Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursache für Morbus Alzheimer ist unbekannt. Diskutiert werden sowohl genetische und metabolische Störungen als auch Slow-Virus-Infektionen (Infektion des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit einer äußerst langen Inkubationszeit (Zeitraum zwischen dem Eindringen eines Krankheitserregers in den Körper und dem Auftreten der ersten Symptome) einhergeht). Auch toxische, infektiöse und immunologische Faktoren werden als mögliche Ursachen in Betracht gezogen.

Im Gehirn betroffener Patienten lassen sich nach dem Tode mittels Obduktion Ablagerungen bestimmter Eiweißmoleküle nachweisen – Amyloid-Plaques (Beta-Amyloid-Plaques) – die die Leistungsfähigkeit der Nerven und die Erregungsübertragung mittels Transmittern negativ beeinflussen. Des Weiteren wird die zelluläre Energieversorgung des Gehirns beeinträchtigt. Ursache dafür scheint ein kleines Eiweißfragment namens Beta-Amyloid zu sein.

Mitochondrien (Kraftwerke der Zellen) bestehen aus ca. 1.500 verschiedenen Proteinen. Diese müssen in die Mitochondrien einwandern, damit sie dort ihre Arbeit verrichten können. Dieser Import geschieht mithilfe einer sogenannten Signalsequenz, das sind kleine Eiweißfragmente, die das Protein in die Mitochondrien einschleusen. Nach Import d.h. nach Eintritt derselben, wird die Signalsequenz normalerweise entfernt. Inzwischen konnte nachgewiesen werden, dass das Eiweißfragment Beta-Amyloid die Mitochondrien daran hindert diese Signalsequenzen zu entfernen. Die Folge dessen ist, die Mitochondrien können den Energiestoffwechsel nur noch eingeschränkt ausüben [8].

Ein weiterer wichtiger Mechanismus in der Pathogenese des Morbus Alzheimer spielt der Neurotransmitter Glutamat, der zu viel produziert wird, wenn sich große Mengen von Beta-Amyloid im Gehirn anhäuft. Glutamat steuert ca. 70 % aller Nervenzellen und sorgt dafür das Lernen und Gedächtnisvorgänge stattfinden können. Bei Alzheimer-Patienten ist die Glutamatkonzentration zwischen den Nerven permanent erhöht, d.h. die Nervenzellen sind dauererregt und verlieren ihre Funktionsfähigkeit. 

Es ist bekannt, dass Hyperinsulinismus (über das normale Maß hinaus erhöhten Konzentration des Hormons Insulin im Blut) – zu finden bei Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Typ 2 – zu einem Anstieg von Beta-Amyloid im Blutplasma führt. Bei Morbus Alzheimer finden sich Ablagerungen von Amyloid im Gehirn. Es wird daher ein Zusammenhang zwischen Hyperinsulinismus und dem späteren Auftreten von Morbus Alzheimer angenommen.

Die Amyloid-Pathologie scheint nur den Prozess der Neurodegeneration zu beschleunigen. Maßgeblich sind wahrscheinlich andere neurodegenerative Prozesse, die mit Neurodegenerationsmarkern nachgewiesen werden können.
Patienten mit Amyloid-Pathologie und auffälligen Neurodegenerationsmarkern zeigten eine deutliche Progression beim kognitiven Abbau. Es konnten aber auch Patienten ohne Amyloid-Pathologie mit Alzheimer-Demenz nachgewiesen werden, die alle pathologische Neurodegenerationmarker aufwiesen [13].
Ein Viertel aller Patienten, die an einer mittelschweren bis schweren Demenz erkrankt sind, haben gar keine ausgedehnten Amyloid-Ablagerungen im Gehirn. Bei Vorliegen des genetischen Risikofaktors ApoE-ε4-Allel auf dem Chromosom 19 lag der Anteil sogar nur bei einem Drittel [15].

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass die langen Fäden aus vielen hunderten ß-Amyloid-Molekülen und die Plaques selbst für das Gehirn weniger schädlich sind. ß-Amyloid-Moleküle als Oligomer stabil zusammengelagert, scheinen dagegen kritisch zu sein: Diese Oligomere verursachen eine weitaus größere funktionelle Störung von Nervenzellen, da diese in den Nervenzellen selbst kleinere Ablagerungen bilden [19].

Eine weitere wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung hat möglicherweise das Peptid Aeta-Amyloid (Synonym: Amyloid-η; gesprochen: A(myloid)-Aeta), dass die neuronale Stimulation bremst. Diese Entdeckung ist bedeutsam, da die medikamentöse Unterdrückung der Beta-Sekretase zwar zu einer Reduktion von Beta-Amyloid führt, aber gleichzeitig zu einer massiven Überproduktion von Aeta-Amyloid. Dieses würde dann zu einer Störung der neuronalen Aktivität und damit der Hirnfunktion führen [16].

Inzwischen konnte ein direkter toxischer Effekt vom ß-Amyloid nachgewiesen werden: Der aktivierende Neurotransmitter (Botenstoff) Glutamat wird nicht schnell genug aus dem synaptischen Spalt abtransportiert; sodass die pathologische Erregung von Neuronen verstärkt wird [26].

Für das Fortschreiten der Demenz scheinen Tau-Proteine maßgeblich zu sein, die sich im Verlauf der Erkrankung entlang miteinander vernetzter Hirnregionen verbreiten. Eine tau-PET-Untersuchung konnte nachweisen, dass die klinische Symptomatik der Patienten desto ausgeprägt war, je stärker sich die Tau-Pathologie zeigte [30].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

Genetische Belastung – Zwillingsstudien schätzen die Heritabilität (Vererblichkeit) auf 60 % bis 80 %. Verwandtschaft ersten Grades; es wird aber auch noch von zweit- und drittgradig Verwandten beeinflusst [25]; 

• Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
  • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
    • Gene: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1
      
    • SNP: rs429358 im Gen APOE
      • Allel-Konstellation: CT (Ein ApoE4 Allel) (3-fach)
      • Allel-Konstellation: CC (Zwei ApoE4 Allele)
    • SNP: rs7412 im Gen APOE
      • Allel-Konstellation: CT (Ein ApoE2 Allel)
      • Allel-Konstellation: CC (Zwei ApoE2 Allele) 
    • SNP: rs11136000 im Gen CLU
      • Allel-Konstellation: AG (0.84-fach erniedrigtes Alzheimer-Risiko in europäischen Populationen)
      • Allel-Konstellation: AA (0.84-fach erniedrigtes Alzheimer-Risiko in europäischen Populationen)
    • SNP: rs10519262 in einer intergenischen Region
      • Allel-Konstellation: AG (1,9-fach)
      • Allel-Konstellation: AA (> 1,9-fach)
    • SNP: rs5848 im Gen GRN
      • Allel-Konstellation: TT (1,36-fach)
    • SNP: rs5963409 im Gen OTC
      • Allel-Konstellation: AG (1,19-fach)
      • Allel-Konstellation: AA (1,19-fach)
    • SNP: rs3025786 im Gen PSEN1
      • Allel-Konstellation: CT (erniedrigt das Alzheimerrisiko leicht, wenn ApoE4 vorliegt)
      • Allel-Konstellation: CC (erniedrigt das Alzheimerrisiko leicht, wenn Apoe4 vorliegt)
    • SNP: rs597668 in einer intergenischen Region
    • • Allel-Konstellation: CT (1,18-fach)
      • Allel-Konstellation: CC (1.39-fach)
    • SNP: rs744373 in einer intergenischen Region
      • Allel-Konstellation: CT (1,13-fach)
      • Allel-Konstellation: CC (1.28-fach)
  • Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) hat insgesamt 75 Genorte gefunden, darunter 42 bisher nicht bekannte [34]
  • Genetische Erkrankung
    • Early-Onset bzw. Late-Onset-Alzheimer: In den Genen PSEN1, PSEN2 und APP sind insgesamt mehr als 100 SNPs vorzufinden, dessen Risikoallele ein mehr als 90 % Risiko mit sich bringen, an Early-Onset bzw. Late-Onset-Alzheimer – in Rahmen eines autosomal-dominanten Erbgangs – zu erkranken [29].
• Höheres Alter der Mutter bei der Geburt (> 32 Jahre)
• Lebensalter – zunehmendes Alter (> 65. Lebensjahr; exponentieller Anstieg)
• Niedriger Bildungsstand
• Hormonelle Faktoren
  • Frühe Menopause (Zeitpunkt der letzten Regelblutung) und später Hormontherapie (→ vermehrte Ablagerung von Tau-Fibrillen, die neben den Beta-Amyloiden das zentrale Kennzei­chen der neurodegenerativen Erkrankung ist) [35]
  • Östrogen-Mangel im Gehirn
  • Multiparität ("Mehrgebärende"): Frauen mit ≥ 5 Kindern erkrankten 68 % häufiger als in der Vergleichsgruppe mit weniger Kindern (Odd Ratio [OR] = 1,68, 95 % Konfidenzintervall [CI] 1,04-2,72); Frauen, die mehr als einen Abort erlitten hatten, hatten ein etwa halb so hoch Risiko wie Frauen, die nie einen Abort hatten (OR = 0,43, 95 % CI 0,24-0,76 bei einem Abort; OR 0,56, 95 % CI 0,34-0,92 bei ≥ 2 Aborten) [24].
    Fazit: Der moderat erhöhte Östrogenspiegel im ersten Trimester der Schwangerschaft liegt im optimalen Bereich; danach Anstieg im Laufe der Schwangerschaft bis zum 40-Fachen des normalen Höchstwertes.
• Berufe – Fußballer (Profifußballer: 5-fach erhöhtes Risiko wg. Kopfbälle für Morbus Alzheimer [28]), Rugby-Spieler (Morbus Alzheimer, Demenz oder chronisch-traumatischer Enzephalopathie (CTE))

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Aufnahme gesättigter oder trans-gesättigter Fette (die Fette kommen beispielsweise in Margarine vor)
  • Geringer Konsum von Früchten, Gemüse, Fisch und Omega-3-reichen Ölen führt besonders bei ApoE-ε4-Nichtträgern zu einem erhöhten Risiko für Demenz und Morbus Alzheimer [4].
    
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol – schon geringer Alkoholkonsum – Frauen: 1-15 g und Männer: 1-30 g pro Tag – wirkt neurodegenerativ!
  • Tabak (Rauchen) [2]; erhöhte Risiko aufgrund von Rauchen besonders bei ApoE-ε4-Nichtträgern ausgeprägt [14]
• Körperliche Aktivität
  
  • Geringe bzw. mangelnde körperliche Aktivität (hat mit 21 % den höchsten Einfluss auf die Alzheimer-Prävalenz) [23]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Psychosoziale Stressoren, die zu einer kognitiven Überforderung führen
• Schlafqualität
  • Tagsüber mehr und längere Schlummerphasen; insb. bei kognitiven Defiziten [33]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) (im mittleren Lebensalter)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Apoplex (Schlaganfall)
• Depression?
  • Depressionen gehen einher mit einem doppelt so hohen Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz [20]
  • Depression könnte ein Prodromalsymptom (Symptom, das auf eine Krankheit hinweist) für Morbus Alzheimer sein und nicht Ursache dessen [21]
• Diabetes mellitus Typ 2 (Insulinresistenz)
• Hypertonie (Bluthochdruck)
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
• Infektionen
  • Helicobacter pylori-Infektion – Bei Menschen über 50 Jahren kann das Risiko nach einer Infektion mit Symptomen um durchschnittlich 11 Prozent erhöht sein, rund zehn Jahre nach der Infektion sogar um 24 Prozent [35]
  • HSV-1-Infektion (Herpes-simplex-Virus) – verdoppelt das Risiko für Morbus Alzheimer [10, 11]
  • Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparates) – Parodontitis hängt in unserer Bevölkerung mit präklinischer AD zusammen [32]
• Metabolisches Syndrom [1] – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• ApoE-ε4-Allel auf dem Chromosom 19 [3] – ca. zehn- bis zwölffach erhöhte Demenzrisiko unter Personen mit zwei Allelen für das Apolipoprotein E4 (ApoE4)
• Hypercholesterinämie: LDL-Cholesterin-Erhöhung
  • prospektive Studien zeigen, dass hohe Cholesterin-Serumspiegel im mittleren Lebensalter und ApoE4 gemeinsam das Risiko einer Morbus Alzheimer-Erkrankung erhöhen
  • genetisch-bedingt erhöhte Cholesterinspiegel scheinen maßgeblich zu einer frühen Alzheimer-Demenz (engl. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease, EOAD) ) beizutragen; neben ApoE-Genen ist anscheinend auch das Gen für Apolipoprotein B (ApoB) relevant [27].
    Beachte: ApoB ist ein wesentlicher Bestandteil des LDL-Cholesterins.
    
• Hyperhomocysteinämie

Medikamente

• Benzodiazepine – gehen bei Verschreibung von > 91 Tagesdosen mit einer um 51 % erhöhten Rate von Alzheimer-Erkrankungen einher [9].
  In einer Kohortenstudie mit über 4700 Teilnehmern wurde der Medikamentenkonsum in den zehn Jahren vor Studienbeginn anhand der Verschreibungsdaten zuverlässig ermittelt und es wurden alle zwei Jahre die kognitiven Leistungen der Teilnehmer erfasst. Die Studienteilnehmer waren zu Beginn der Studie im Schnitt 74 Jahre alt. Der Studienverlauf deutet darauf hin, dass die Demenz den Benzodiazepinkonsum antreibt und nicht umgekehrt [18].
• Diuretika, Antiepileptika oder ACE-Hemmer – diese können zu einer Medikamenten-induzierte Hyponatriämie (Natriummangel) führen, mit der Folge einer sekundären Demenz
• Hormonablative Therapie (HAT; Synonyme: Hormonablation; engl. androgen deprivation therapy, ADT; Hormontherapie, die das männliche Geschlechtshormon Testosteron vorenthält); Multivariat-Analyse: Risiko um 66 % erhöht [17]
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) bei älteren Patienten [12]

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Aluminium? [5]; contra [22]
• Luftschadstoffe: Feinstaub (PM2,5) – 13 % erhöhte Erkrankungsrisiko pro 5 µg/m³ mehr Feinstaub am Wohnort (Hazard Ratio 1,13; 1,12 bis 1,14); Assoziation war bis zu einer PM2,5-Konzentration von 16 µg/m³ dosisabhängig [31].
• Kupfer? [6]
• Mangan [7]
  

Weiteres

• Übertragung durch Wachstumshormone: In Großbritannien sind mehrere Personen im mittleren Alter an Alzheimer erkrankt, die in ihrer Kindheit Wachstumshormon erhalten haben, das aus den Hypophysen (Hirnanhangsdrüse) Verstorbener extrahiert wurde [37].
  Fazit: Pathogene Beta-Amyloid- und Tau-Varianten können sich demnach in einigen Fällen prionartig im Gehirn ausbreiten.

Literatur

1. Vanhanen M, Koivisto K, Moilanen L, Helkala EL, Hanninen T, Soininen H, Kervinen K, Kesaniemi YA, Laakso M, Kuusisto J: Association of metabolic syndrome with Alzheimer disease: a population-based study. Neurology. 2006 Sep 12;67(5):843-7.
2. Reitz C, den Heijer T, van Duijn C, Hofman A, Breteler MM: Relation between smoking and risk of dementia and Alzheimer disease: the Rotterdam Study. Neurology. 2007 Sep 4;69(10):998-1005.
3. Reiman EM, Webster JA, Myers AJ, Hardy J, Dunckley T, Zismann VL, Joshipura KD, Pearson JV, Hu-Lince D, Huentelman MJ, Craig DW, Coon KD, Liang WS, Herbert RH, Beach T, Rohrer KC, Zhao AS, Leung D, Bryden L, Marlowe L, Kaleem M, Mastroeni D, Grover A, Heward CB, Ravid R, Rogers J, Hutton ML, Melquist S, Petersen RC, Alexander GE, Caselli RJ, Kukull W, Papassotiropoulos A, Stephan DA: GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE epsilon4 carriers. Neuron. 2007 Jun 7;54(5):713-20.
4. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, Berr C, Tzourio C, Dartigues JF, Alpérovitch A: Dietary patterns and risk of dementia: The Three-City cohort study. Neurology. 2007 Nov 13;69(20):1921-30.
5. De Sole P et al.: Possible relationship between Al/ferritin complex and Alzheimer's disease. Clinical Biochemestry 2013; 46: 89-93
6. Singh I et al.: Low levels of copper disrupt brain amyloid-β homeostasis by altering its production and clearance. PNAS 2013, ePub 19. August 2013, doi: 10.1073/pnas.1302212110
7. Tong Y et al.: A Risk for Alzheimer's Disease: High Manganese Induces Amyloid-β Related Cognitive Impairment. J Alzheimers Dis. 2014 Jun 24.
8. Mossmann D et al.: Amyloid-β Peptide Induces Mitochondrial Dysfunction by Inhibition of Preprotein Maturation doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.024
9. Billioti de Gage S et al.: Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5205 (Published 09 September 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g5205
10. Lövheim H et al.: Reactivated herpes simplex infection increases the risk of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2014; S1552-5260; doi: 10.1016/j.jalz.2014.04.522.
11. Lövheim H et al.: Herpes simplex infection and the risk of Alzheimer's disease – A nested case-control study. Alzheimers Dement 2014, ePub 7.10.2014, doi:10.1016/j.jalz.2014.07.157.
12. Haenisch B: Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2014 Oct 24.
13. Caroli A et al.: Mild cognitive impairment with suspected nonamyloid pathology (SNAP. doi: 10.1212/WNL.0000000000001209 Neurology
14. Zhong G et al.: Smoking is associated with an increased risk of dementia: a meta-analysis of prospective cohort studies with investigation of potential effect modifiers. PLoS One. 2015 Mar 12;10(3):e0118333. doi: 10.1371/journal.pone.0118333. eCollection 2015.
15. Monsell SE et al.: Characterizing Apolipoprotein E ε4 Carriers and Noncarriers With the Clinical Diagnosis of Mild to Moderate Alzheimer Dementia and Minimal β-Amyloid Peptide Plaques. JAMA Neurol. Published online August 24, 2015. doi:10.1001/jamaneurol.2015.1721
16. Willem M et al.: η-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus In: Nature 2015, doi: 10.1038/nature14864
17. Nead KT et al.: Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. Published online before print December 7, 2015, doi: 10.1200/JCO.2015.63.6266
18. Gray SL et al.: Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i90
19. Kumar S et al.: Phosphorylation of the amyloid ß-peptide at Ser26 stabilizes oligomeric assembly and increases neurotoxicity. Acta Neuropathologica, doi: 10.1007/s00401-016-1546-0; 2016
20. Ownby RL et al.: Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression analysis. Archives of General Psychiatry, 2006; 63 (5):530-538.
21. Tapiainen V et al.: Hospital-treated mental and behavioral disorders and risk of Alzheimer's disease: A nationwide nested case-control study. Eur Psychiatry. 2017 Mar 9;43:92-98. doi: 10.1016/j.eurpsy.2017.02.486
22. Klotz K et al.: Gesundheitliche Auswirkungen einer Aluminiumexposition The health effects of aluminum exposure Dtsch Arztebl Int 2017; 114(39): 653-9; doi: 10.3238/arztebl.2017.0653 
23. Luck T, Riedel-Heller SG. [Prevention of Alzheimer's dementia in Germany: A projection of the possible potential of reducing selected risk factors]. [Article in German]. Nervenarzt. 2016 Nov;87(11):1194-1200
24. Jang H et al.: Differential effects of completed and incomplete pregnancies on the risk of Alzheimer disease. Neurology First published July 18, 2018, doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006000
25. Cannon-Albright LA et al.: Relative risk for Alzheimer disease based on complete family history. Neurology 2019; https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007231
26. Zott B et al.: A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation RESEARCH ARTICLE A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation. Science 09 Aug 2019: Vol. 365, Issue 6453, pp. 559-565 doi: 10.1126/science.aay0198
27. Wingo TS et al.: Association of Early-Onset Alzheimer Disease With Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Rare Genetic Coding Variants of APOB JAMA Neurol. 2019;76(7):809-817. doi:10.1001/jamaneurol.2019.0648
28. Mackay DF et al.: Neurodegenerative Disease Mortality among Former Professional Soccer Players New Engl J Med. October 21, 2019 doi: 10.1056/NEJMoa1908483
29. Lanoiselée HM et al.: APP, PSEN1, and PSEN2 Mutations in Early-Onset Alzheimer Disease: A Genetic Screening Study of Familial and Sporadic Cases PLoS Med . 2017 Mar 28;14(3):e1002270. doi: 10.1371/journal.pmed.1002270. eCollection 2017 Mar.
30. Franzmeier N et al.: Functional brain architecture is associated with the rate of tau accumulation in Alzheimer’s disease. Nature Communications 2020;11, 347 https://doi.org/10.1038/s41467-019-14159-1
31. Shi L et al.: Long-term effects of PM2·5 on neurological disorders in the American Medicare population: a longitudinal cohort study. Lancedt Planetary Health October 19, 2020 doi:https://doi.org/10.1016/S2542-5196(20)30227-8
32. Schwahn C et al.: Effect of periodontal treatment on preclinical Alzheimer’s disease—Results of a trial emulation approach Alzheimers Dement . 2021 May 29. doi: 10.1002/alz.12378.8
33. Li P et al.: Daytime napping and Alzheimer's dementia: A potential bidirectional relationship Alzheimers Dement. 2022 Mar 17. doi: 10.1002/alz.12636
34. Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE et al.: New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01024-z
35. Coughlan G et al.: Association of Age at Menopause and Hormone Therapy Use With Tau and β-Amyloid Positron Emission Tomography JAMA Neurol. Published online April 3, 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.0455
36. Douros A et al.: Clinically apparent Helicobacter pylori infection and the risk of incident Alzheimer's disease: A population-based nested case-control study Alzheimer's Association 13 December 2023 https://doi.org/10.1002/alz.13561
37. Banerjee G et al.: Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nature Medicine 2024; https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2