Monoklonale Gammopathie – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

Bei einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ohne durch den Klon (Gruppe von Zellen, die aus einer einzigen Ausgangszelle entstanden sind) oder sein Immunglobulin verursachte Organerkrankung stehen risikoadaptierte Verlaufskontrollen und die frühzeitige Erkennung einer behandlungsbedürftigen Folgeerkrankung im Vordergrund. Eine medikamentöse Behandlung des asymptomatischen (beschwerdefreien) Klons ist nicht angezeigt, auch nicht bei erhöhtem Progressionsrisiko [1, LL1, LL2].

Bei einer monoklonalen Gammopathie klinischer Signifikanz (monoklonale Gammopathie, bei der das gebildete Eiweiß Beschwerden oder Organschäden verursacht) (MGCS) verursacht ein kleiner B-Zell- oder Plasmazellklon beziehungsweise dessen monoklonales Immunglobulin eine Organerkrankung, ohne dass die Kriterien einer behandlungspflichtigen hämatologischen Neoplasie (Erkrankung durch krankhafte Vermehrung von Blut- oder Abwehrzellen) erfüllt sein müssen. Ziele einer erforderlichen klongerichteten Behandlung sind die möglichst rasche und tiefe hämatologische Remission (Rückgang der Aktivität des krankhaften Zellklons), die Verminderung organschädigender Immunglobuline und der Erhalt beziehungsweise die Verbesserung der Organfunktion [2, LL3, LL4].

Therapieempfehlungen

MGUS ohne zugeordneten Organschaden

• Keine klongerichtete Arzneimitteltherapie: Weder Chemotherapie noch monoklonale Antikörper sind zur prophylaktischen Behandlung einer MGUS indiziert. Ein erhöhtes Progressionsrisiko allein begründet keine Behandlung [1, LL1, LL2].
• Diagnose überprüfen: Eine MGUS muss von einem Multiplen Myelom (Krebserkrankung von Antikörper bildenden Zellen im Knochenmark), einem Hochrisiko-Smoldering-Myelom (Myelom-Vorstufe mit erhöhtem Risiko, in ein aktives Myelom überzugehen), einem Morbus Waldenström (Krebserkrankung bestimmter Abwehrzellen), einer AL-Amyloidose (Erkrankung, bei der Teile von Antikörpern als Eiweißablagerungen Organe schädigen) und einer MGCS abgegrenzt werden. Für diese Erkrankungen gelten jeweils eigene Therapieindikationen; deren Behandlungsmöglichkeiten dürfen nicht auf eine MGUS übertragen werden [LL1, LL2].
• Verlaufskontrolle: Eine erste erneute Beurteilung erfolgt üblicherweise nach sechs Monaten; weitere Kontrollen richten sich nach Risikokonstellation, Beschwerden, Befunden und Lebenserwartung. Neu auftretende Anämie (Blutarmut), Knochenschmerzen, Nierenfunktionsstörung oder andere mögliche Organmanifestationen erfordern eine zeitnahe diagnostische Neubewertung [1, LL1].
• Begleiterkrankungen: Aus der Diagnose MGUS allein ergibt sich keine pauschale Indikation für Bisphosphonate oder eine prophylaktische Antikoagulation. Eine bestehende Osteoporose (Knochenschwund) oder eine anderweitig begründete Thromboseprophylaxe wird nach den Empfehlungen der jeweiligen Erkrankung behandelt [LL2].

MGCS und monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (monoklonale Gammopathie, bei der das gebildete Eiweiß die Nieren schädigt)

Die monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) bezeichnet eine durch ein monoklonales Immunglobulin verursachte Nierenerkrankung bei einem Klon, der für sich genommen die Kriterien einer behandlungspflichtigen hämatologischen Neoplasie nicht erfüllt. Sie ist die renale Untergruppe der MGCS. Entscheidend ist die organschädigende Wirkung: Auch eine geringe M-Protein-Konzentration und eine Knochenmarkinfiltration unterhalb von 10 % schließen einen Therapiebedarf nicht aus [2, LL4, LL5].

Eine ungeklärte Proteinurie, ein nicht ausreichend erklärter Abfall der glomerulären Filtrationsrate oder eine Hämaturie erfordern eine nephrologische Abklärung. Zur Sicherung und Einordnung einer MGRS sind meist eine Nierenbiopsie mit geeigneter Gewebeaufarbeitung sowie die hämatologische Klondiagnostik erforderlich. Die Koexistenz von MGUS und chronischer Nierenkrankheit beweist keine MGRS [LL5].

• Plasmazellklon: Häufig werden Bortezomib-basierte Kombinationen mit Dexamethason eingesetzt, gegebenenfalls ergänzt durch Cyclophosphamid; Daratumumab kommt abhängig von Unterform und Behandlungssituation ebenfalls infrage [LL1, LL3].
• B-Zell- oder lymphoplasmozytärer (Lymphozyten und Antikörper bildende Zellen betreffend) Klon: Eine Rituximab-basierte Behandlung kommt entsprechend Klontyp und Organerkrankung infrage. Ein IgM-Paraprotein allein rechtfertigt weder eine bestimmte Kombination noch automatisch eine Rituximab-Therapie [LL3].
• Kein nachweisbarer Klon: Insbesondere bei proliferativer Glomerulonephritis mit monoklonalen Immunglobulinablagerungen (Nierenentzündung, bei der sich einheitliche Antikörper-Eiweiße in den Nierenfiltern ablagern) (PGNMID) kann ein spezialisiertes Zentrum trotz negativem Klonnachweis eine empirische klongerichtete Behandlung erwägen [3, LL1].
• Milder, stabiler Verlauf: Bei ausgewählten Nicht-AL-MGRS, beispielsweise einer wenig aktiven PGNMID ohne relevante Proteinurie oder fortschreitenden Nierenfunktionsverlust, kann zunächst eine supportive nephroprotektive Behandlung mit engmaschigen Kontrollen vertretbar sein [LL3].
• Irreversible Nierenschädigung: Bei fortgeschrittener Nicht-AL-MGRS, insbesondere einer Leichtkettenablagerungserkrankung (Erkrankung, bei der sich Teile von Antikörpern in Organen ablagern und diese schädigen), ohne erhaltungsfähige Nierenfunktion, geplante Nierentransplantation oder organbedrohende extrarenale (außerhalb der Nieren liegende) Beteiligung kann der Nutzen einer Klontherapie begrenzt sein. Diese Abwägung darf nicht pauschal auf eine systemische AL-Amyloidose übertragen werden [LL3, LL4].

Die Therapieentscheidung erfolgt interdisziplinär unter Berücksichtigung von Histologie, Klontyp, Organschaden, Krankheitsdynamik, Belastbarkeit und Behandlungszielen. Für MGCS beziehungsweise MGRS als Sammeldiagnosen besteht keine allgemeine spezifische Arzneimittelzulassung; viele Behandlungen erfolgen off-label. Die Evidenz ist bei zahlreichen Unterformen begrenzt und beruht überwiegend auf kleinen Studien und Konsensempfehlungen [LL4].

In einer kleinen offenen, unkontrollierten Daratumumab-Studie erreichten zehn auswertbare behandelte Patienten mit PGNMID innerhalb von zwölf Monaten vier vollständige und sechs partielle renale Remissionen. Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen, belegen aber keine allgemeine Wirksamkeit bei sämtlichen MGRS-Formen [3].

Abgrenzung und besondere Situationen

AL-Amyloidose: Eine systemische AL-Amyloidose ist eine eigenständige behandlungsbedürftige Erkrankung und darf bei kleinem Plasmazellklon nicht als MGUS ohne Therapiebedarf eingeordnet werden. Für Erwachsene mit neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose ist subkutanes Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) in der Europäischen Union zugelassen. Bei schwerer kardialer Beteiligung ist eine besonders sorgfältige spezialisierte Beurteilung erforderlich. Diese Zulassung gilt nicht pauschal für andere MGCS- oder MGRS-Erkrankungen [4, FI2].

Andere MGCS-Manifestationen: Das gleichzeitige Vorliegen einer Neuropathie (Nervenschädigung) und eines M-Proteins belegt keine ursächliche Beziehung. Andere Ursachen müssen ausgeschlossen und eine paraproteinassoziierte Erkrankung gezielt eingeordnet werden. Beim Schnitzler-Syndrom (seltene Erkrankung mit wiederkehrendem Hautausschlag, Fieber und Entzündungszeichen) kann eine IL-1-Hemmung zur Kontrolle der entzündlichen Symptome im Vordergrund stehen; eine klongerichtete Therapie ist nicht grundsätzlich erforderlich. Einzelheiten siehe Pharmakotherapie der jeweiligen Erkrankung [2, LL1].

Akute Sonderlagen: Ein Plasmaaustausch kann bei symptomatischer Hyperviskosität (ungewöhnlich dickflüssiges Blut) oder schwerer symptomatischer Kryoglobulinämie (Erkrankung, bei der bestimmte Eiweiße im Blut bei Kälte verklumpen können) erforderlich sein. Er ersetzt eine notwendige klongerichtete Behandlung nicht. Vollständige Behandlungsschemata für Multiples Myelom oder Morbus Waldenström sind den entsprechenden Erkrankungskapiteln vorbehalten [LL3].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Die folgenden Dosierungen sind Beispiele für Erwachsene unter fachärztlicher Behandlung. Sie müssen an das gewählte Protokoll, Organfunktionen, Alter und Verträglichkeit angepasst werden. Sie begründen keine Behandlungsindikation bei unkomplizierter MGUS.

Proteasominhibitoren

• Wirkweise: Hemmung des Proteasoms mit Störung des intrazellulären Proteinabbaus und Schädigung insbesondere antikörperproduzierender Plasmazellen.
• Indikation: Plasmazellassoziierte MGCS/MGRS als Bestandteil klongerichteter Kombinationen, in der Regel off-label; außerdem Kombinationspartner des zugelassenen D-VCd-Regimes bei systemischer AL-Amyloidose [LL1, FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Präparatebestandteile; akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankungen gemäß Fachinformation.
• Nebenwirkungen: Insbesondere periphere Polyneuropathie (Schädigung mehrerer Nerven außerhalb von Gehirn und Rückenmark), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), gastrointestinale Beschwerden, Hypotonie (niedriger Blutdruck) und Herpes-zoster-Reaktivierung (Gürtelrose durch Wiederaktivierung des Windpockenvirus). Neuropathiesymptome erfordern frühzeitige Dosis- beziehungsweise Schemaanpassungen [FI1].

Anti-CD38-Antikörper

• Wirkweise: Bindung an CD38 mit immunvermittelter Schädigung CD38-exprimierender Zellen, insbesondere Plasmazellen.
• Indikation: Neu diagnostizierte systemische AL-Amyloidose in der zugelassenen Kombination; ausgewählte plasmazellassoziierte MGCS/MGRS einschließlich PGNMID nach spezialisierter Abwägung off-label [3, FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Präparatebestandteile; zusätzliche Einschränkungen ergeben sich aus den Kombinationspartnern und der klinischen Situation.
• Nebenwirkungen: Infektionen, Zytopenien (Verminderung von Blutzellen) sowie Injektions- beziehungsweise Infusionsreaktionen; Hepatitis-B-Reaktivierung (erneute Aktivierung einer zuvor ruhenden Hepatitis-B-Virusinfektion). Daratumumab kann den indirekten Antiglobulintest beeinträchtigen: Blutgruppe und Antikörpersuchtest vor Therapiebeginn bestimmen und die Blutbank informieren [FI2].

Anti-CD20-Antikörper

• Wirkweise: Bindung an CD20 mit Depletion CD20-positiver B-Lymphozyten (Abwehrzellen, die sich zu Antikörper bildenden Zellen entwickeln können); reife Plasmazellen werden nicht unmittelbar erfasst.
• Indikation: Ausgewählte MGCS/MGRS mit geeignetem B-Zell- beziehungsweise lymphoplasmozytärem Klon, gegebenenfalls in Kombination [LL1, LL3].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, schwere aktive Infektionen und stark geschwächte Immunabwehr gemäß Fachinformation.
• Nebenwirkungen: Infusionsreaktionen, Infektionen, Hepatitis-B-Reaktivierung, Hypogammaglobulinämie (zu niedriger Spiegel bestimmter Antikörper im Blut) und Zytopenien; außerdem progressive multifokale Leukenzephalopathie (seltene, schwere Infektion des Gehirns, die Nervengewebe schädigt) als mögliche schwerwiegende Komplikation. Prämedikation und geeignete Überwachung sind erforderlich [FI3].

Alkylanzien

• Wirkweise: Alkylierung und Vernetzung der DNA mit Hemmung der Zellvermehrung.
• Indikation: Kombinationspartner einer klongerichteten Behandlung, beispielsweise bei plasmazellassoziierter MGRS oder systemischer AL-Amyloidose [LL3, FI2].
• Kontraindikationen: Insbesondere Überempfindlichkeit, schwere Knochenmarkdepression (verminderte Bildung von Blutzellen im Knochenmark), aktive Infektionen, Zystitis (Blasenentzündung) und Harnabflussstörungen; Einschränkungen bei Schwangerschaft und Stillzeit gemäß Fachinformation beachten.
• Nebenwirkungen: Myelosuppression (Hemmung der Blutzellbildung im Knochenmark), Infektionen, Übelkeit, hämorrhagische Zystitis (Blasenentzündung mit Blutung), Gonadotoxizität (Schädigung von Eierstöcken oder Hoden) und sekundäre Neoplasien. Uroprotektion und Flüssigkeitsmanagement erfolgen dosis- und situationsabhängig unter Beachtung kardialer und renaler Einschränkungen [FI4].

Glucocorticoide

• Wirkweise: Glucocorticoidvermittelte antientzündliche, immunsuppressive sowie lympho- und plasmazelltoxische Wirkung.
• Indikation: Bestandteil klongerichteter Kombinationen; Dosierung und Dauer richten sich nach Erkrankung und Gesamtregime [LL3, FI2].
• Kontraindikationen: Präparatespezifisch insbesondere Überempfindlichkeit, systemische Infektionen ohne wirksame antiinfektive Behandlung und aktive Magen- beziehungsweise Duodenalulzera (Geschwüre im Zwölffingerdarm). Lebendimpfstoffe sind während immunsuppressiver Hochdosisbehandlung kontraindiziert.
• Nebenwirkungen: Erhöhtes Infektionsrisiko, Hyperglykämie (erhöhter Blutzucker), psychische Veränderungen, Schlafstörungen, Myopathie (Muskelerkrankung), Osteoporose und Suppression der Nebennierenrindenfunktion (verminderte Bildung von Hormonen in der Nebennierenrinde). Nach längerer Behandlung ist ein situationsgerechtes Ausschleichen zu prüfen [FI5].

Beachte

Vor und während klongerichteter Behandlung sind Blutbild, Nieren- und Leberfunktion sowie organspezifische Verlaufsparameter zu kontrollieren. Hämatologisches Ansprechen und Organansprechen werden getrennt beurteilt; eine Organverbesserung kann zeitlich verzögert eintreten [LL4].

Unter Bortezomib beziehungsweise Daratumumab ist eine Herpesvirusprophylaxe entsprechend Fachinformation und Protokoll zu berücksichtigen. Vor Rituximab und Daratumumab muss der Hepatitis-B-Status erhoben werden. Weitere antiinfektive Maßnahmen richten sich nach Kombination, Glucocorticoidexposition, Immunstatus und Organfunktion [FI1, FI2, FI3].

Abkürzungsverzeichnis

• AL: Amyloid aus Immunglobulin-Leichtketten.
• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften.
• CD: Cluster of Differentiation; Bezeichnung bestimmter Zelloberflächenmerkmale, hier CD20 und CD38.
• DGHO: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie.
• DNA: Desoxyribonukleinsäure, Träger der Erbinformation.
• D-VCd: Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason.
• EU: Europäische Union.
• FI: Fachinformation.
• IgM: Immunglobulin M.
• IL-1: Interleukin 1.
• LL: Leitlinie beziehungsweise Konsensempfehlung.
• MGCS: monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz.
• MGRS: monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz.
• MGUS: monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz.
• M-Protein: monoklonales Protein.
• PGNMID: proliferative Glomerulonephritis mit monoklonalen Immunglobulinablagerungen.
• VCd: Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason.

Literatur

1. Go RS, Rajkumar SV: How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2018;131:163-173. doi:10.1182/blood-2017-09-807560.
2. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A et al.: Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132:1478-1485. doi:10.1182/blood-2018-04-839480.
3. Zand L, Rajkumar SV, Leung N et al.: Safety and Efficacy of Daratumumab in Patients with Proliferative GN with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. J Am Soc Nephrol. 2021;32:1163-1173. doi:10.1681/asn.2020101541.
4. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC et al.: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med. 2021;385:46-58. doi:10.1056/nejmoa2028631.

Leitlinien und Konsensempfehlungen

1. DGHO/Onkopedia: Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Stand September 2026 [LL1].
2. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplem Myelom. (AWMF-Registernummer: 018 - 035OL), Februar 2022, Version 1.0. Langfassung [LL2].
3. Pinney J, Roufosse C, Kousios A et al.: Diagnosis and management of monoclonal gammopathy of renal significance: A British Society for Haematology good practice paper. Br J Haematol. 2025;206:447-463. doi:10.1111/bjh.19956 [LL3].
4. Sprangers B, Cohen C, Gnemmi V et al.: Executive summary of the European consensus report on the diagnosis and treatment of monoclonal gammopathy of renal significance. Clin Kidney J. 2026;19:sfag163. doi:10.1093/ckj/sfag163 [LL4].
5. Leung N, Bridoux F, Batuman V et al.: The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15:45-59. doi:10.1038/s41581-018-0077-4 [LL5].

Fachinformationen

1. European Medicines Agency: VELCADE – europäische Produktinformation. Bortezomib [FI1].
2. European Medicines Agency: DARZALEX – europäische Produktinformation. Daratumumab; einschließlich Kombinationstherapie bei neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose [FI2].
3. European Medicines Agency: MabThera – europäische Produktinformation. Rituximab [FI3].
4. Baxter Deutschland: Endoxan – Fachinformation. Cyclophosphamid; Stand April 2024 [FI4].
5. Electronic Medicines Compendium: Dexamethasone 20 mg Soluble Tablets – Summary of Product Characteristics. Britische Fachinformation; zur Wirkstoffsicherheit, keine Grundlage für die Beurteilung des EU-Zulassungsstatus [FI5].