Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Verlangsamung der Krankheitsprogression und Verlängerung des Überlebens durch krankheitsmodifizierende Therapie.
• Erhalt vorhandener motorischer Funktionen und Selbstständigkeit sowie funktionelle Kompensation zunehmender Defizite.
• Linderung belastender Symptome, insbesondere Spastizität (krankhaft erhöhte Muskelspannung), Muskelkrämpfe, Sialorrhoe (vermehrter Speichelfluss aus dem Mund), Schmerzen, Dyspnoe (Atemnot), Angst und Depression (Erkrankung mit anhaltend gedrückter Stimmung und vermindertem Antrieb).
• Verbesserung der Lebensqualität durch individuell abgestimmte neurologische, respiratorische, ernährungsmedizinische und palliativmedizinische Behandlung [LL1, LL2].

Therapieempfehlungen

• Grundprinzip: Eine Heilung der amyotrophen Lateralsklerose (fortschreitende Erkrankung der für die Muskelbewegung zuständigen Nervenzellen) (ALS) ist bislang nicht möglich. Neben Riluzol steht mit Tofersen eine zugelassene, gezielt in den Krankheitsmechanismus eingreifende Therapie für Erwachsene mit SOD1-assoziierter ALS zur Verfügung. Die pauschale Aussage, eine ursächlich ansetzende Therapie sei bei keiner ALS-Form möglich, ist damit überholt [LL1, FI1, FI2].
• Riluzol: Ab Diagnosestellung anbieten und bei Verträglichkeit langfristig fortführen. Die in älteren Studien beobachtete begrenzte Überlebensverlängerung ist kein individueller Prognosewert. Hohes Lebensalter oder ein fortgeschrittenes Stadium begründen keinen automatischen Ausschluss; Nutzen, Verträglichkeit und Behandlungsziele sind individuell abzuwägen [LL1, FI2].
• Tofersen bei SOD1-assoziierter ALS: Tofersen (Qalsody) ist seit dem 29.05.2024 EU-weit unter außergewöhnlichen Umständen zur Behandlung Erwachsener mit ALS zugelassen, die mit einer Mutation im Gen der Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) assoziiert ist. Die Behandlung gehört in ein erfahrenes ALS-Zentrum; sie kann zusätzlich zu Riluzol erfolgen [FI1].
• Genetische Abklärung: Allen Patienten mit ALS sollte eine genetische Beratung und Testung angeboten werden, auch bei negativer Familienanamnese. Für eine Tofersen-Therapie muss eine krankheitsverursachende beziehungsweise wahrscheinlich krankheitsverursachende SOD1-Variante gesichert und im klinischen Zusammenhang bewertet sein. Ein isolierter Nachweis einer Variante unklarer Signifikanz begründet keine Therapieentscheidung [LL3].
• Symptomatische Behandlung: Auswahl nach Leitsymptom, Atemfunktion, Schluckfähigkeit, Kognition und Begleitmedikation. Mit niedrigen Dosen beginnen und langsam titrieren; Sedierung, zusätzliche Muskelschwäche und anticholinerge Belastung können funktionell besonders nachteilig sein [LL1, FI3, FI4, FI7, FI9, FI15].
• Multidisziplinäre Versorgung: Pharmakotherapie mit Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, Hilfsmittelversorgung, Ernährungsmanagement und frühzeitiger palliativer Mitbetreuung verbinden. Bei respiratorischer Insuffizienz (unzureichende Atemfunktion) nichtinvasive Beatmung (NIV) prüfen; Medikamente zur Linderung der Dyspnoe ergänzen die individuell vereinbarte Atemunterstützung [LL1, LL2].

Krankheitsmodifizierende Therapie: Benzothiazole

• Wirkweise: Modulation der glutamatergen Neurotransmission; der genaue krankheitsmodifizierende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt [FI2].
• Indikationen: ALS zur Verlängerung der Überlebenszeit beziehungsweise zum Hinauszögern einer invasiven Beatmung. Keine verlässlich nachgewiesene unmittelbare Besserung von Muskelkraft, Faszikulationen (unwillkürliche Zuckungen einzelner Muskelbündel) oder motorischen Ausfällen [FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, Lebererkrankung oder initiale Transaminasen über dem Dreifachen der oberen Normgrenze sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Anwendung laut Fachinformation mangels Daten nicht empfohlen [FI2].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Asthenie (ausgeprägte Kraftlosigkeit), Übelkeit und Transaminasenerhöhung; außerdem gastrointestinale Beschwerden und Schwindel. Selten beziehungsweise mit unbekannter Häufigkeit schwere Neutropenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen), Hepatitis (Leberentzündung) und interstitielle Lungenerkrankung (Erkrankung des Lungenzwischengewebes) [FI2].

ALT (GPT) vor Therapiebeginn, während der ersten drei Monate monatlich, anschließend im ersten Jahr alle drei Monate und danach regelmäßig kontrollieren. Bei ALT (GPT) über dem Fünffachen der oberen Normgrenze absetzen; bei Fieber unverzüglich Blutbild einschließlich neutrophiler Granulozyten bestimmen [FI2].

Krankheitsmodifizierende Therapie: Antisense-Oligonukleotide

• Wirkweise: Bindung an SOD1-mRNA mit RNase-H-vermitteltem Abbau und Verminderung der SOD1-Proteinsynthese [1, FI1].
• Indikationen: Erwachsene mit SOD1-assoziierter ALS. Die Zulassung umfasst keine allgemeine ALS-Behandlung und keine routinemäßige Behandlung klinisch gesunder Mutationsträger [FI1].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Bestandteile. Zusätzlich Eignung für die Lumbalpunktion einschließlich Gerinnung und Infektionssituation prüfen [FI1].
• Nebenwirkungen: Schmerzen, Myalgien (Muskelschmerzen), Arthralgien (Gelenkschmerzen), Fatigue (anhaltende starke Erschöpfung), Fieber und erhöhte Liquorprotein- beziehungsweise Liquorleukozytenwerte. Schwerwiegend sind insbesondere Myelitis (Rückenmarkentzündung), Radikulitis (Entzündung von Nervenwurzeln), aseptische Meningitis (Hirnhautentzündung ohne Nachweis typischer bakterieller Erreger) sowie intrakranieller Druckanstieg (erhöhter Druck im Schädelinneren) mit Papillenödem (Schwellung am Austritt des Sehnervs in das Auge); bei Verdacht unverzüglich neurologisch abklären und Therapieunterbrechung beziehungsweise Absetzen prüfen [FI1].

Die Phase-I/II-Studie zeigte eine Verminderung des SOD1-Proteins im Liquor [1]. In der randomisierten VALOR-Studie wurde der primäre klinische Endpunkt nach 28 Wochen nicht erreicht; Biomarker veränderten sich jedoch im erwarteten Sinn [2]. Die inzwischen publizierte Langzeitauswertung von VALOR und der offenen Verlängerung zeigte bei früherem gegenüber verzögertem Therapiebeginn numerisch geringere Verluste von Funktion und Muskelkraft sowie günstigere Überlebensendpunkte. Wegen kleiner Fallzahlen und des Wechsels der Placebogruppe auf Tofersen ist die Aussagekraft dieser Langzeitvergleiche begrenzt. Die Daten stützen einen frühen Behandlungsbeginn, belegen aber weder eine Heilung noch einen sicheren Krankheitsstillstand bei jedem Patienten [3].

Symptomatische Therapie: zentrale Antispastika

• Wirkweise: Baclofen aktiviert GABA-B-Rezeptoren; Tizanidin wirkt als zentraler α2-Adrenozeptor-Agonist [FI3, FI4].
• Indikationen: Funktionell störende oder schmerzhafte Spastizität. Tonusreduktion gegen den möglichen Verlust einer kompensatorisch hilfreichen Muskelspannung abwägen. Intrathekales Baclofen bleibt ausgewählten schweren Fällen im spezialisierten Zentrum vorbehalten [LL1, LL4].
• Kontraindikationen: Baclofen dura ist unter anderem bei Epilepsie (Erkrankung mit wiederkehrenden Krampfanfällen) beziehungsweise anderen zerebralen Anfallsleiden (vom Gehirn ausgehenden Anfallserkrankungen) und bei terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert. Tizanidin ist bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie zusammen mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin kontraindiziert. Baclofen bei schwerer Nierenfunktionsstörung nur unter besonders strenger fachärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung [FI3, FI4].
• Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel, Hypotonie (niedriger Blutdruck) und zusätzliche Muskelschwäche; unter Baclofen unter anderem Verwirrtheit und bei Akkumulation Atemdepression (gefährliche Dämpfung des Atemantriebs), unter Tizanidin Bradykardie (verlangsamter Herzschlag) und Leberfunktionsstörungen [FI3, FI4].

Symptomatische Therapie: Cannabinoide

• Wirkweise: Modulation des Endocannabinoidsystems, insbesondere über Cannabinoidrezeptoren [FI16].
• Indikationen: Ausgewählte Patienten mit belastender Spastizität trotz anderer Maßnahmen. Die CANALS-Studie liefert einen begrenzten Wirksamkeitsnachweis; daraus lässt sich keine allgemeine Empfehlung für Appetitsteigerung oder ALS-Progressionshemmung ableiten [8].
• Kontraindikationen: Unter anderem persönliche oder familiäre Anamnese einer Schizophrenie (psychische Erkrankung mit Störungen des Denkens und der Wahrnehmung) beziehungsweise anderer psychotischer Erkrankungen (Erkrankungen mit gestörter Realitätswahrnehmung) sowie Stillzeit; weitere präparatespezifische Gegenanzeigen beachten [FI16].
• Nebenwirkungen: Schwindel, Müdigkeit, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Mundbeschwerden sowie psychiatrische Reaktionen; additive Beeinträchtigung bei Kombination mit anderen zentral dämpfenden Wirkstoffen [FI16].

Symptomatische Therapie bei Muskelkrämpfen: Natriumkanalblocker

• Wirkweise: Verminderung repetitiver elektrischer Entladungen durch Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle [7, FI5, FI6].
• Indikationen: Belastende schmerzhafte Muskelkrämpfe. Mexiletin verringerte in einer kleinen randomisierten Studie Häufigkeit und Schwere der Krämpfe; eine entsprechende Wirkung auf Faszikulationen wurde nicht gezeigt [7].
• Kontraindikationen: Bei Mexiletin insbesondere relevante kardiale Erregungsleitungsstörungen (Störungen der elektrischen Signalweiterleitung im Herzen) und weitere kardiale Gegenanzeigen gemäß Fachinformation. Bei Carbamazepin unter anderem atrioventrikulärer Block (gestörte elektrische Erregungsleitung zwischen Herzvorhöfen und Herzkammern), vorausgegangene Knochenmarkschädigung und bestimmte hepatische Porphyrien (Stoffwechselerkrankungen mit gestörter Bildung des roten Blutfarbstoffs in der Leber) [FI5, FI6].
• Nebenwirkungen: Mexiletin: gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Tremor (Zittern) und potenziell Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen). Carbamazepin: Müdigkeit, Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), Hyponatriämie (zu niedriger Natriumgehalt im Blut), Blutbildveränderungen, Hepatotoxizität und schwere kutane Überempfindlichkeitsreaktionen [FI5, FI6].

Symptomatische Therapie: Gabapentinoide

• Wirkweise: Bindung an die α2δ-Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle; kein direkter GABA-Rezeptor-Agonismus [FI7].
• Indikationen: Insbesondere neuropathischer Schmerz; als Alternative bei Muskelkrämpfen oder Spastizität erwägbar. Kein gesicherter krankheitsmodifizierender Nutzen [LL1, FI7].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit. Niereninsuffizienz erfordert eine Dosisanpassung; bestehende Atemfunktionsstörungen und zentral dämpfende Komedikation erhöhen das Risiko schwerer Nebenwirkungen [FI7].
• Nebenwirkungen: Somnolenz (starke Schläfrigkeit), Schwindel, Ataxie, periphere Ödeme (Wassereinlagerungen in Armen oder Beinen), Atemdepression sowie Abhängigkeits- und Entzugssymptome; ausschleichend absetzen [FI7].

Symptomatische Therapie bei Muskelkrämpfen: Chinolin-Alkaloide

• Wirkweise: Verminderung der Erregbarkeit der Skelettmuskulatur [FI8].
• Indikationen: Streng ausgewählte Patienten mit behandlungsbedürftigen Skelettmuskelkrämpfen; keine unkritische Standardtherapie bei ALS [LL1, FI8].
• Kontraindikationen: Unter anderem Schwangerschaft, angeborenes oder erworbenes Long-QT-Syndrom (Störung der elektrischen Erregungsrückbildung des Herzens mit erhöhtem Risiko für Herzrhythmusstörungen), relevante Bradykardie beziehungsweise Arrhythmien, unbehandelte Hypokaliämie (zu niedriger Kaliumgehalt im Blut), Myasthenia gravis (Erkrankung mit belastungsabhängiger Muskelschwäche) und bekannte chininbedingte Überempfindlichkeits- oder Blutbildreaktionen [FI8].
• Nebenwirkungen: Potenziell schwere immunvermittelte Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), hämolytisch-urämisches Syndrom (Erkrankung mit Zerfall roter Blutkörperchen, Blutplättchenmangel und Nierenschädigung), QT-Verlängerung und Arrhythmien; außerdem Tinnitus (Ohrgeräusche), Hör- oder Sehstörungen und gastrointestinale Beschwerden [FI8].

Symptomatische Therapie der Sialorrhoe: Antimuskarinika

Die Sialorrhoe bei ALS entsteht häufig durch eingeschränkte Speichelclearance bei Dysphagie. Speichelreduzierende Medikamente behandeln dieses Symptom; sie bessern nicht grundsätzlich Dysarthrie (Sprechstörung) oder Schluckmotorik [LL4].

• Wirkweise: Blockade muskarinischer Acetylcholinrezeptoren und damit Verminderung der Speichelsekretion [FI9, FI10].
• Indikationen: Belastende Sialorrhoe; Auswahl unter Berücksichtigung von Dysphagie, Sekretkonsistenz und Kognition [LL1].
• Kontraindikationen: Je nach Wirkstoff insbesondere Glaukom (grüner Star) beziehungsweise Engwinkelglaukom (Form des grünen Stars mit verengtem Abflussweg des Augenwassers), Harnabfluss- und gastrointestinale Obstruktionen (Abflusshindernisse der Harnwege und Verschlüsse im Magen-Darm-Trakt); weitere präparatespezifische Gegenanzeigen beachten [FI9, FI10].
• Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, Obstipation (Verstopfung), Harnverhalt (Unfähigkeit, die gefüllte Blase zu entleeren), Tachykardie (beschleunigter Herzschlag), Akkommodationsstörungen (Störungen der Scharfeinstellung des Auges) und Sekreteindickung; besonders bei Scopolamin und Atropin Verwirrtheit oder Halluzinationen (Wahrnehmungen ohne äußeren Reiz). Bei zähem Sekret Nutzen und Dosis neu bewerten [LL1, FI9, FI10].

Symptomatische Therapie der Sialorrhoe: Botulinumtoxin

• Wirkweise: Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung an cholinergen Nervenendigungen [FI11].
• Indikationen: Schwere Sialorrhoe, insbesondere bei unzureichender Wirkung oder Unverträglichkeit systemischer Medikamente; Durchführung durch erfahrene Behandler [LL1].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, Infektion beziehungsweise Entzündung an der Injektionsstelle und generalisierte Störungen der Muskeltätigkeit wie Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syndrom (Erkrankung mit gestörter Signalübertragung vom Nerv auf den Muskel). Bei ALS und bereits bestehender Dysphagie beziehungsweise respiratorischer Schwäche besonders sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung [FI11].
• Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, zäher Speichel und Dysphagie; bei Ausbreitung der Toxinwirkung zusätzliche Muskelschwäche und potenziell schwerwiegende Schluck- oder Atemstörungen [FI11].

Symptomatische Therapie: Antidepressiva

• Wirkweise: Amitriptylin hemmt die Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahme und wirkt antimuskarinisch; Citalopram hemmt selektiv die Serotoninwiederaufnahme; Mirtazapin moduliert die noradrenerge und serotonerge Neurotransmission und blockiert H1-Rezeptoren [FI12, FI13, FI14].
• Indikationen: Depressive Erkrankung; Amitriptylin zusätzlich bei Sialorrhoe, Amitriptylin oder Citalopram bei belastendem pseudobulbärem Affekt (unwillkürlichem Lachen oder Weinen). Pathologisches Lachen und Weinen ist von einer Depression abzugrenzen [LL4].
• Kontraindikationen: Insbesondere gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidasehemmern. Bei Amitriptylin relevante kardiale Erkrankungen, bei Citalopram bekannte QT-Verlängerung oder Kombination mit QT-verlängernden Arzneimitteln; jeweilige Fachinformation beachten [FI12, FI13, FI14].
• Nebenwirkungen: Amitriptylin: Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt, Sedierung, Orthostase (Kreislaufbeschwerden beim Aufrichten) und kardiale Erregungsleitungsstörungen. Citalopram: Übelkeit, sexuelle Funktionsstörungen, Hyponatriämie und QT-Verlängerung. Mirtazapin: Sedierung, Appetit- und Gewichtszunahme, selten Blutbildveränderungen [FI12, FI13, FI14].

Symptomatische Therapie: Opioide

• Wirkweise: Opioidrezeptor-Agonismus mit Analgesie und Verminderung des subjektiven Atemnotempfindens [LL2, FI21].
• Indikationen: Starke Schmerzen sowie belastende persistierende Dyspnoe im palliativen Behandlungskonzept, beispielsweise bei nicht ausreichend wirksamer oder abgelehnter Beatmung [LL1, LL2, FI21].
• Kontraindikationen: Unter anderem paralytischer Ileus (Darmverschluss durch Lähmung der Darmmuskulatur) und akute, nicht kontrollierte Atemdepression. Eine chronische ALS-bedingte respiratorische Insuffizienz schließt eine fachgerecht titrierte palliative Opioidtherapie nicht grundsätzlich aus [LL2, FI21].
• Nebenwirkungen: Obstipation, Übelkeit, Sedierung, Delir (akuter Verwirrtheitszustand) und dosisabhängige Atemdepression. Bei regelmäßiger Gabe Obstipationsprophylaxe und gegebenenfalls initiale Antiemese vorsehen [LL1, LL2, FI21].

Symptomatische Therapie: Benzodiazepine

• Wirkweise: Verstärkung der GABA-A-vermittelten Hemmung mit anxiolytischer, sedierender und muskelrelaxierender Wirkung [FI15].
• Indikationen: Kurzfristige Behandlung schwerer Angst und Panik; ausgewählte palliative Situationen. Eine längerfristige Therapie bedarf einer ausdrücklich begründeten individuellen Entscheidung [FI15].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit und Abhängigkeitsanamnese gemäß Fachinformation; besonders strenge Indikationsstellung bei Myasthenia gravis, Schlafapnoe (wiederholte Atemaussetzer im Schlaf) und eingeschränkter Atemfunktion. Kombination mit Opioiden nur bei klarer Indikation und sorgfältiger Überwachung [FI15].
• Nebenwirkungen: Sedierung, Muskelschwäche, Stürze, paradoxe Erregung, Abhängigkeit und Atemdepression; nach längerer Anwendung ausschleichend absetzen [FI15].

Symptomatische Therapie bei zähem Bronchialsekret: Mukolytika

• Wirkweise: Spaltung von Disulfidbrücken in Schleimkomponenten mit Verminderung der Sekretviskosität [FI17].
• Indikationen: Zähes bronchopulmonales Sekret im Rahmen eines abgestimmten Sekretmanagements; kein krankheitsmodifizierender Effekt [LL1, FI17].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit und weitere präparatespezifische Gegenanzeigen. Bei Asthma bronchiale (chronische entzündliche Atemwegserkrankung mit anfallsweiser Atemnot) oder Ulkusanamnese (frühere Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre) Vorsicht; bei fehlender Sekretclearance nicht isoliert einsetzen [FI17].
• Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden, Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmus (Verkrampfung der Bronchialmuskulatur); sehr selten schwere Hautreaktionen [FI17].

Weitere Therapiehinweise

• Schlafstörungen: Zunächst nächtliche Hypoventilation, Schmerzen, Krämpfe, ungünstige Lagerung, Angst und Depression abklären. Hypnotika nicht reflexartig verordnen, da sie Atem- und Schluckstörungen verstärken können [LL1, FI15].
• Faszikulationen: Meist keine medikamentöse Behandlung erforderlich. Für eine routinemäßige Unterdrückung isolierter Faszikulationen besteht kein belastbarer Wirksamkeitsnachweis [7, LL4].
• Muskelkrämpfe: Dehydratation (Flüssigkeitsmangel), Elektrolytstörungen und auslösende Medikamente prüfen. Magnesium ist bei nachgewiesenem Mangel zu substituieren; eine pauschale Einstufung als wirksame Erstlinientherapie ALS-bedingter Krämpfe ist nicht gerechtfertigt [LL1, LL4].
• Schmerzen: Ursache bestimmen, beispielsweise Fehlbelastung, Immobilität, Spastizität, Krämpfe oder neuropathischer Schmerz. Nichtopioide Analgetika, Koanalgetika und Opioide gezielt nach Schmerzmechanismus und Organfunktion auswählen [LL2, LL4].
• Infektionen: Antibiotika bei entsprechender bakterieller Infektion nach Fokus, Schweregrad und Erregersituation; keine prophylaktische Antibiotikatherapie allein aufgrund der ALS. Bei Aspirationsereignissen (Eindringen von Speichel, Nahrung oder Flüssigkeit in die Atemwege) zugleich Schluckfunktion und Sekretmanagement überprüfen [LL1, LL2].
• Nicht als Standard fortführen: Levodopa, 4-Aminopyridin, Phenytoin und Diphenhydramin gehören nicht zur etablierten routinemäßigen Behandlung von ALS-Spastizität beziehungsweise ALS-Muskelkrämpfen. Eine historische Aufzählung ersetzt keine aktuelle Indikations- und Nutzen-Risiko-Prüfung [LL1, LL4].

Weitere krankheitsmodifizierende Ansätze und aktueller Zulassungsstatus

• Edaravon: In den USA seit 2017 intravenös und seit 2022 auch als orale Form zugelassen; keine EU-Zulassung. Die positive randomisierte Studie betraf eine eng ausgewählte Patientenpopulation [4, FI18, FI19]. Eine deutsche vergleichende Kohortenstudie zeigte keinen entsprechenden Zusatznutzen gegenüber der Standardbehandlung hinsichtlich Funktionsverlust, Beatmungsbeginn oder Überleben [5]. Die europäische Leitlinie empfiehlt die Anwendung außerhalb klinischer Studien nicht [LL1].
• Natriumphenylbutyrat/Taurursodiol (AMX0035): Die PHOENIX-Studie ist abgeschlossen und verfehlte den primären sowie die sekundären Wirksamkeitsendpunkte. 2024 wurde die Marktrücknahme von RELYVRIO/ALBRIOZA in den USA und Kanada eingeleitet; die FDA veröffentlichte 2025 die formale Rücknahme der US-Zulassung. Die Aussage, die PHOENIX-Ergebnisse seien noch abzuwarten oder das Präparat sei weiterhin reguläre US-Standardtherapie, ist überholt [9, FI20].
• Ultrahochdosiertes Methylcobalamin: Die JETALS-Studie untersuchte 50 mg intramuskulär zweimal wöchentlich bei ausgewählten Patienten im frühen Krankheitsstadium. Über 16 Wochen war der Funktionsverlust geringer als unter Placebo; die Übertragbarkeit auf andere Stadien und den Langzeitverlauf ist begrenzt [6]. Seit dem 24.09.2024 besteht eine Zulassung in Japan als Rozebalamin. Daraus folgt keine EU-Zulassung und keine Gleichwertigkeit mit einer üblichen oralen Vitamin-B12-Supplementierung [10].
• Präsymptomatische Tofersen-Behandlung: Von der zugelassenen Behandlung einer manifesten SOD1-assoziierten ALS unterscheiden. Die Behandlung klinisch gesunder Mutationsträger ist Gegenstand klinischer Forschung und gehört nicht zur zugelassenen Routineanwendung [3, FI1].

Red Flags (Warnzeichen) bei amyotropher Lateralsklerose (ALS)

• Neue oder rasch zunehmende Dyspnoe, Orthopnoe (Atemnot im Liegen), morgendliche Kopfschmerzen oder ausgeprägte Tagesschläfrigkeit: Respiratorische Insuffizienz beziehungsweise nächtliche Hypoventilation zeitnah abklären; bei akuter Atemnot sofortige Notfallbeurteilung [LL1, LL2].
• Akute Schluckverschlechterung, wiederholtes Verschlucken, Fieber oder nicht mehr mobilisierbares Sekret: Aspiration, Pneumonie (Lungenentzündung) und Sekretverhalt unverzüglich prüfen [LL1, LL2].
• Neue neurologische Ausfälle, starke anhaltende Kopfschmerzen, Sehstörungen oder Meningismus (Nackensteifigkeit als Zeichen einer Hirnhautreizung) unter Tofersen: Mögliche schwere entzündliche beziehungsweise druckbedingte Komplikation sofort abklären [FI1].
• Fieber oder Ikterus (Gelbsucht) unter Riluzol: Neutropenie beziehungsweise Leberschädigung ausschließen und Fortführung der Behandlung umgehend überprüfen [FI2].
• Neue ausgeprägte Muskelschwäche, Schluck- oder Atemstörung nach Botulinumtoxin: Mögliche Ausbreitung der Toxinwirkung notfallmäßig beurteilen [FI11].
• Ausgeprägte Sedierung, Bewusstseinsstörung oder verlangsamte Atmung nach Medikamentenumstellung: Akkumulation und additive Wirkungen von Opioiden, Benzodiazepinen, Gabapentinoiden oder Antispastika berücksichtigen [FI3, FI7, FI15].

Abkürzungsverzeichnis

• ALS: Amyotrophe Lateralsklerose
• ALT (GPT): Alanin-Aminotransferase (Glutamat-Pyruvat-Transaminase)
• CYP1A2: Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2
• EKG: Elektrokardiogramm
• EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur
• EU: Europäische Union
• FDA: Food and Drug Administration
• GABA: γ-Aminobuttersäure
• mRNA: Messenger-Ribonukleinsäure
• NIV: Nichtinvasive Beatmung
• p.o.: per os
• RNase H: Ribonuklease H
• s.c.: subkutan
• SOD1: Superoxid-Dismutase 1

Literatur

1. Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ et al.: Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020;383(2):109-119. doi: 10.1056/NEJMoa2003715.
2. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A et al.: Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387(12):1099-1110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705.
3. Miller TM, Cudkowicz ME, Shaw PJ et al.: Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2026;83(2):115-125. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.4946.
4. Writing Group; Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group: Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(7):505-512. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30115-1.
5. Witzel S, Maier A, Steinbach R et al.: Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2022;79(2):121-130. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4893.
6. Oki R, Izumi Y, Fujita K et al.: Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(6):575-583. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0901.
7. Oskarsson B, Moore D, Mozaffar T et al.: Mexiletine for muscle cramps in amyotrophic lateral sclerosis: A randomized, double-blind crossover trial. Muscle Nerve. 2018;58(1):42-48. doi: 10.1002/mus.26117.
8. Riva N, Mora G, Sorarù G et al.: Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2019;18(2):155-164. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30406-X.
9. Amylyx Pharmaceuticals: PHOENIX-Ergebnisse vom 08.03.2024 und Mitteilung zur Marktrücknahme vom 04.04.2024. Herstellerinformationen. PHOENIX-Ergebnisse; Mitteilung zur Marktrücknahme.
10. Eisai: Rozebalamin for Injection 25 mg (mecobalamin) approved in Japan for amyotrophic lateral sclerosis. 24.09.2024. Herstellerinformation. Zulassungsmitteilung.

Leitlinien

• Van Damme P, Al-Chalabi A, Andersen PM et al.: European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD). Eur J Neurol. 2024;31(6):e16264. doi: 10.1111/ene.16264; Volltext [LL1]
• S2k-Leitlinie: Palliativmedizinische Versorgung neurologischer Erkrankungen. (AWMF-Registernummer: 030-145). Version 1.0, Dezember 2022; publiziert 2023, gültig bis 01.12.2027. Register; Langfassung [LL2]
• Roggenbuck J, Eubank BHF, Wright J, Harms MB, Kolb SJ; ALS Genetic Testing and Counseling Guidelines Expert Panel: Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol. 2023. doi: 10.1002/acn3.51895; Volltext [LL3]
• S1-Leitlinie: Motoneuronerkrankungen. (AWMF-Registernummer: 030-001). AWMF-Version 9.0, August 2021. Im verfügbaren Dokument angegebene Gültigkeit bis 12.08.2026; diese Gültigkeitsfrist ist überschritten. Nur ergänzend für weiterhin übereinstimmende symptomatische Empfehlungen herangezogen. Register; Langfassung [LL4]

Fachinformationen

• Qalsody 100 mg Injektionslösung. Europäische Produktinformation, aktualisiert 23.06.2026; ergänzend EMA-Zulassungsübersicht. Fachinformation; Zulassungsstatus [FI1]
• Riluzol-ratiopharm 50 mg Filmtabletten. Fachinformation, November 2022. Fachinformation [FI2]
• Baclofen dura Tabletten. Fachinformation, April 2026. Fachinformation [FI3]
• Tizanidin-TEVA 2 mg/4 mg Tabletten. Fachinformation, April 2022. Fachinformation [FI4]
• Namuscla. Europäische Produktinformation zu Mexiletin. Fachinformation [FI5]
• Carbamazepin-ratiopharm 200 mg Retardtabletten. Fachinformation, Juli 2023. Fachinformation [FI6]
• Neurontin 100/300/400 mg Hartkapseln. Fachinformation. Fachinformation [FI7]
• Limptar N 200 mg Filmtabletten. Fachinformation, April 2026. Fachinformation [FI8]
• Scopoderm TTS. Fachinformation, April 2025. Fachinformation [FI9]
• Glycopyrronium Ethypharm 200 Mikrogramm/ml Injektionslösung. Fachinformation. Fachinformation [FI10]
• XEOMIN 50/100/200 Einheiten. Fachinformation, Dezember 2025. Fachinformation [FI11]
• Amitriptylin-neuraxpharm Lösung zum Einnehmen. Fachinformation. Fachinformation [FI12]
• Cipramil 20 mg/40 mg Filmtabletten. Fachinformation, Januar 2026. Fachinformation [FI13]
• Mirtazapin-ratiopharm Filmtabletten. Fachinformation. Fachinformation [FI14]
• Lorazepam dura Tabletten. Fachinformation. Fachinformation [FI15]
• Sativex 27 mg/25 mg Spray zur Anwendung in der Mundhöhle. Fachinformation. Fachinformation [FI16]
• NAC-ratiopharm 200 mg/600 mg Brausetabletten. Fachinformation. Fachinformation [FI17]
• FDA: FDA Approves Oral Form for the treatment of adults with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). 2022; einschließlich Einordnung der intravenösen Erstzulassung 2017. Behördliche Information [FI18]
• EMA: Radicava (edaravone). Rücknahme des EU-Zulassungsantrags, 2019. Behördliche Information [FI19]
• FDA: Amylyx Pharmaceuticals, Inc.; Withdrawal of Approval of New Drug Application for RELYVRIO. Federal Register. 29.08.2025. Behördliche Information [FI20]
• Morphin-ratiopharm Injektionslösung. Fachinformation, Oktober 2023. Fachinformation [FI21]

Recherche- und Bearbeitungsstand: 29.09.2026.