.23.2805
9. Yankey BA, Rothenberg R, Strasser S et al.: Effect of marijuana use on cardiovascular and cerebrovascular mortality: a study using the National Health and Nutrition Examination Survey linked mortality file. Eur J Prev Cardiol. 2017 Nov;24(17):1833-1840. doi: 10.1177/2047487317723212. Epub 2017 Aug 8.
10. Zheutlin AR et al.: Low‐Level Cumulative Lead and Resistant Hypertension: A Prospective Study of Men Participating in the Veterans Affairs Normative Aging Study Journal of the American Heart Association. published 24 Oct 2018 2018;7:e010014
11. Aladin A: Alcohol Consumption and Risk of Hypertension. vorgestellt beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) 2019, 16. – 18. März 2019, New Orleans.
12. Suarez-Lopez JR et.: Blood pressure after a heightened pesticide spray period among children living in agricultural communities in Ecuador. Environmental Research 2019 https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.05.030
13. Hayibor LA, Zhang J, Duncan A: Association of binge drinking in adolescence and early adulthood with high blood pressure: findings from the National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health (1994-2008). Epidem Com Health 2019; 73: 652-59.
14. Ercu M, Markó L et al.: Phosphodiesterase 3A und Arterial Hypertension. Circulation 2020 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043061
15. Bartolomaeus H, Balogh A, Yakoub M, Homann S, Markó L, Höges S, Tsvetkov D, Krannich A, Wundersitz S, Avery EG, Haase N, Kräker K, Hering L, Maase M, Kusche-Vihrog K, Grandoch M, Fielitz J, Kempa S, Gollasch M, Zhumadilov Z, Kozhakhmetov S, Kushugulova A, Eckardt KU, Dechend R, Rump LC, Forslund SK , Müller DN, Stegbauer J, Wilck N: Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects From Hypertensive Cardiovascular Damage. Circulation 2019 Mar 12; 139 (11): 1407-1421. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652.
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