Prothrombin-Mutation G20210A

Prothrombin-Mutation G20210A (Erbgutveränderung im Prothrombin-Gen) ist eine genetische Variante (Erbgutvariante) im F2-Gen (Erbanlage F2), das für Prothrombin (Gerinnungseiweiß), den Gerinnungsfaktor II (Blutgerinnungsfaktor II), kodiert. Sie liegt im 3’-untranslatierten Bereich (nicht in Eiweiß übersetzter Genabschnitt) des Gens und ist mit erhöhten Prothrombin-Plasmaspiegeln sowie einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (Blutgerinnsel in Venen mit möglicher Verschleppung) assoziiert [1-4, LL1-LL5].

In der klinischen Labordiagnostik (Laboruntersuchung zur Krankheitsabklärung) wird die Prothrombin-Mutation G20210A zur gezielten Abklärung einer hereditären Thrombophilie (erblich bedingte Neigung zu Blutgerinnseln) eingesetzt. Die Testung ist keine Screeninguntersuchung (Suchuntersuchung) der Allgemeinbevölkerung und soll nur erfolgen, wenn das Ergebnis voraussichtlich Konsequenzen für Beratung, Risikostratifizierung (Risikoabschätzung), Schwangerschaftsmanagement (Betreuung in der Schwangerschaft), Hormontherapie (Behandlung mit Hormonen), perioperative Prophylaxe (Vorbeugung rund um eine Operation) oder die Abklärung familiärer Thrombosehäufungen (gehäuftes Auftreten von Blutgerinnseln in der Familie) hat [1-4, LL1-LL5].

Synonyme

• F2-G20210A-Mutation
• F2 c.*97G>A
• Faktor-II-Mutation
• Prothrombin-Genmutation
• Prothrombin-20210A-Variante
• Prothrombin-Thrombophilie

Charakteristische Laborbefunde (Laborergebnisse)

• Nachweis der F2-G20210A-Variante mittels molekulargenetischer Diagnostik (Erbgutuntersuchung)
• Heterozygoter Genotyp G/A
  • Häufigste pathologische Konstellation (krankhafte Befundkombination)
  • Assoziiert mit einem moderat erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien
• Homozygoter Genotyp A/A
  • Seltene Konstellation
  • Assoziiert mit einem höhergradig erhöhten Thromboserisiko, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren
• Erhöhte Prothrombin-Plasmaspiegel können vorkommen, sind jedoch nicht diagnostisch beweisend und ersetzen die molekulargenetische Testung nicht [1-4].

Genetische Grundlagen

• Die Prothrombin-Mutation G20210A ist eine Punktmutation (Veränderung eines einzelnen Erbgutbausteins) im F2-Gen auf Chromosom 11 (Erbgutträger 11).
• Die Variante betrifft den 3’-untranslatierten Bereich und beeinflusst die Genexpression (Genaktivität) beziehungsweise mRNA-Verarbeitung (Verarbeitung der Boten-RNA).
• Die Folge sind im Mittel erhöhte Prothrombin-Plasmaspiegel, wodurch die Thrombinbildung (Bildung eines zentralen Gerinnungsenzyms) begünstigt werden kann [1-4].
• Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant (erblich über ein nicht-geschlechtsgebundenes Gen mit Wirkung bereits bei einer veränderten Genkopie) mit variabler klinischer Penetranz (unterschiedlicher Ausprägung trotz vorhandener Erbanlage).
• Viele heterozygote Träger bleiben lebenslang asymptomatisch (ohne Beschwerden).
• Das individuelle Risiko hängt wesentlich von zusätzlichen erworbenen und genetischen Risikofaktoren ab, insbesondere stattgehabter venöser Thromboembolie, positiver Familienanamnese (familiäre Krankheitsvorgeschichte), Faktor-V-Leiden-Mutation (erblich bedingte Gerinnungsvariante Faktor V Leiden), Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel (Mangel an natürlichen Gerinnungshemmern), Antiphospholipid-Syndrom (Autoimmunerkrankung mit erhöhter Gerinnungsneigung), Schwangerschaft, Wochenbett, Östrogenexposition (Einwirkung weiblicher Geschlechtshormone), Operation, Trauma (Verletzung), Immobilisation (Ruhigstellung), Tumorerkrankung und höherem Lebensalter [1-4, LL1-LL5].

Das Verfahren

Benötigtes Material

• EDTA-Blut für die molekulargenetische Analyse
• Alternativ je nach Labor: Mundschleimhautabstrich oder Speichelprobe
• Bei Kombination mit weiterer Thrombophiliediagnostik zusätzlich:
  • Citratplasma für Antithrombin, Protein C, Protein S und Lupus-Antikoagulans
  • Serum oder Plasma für Antiphospholipid-Antikörper, insbesondere Cardiolipin-Antikörper und β2-Glykoprotein-I-Antikörper

Vorbereitung des Patienten

• Keine Nüchternblutabnahme erforderlich.
• Eine akute Thrombose (Blutgerinnsel), Schwangerschaft, Entzündung, Leberfunktionsstörung (Störung der Leberfunktion) oder Antikoagulation (Blutverdünnung) beeinflusst das molekulargenetische Ergebnis der Prothrombin-Mutation G20210A nicht.
• Bei gleichzeitiger Bestimmung funktioneller Gerinnungsparameter ist die Präanalytik (Abläufe vor der Laboranalyse) gesondert zu beachten, da akute Thrombose, Schwangerschaft, Entzündung, Lebererkrankung, Vitamin-K-Antagonisten, direkte orale Antikoagulantien und Heparine die Interpretation (Befundbewertung) von Antithrombin, Protein C, Protein S und Lupus-Antikoagulans beeinflussen können [LL1-LL5].
• Bei genetischer Diagnostik sind Aufklärung und Einwilligung nach den jeweils geltenden Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (Gesetz zur genetischen Untersuchung beim Menschen) zu berücksichtigen.

Störfaktoren

• Für die molekulargenetische Testung bestehen keine relevanten Störfaktoren durch Ernährung, Tageszeit, akute Thrombose oder Antikoagulation.
• Mögliche Fehlerquellen sind Probenverwechslung, unzureichende DNA-Qualität (Qualität der Erbsubstanz), Kontamination (Verunreinigung), nicht ausreichendes Probenmaterial oder seltene technische Assay-Limitationen (Testeinschränkungen).
• Eine Bestimmung des Prothrombinspiegels ist nicht geeignet, die Mutation sicher nachzuweisen oder auszuschließen.
• Funktionelle Thrombophilieparameter dürfen nicht unkritisch im akuten Ereignis, unter Antikoagulation oder während Schwangerschaft/Wochenbett interpretiert werden [LL1-LL5].

Methode

• PCR-basierte Genotypisierung zur Detektion der F2-G20210A-Variante
• Methoden je nach Labor:
  • Real-Time-PCR mit allelspezifischer Detektion
  • Allelspezifische PCR
  • Hybridisierungssonden-basierte Verfahren
  • Sequenzierung bei unklaren oder diskrepanten Befunden
• Der Befund wird qualitativ als Wildtyp, heterozygoter Variantenträger oder homozygoter Variantenträger berichtet.

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Gezielte Thrombophilieabklärung bei venöser Thromboembolie in jungem Alter, insbesondere bei unprovozierter venöser Thromboembolie
• Rezidivierende venöse Thromboembolien, wenn das Ergebnis die weitere Beratung oder das Management beeinflussen kann
• Venöse Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation (Stelle), insbesondere zerebrale Venen-/Sinusthrombose (Blutgerinnsel in Hirnvenen/Hirnblutleitern), Mesenterialvenenthrombose (Blutgerinnsel in Darmvenen), Pfortaderthrombose (Blutgerinnsel in der Pfortader) oder andere Splanchnikusvenenthrombosen (Blutgerinnsel in Venen der Bauchorgane)
• Venöse Thromboembolie in Schwangerschaft oder Wochenbett, insbesondere bei positiver Familienanamnese
• Positive Familienanamnese für venöse Thromboembolien bei Verwandten ersten Grades, insbesondere bei jungem Erkrankungsalter oder bekannter Prothrombin-Mutation G20210A
• Risikoberatung vor Östrogenexposition, insbesondere kombinierte hormonelle Kontrazeption (Verhütung mit Hormonen) oder Hormonersatztherapie (Ersatzbehandlung mit Hormonen), wenn eine persönliche oder ausgeprägte familiäre Thromboseanamnese vorliegt
• Beratung vor Fertilitätsbehandlung (Kinderwunschbehandlung) oder assistierter Reproduktion (medizinisch unterstützte Fortpflanzung) bei persönlicher venöser Thromboembolie oder relevanter familiärer Thromboseanamnese
• Abklärung bei kombinierter hereditärer Thrombophilie, insbesondere bei zusätzlicher Faktor-V-Leiden-Mutation oder Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S [1-4, LL1-LL5]

Nicht empfohlene Testkonstellationen

• Allgemeines Bevölkerungsscreening ohne persönliche oder familiäre Thromboseanamnese
• Routinemäßige Testung vor kombinierter hormoneller Kontrazeption ohne persönliche oder familiäre Risikokonstellation
• Routinemäßige Testung bei arteriellen Ereignissen wie Myokardinfarkt (Herzinfarkt) oder ischämischem Schlaganfall (Schlaganfall durch Durchblutungsstörung) ohne zusätzliche Hinweise auf eine venöse oder hereditäre Thrombophilie
• Routinemäßige Wiederholungstestung nach bereits eindeutigem molekulargenetischem Befund
• Testung, wenn das Ergebnis keine therapeutische, prophylaktische oder beratungsrelevante Konsequenz hätte [LL1-LL5]

Interpretation

• Wildtyp G/G
  • Kein Nachweis der Prothrombin-Mutation G20210A
  • Eine hereditäre oder erworbene Thrombophilie ist dadurch nicht ausgeschlossen.
  • Bei klinischer Indikation sind weitere Ursachen einer Thrombophilie zu prüfen.
• Heterozygoter Genotyp G/A
  • Nachweis einer Prothrombin-Thrombophilie
  • Das Risiko für eine venöse Thromboembolie ist moderat erhöht; aktuelle Metaanalysen zeigen eine relevante Assoziation (Zusammenhang) mit Erstereignissen und eine zusätzliche, aber begrenzte Risikoerhöhung für Rezidivereignisse (Wiederholungsereignisse) [1, 2].
  • Die Mutation allein ist in der Regel kein ausreichendes Kriterium für eine dauerhafte Antikoagulation.
  • Die klinische Relevanz steigt bei zusätzlichen Risikofaktoren, insbesondere Östrogenexposition, Schwangerschaft, Wochenbett, Operation, Immobilisation, Tumorerkrankung, Adipositas (Fettleibigkeit), positiver Familienanamnese oder zusätzlicher Thrombophilie [1-4, LL1-LL5].
• Homozygoter Genotyp A/A
  • Seltene Konstellation mit höherem thrombogenem Potenzial (blutgerinnselfördernde Wirkung) als bei heterozygotem Nachweis
  • Eine individualisierte hämostaseologische Beratung (Beratung zur Blutgerinnung) ist erforderlich.
  • Die Bewertung soll immer unter Berücksichtigung der persönlichen Thromboseanamnese, Familienanamnese und zusätzlicher Risikofaktoren erfolgen [3, 4, LL1-LL5].
• Kombinierte Thrombophilie
  • Die Kombination mit Faktor-V-Leiden-Mutation, Antithrombinmangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel oder Antiphospholipid-Syndrom kann das Risiko deutlich erhöhen.
  • Bei klinisch relevanter Konstellation ist eine spezialisierte hämostaseologische Mitbeurteilung sinnvoll [LL1-LL5].
• Arterielle Thrombosen
  • Die Prothrombin-Mutation G20210A ist primär mit venösen Thromboembolien assoziiert.
  • Für arterielle Ereignisse besteht keine ausreichende Evidenz (wissenschaftliche Beleglage) für eine routinemäßige Testindikation allein aufgrund von Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall [1-4, LL1-LL5].

Weiterführende Diagnostik

• Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen bei Thrombophilieabklärung
  • Kleines Blutbild
  • Differentialblutbild
  • Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) bzw. BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
  • Gerinnungsparameter – PTT, Quick/INR, Fibrinogen
  • Nierenparameter – Kreatinin, eGFR
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
• Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und den obligaten Laborparametern – zur differentialdiagnostischen Abklärung
  • Faktor-V-Leiden-Mutation
  • Antithrombin-Aktivität
  • Protein-C-Aktivität
  • Protein-S-Aktivität beziehungsweise freies Protein S
  • Lupus-Antikoagulans
  • Cardiolipin-Antikörper
  • β2-Glykoprotein-I-Antikörper
  • JAK2-V617F-Mutation bei Splanchnikusvenenthrombose oder zerebraler Venen-/Sinusthrombose, insbesondere bei unklarer Ursache oder Hinweisen auf myeloproliferative Neoplasie (Blutstammzellerkrankung mit vermehrter Zellbildung)
  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie-Diagnostik (Diagnostik einer seltenen Bluterkrankung mit nächtlicher Blutzersetzung) bei atypischer Thrombose, Zytopenie (Mangel an Blutzellen) oder Hämolysehinweisen (Hinweisen auf Blutabbau)
  • Tumorsuche bei klinischem Verdacht oder unprovozierter venöser Thromboembolie nach leitliniengerechter Risikostratifizierung

Therapeutische Konsequenzen und Management

• Der Nachweis der Prothrombin-Mutation G20210A ist kein alleiniges generelles Indikationskriterium für eine dauerhafte Antikoagulation [LL1-LL5].
• Die Dauer der Antikoagulation richtet sich vorrangig nach:
  • Provokationsstatus der venösen Thromboembolie
  • Rezidivrisiko
  • Blutungsrisiko
  • Lokalisation und Schwere des Ereignisses
  • Persönlicher Thromboseanamnese
  • Familienanamnese
  • Zusätzlichen transienten oder persistierenden Risikofaktoren
• Bei asymptomatischen heterozygoten Trägern wird keine Dauerantikoagulation empfohlen.
• In Hochrisikosituationen ist eine situationsadaptierte Thromboseprophylaxe (Vorbeugung von Blutgerinnseln) zu prüfen, insbesondere bei Operation, Trauma, Immobilisation, stationärem Aufenthalt, Schwangerschaft, Wochenbett und ausgeprägter Östrogenexposition [LL1-LL5].
• Bei Frauen mit Prothrombin-Mutation G20210A und persönlicher oder ausgeprägter familiärer Thromboseanamnese sollte eine Beratung zu östrogenfreien kontrazeptiven Alternativen (Verhütungsalternativen ohne Östrogen) erfolgen.
• In Schwangerschaft und Wochenbett erfolgt die Entscheidung über niedermolekulares Heparin risikoadaptiert anhand persönlicher venöser Thromboembolie, Familienanamnese, Genotyp, Zusatzthrombophilie und geburtshilflicher Risikofaktoren [LL1-LL5].

Bewertung

• Die Prothrombin-Mutation G20210A ist ein etablierter hereditärer Risikofaktor für venöse Thromboembolien.
• Die Mutation ist klinisch vor allem als Risikomodifikator (Faktor zur Veränderung des Risikos) zu verstehen, nicht als isolierter Krankheitsbeweis.
• Die Testung ist nur sinnvoll, wenn sie eine konkrete Konsequenz für Beratung, Prophylaxe, Hormontherapie, Schwangerschaftsmanagement oder Familienabklärung hat.
• Das Testergebnis muss immer im klinischen Kontext interpretiert werden.

Literatur

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Leitlinien

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2. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022;198(3):443-458. https://doi.org/10.1111/bjh.18239
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4. S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie. (AWMF-Registernummer 065-002), Februar 2023 Langfassung
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